rozhovor
Dvacítka postgraduálních studentů ze 13 zemí měla možnost po několik dnů sdílet společně s odborníky nejnovější poznatky z oblasti výzkumu aterosklerózy, poruch lipidového metabolismu či kardiometabolického syndromu a osvojit si základy dobré vědecké praxe, stejně jako zdokonalit své prezentační dovednosti.
O bližší informace o akci jsme požádali organizátora mítinku doc. MUDr. Michala Vrablíka, Ph. D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha.
Čím je tato akce zajímavá a jaký je její hlavní přínos?
Jak naznačuje motto akce, jde o intenzivní setkání postgraduálních studentů s experty. Máme zde 21 žáků a 11 vyučujících z 8 zemí, což umožňuje opravdu těsné a osobní kontakty jak mezi studenty navzájem, tak s jejich učiteli. Co se týče vyučujících, jedná se o špičkové výzkumníky z oborů biochemie, molekulární biologie, genetiky, epidemiologie, kardiologie, interního lékařství, diabetologie, farmakologie a statistiky. Předností kurzu je i jeho délka. V průběhu týdne, kdy program probíhá od rána do pozdních večerních hodin, získají účastníci podrobný přehled o oblasti diagnostiky, výzkumu a léčby aterosklerózy a s ní souvisejících kardiovaskulárních nemocech. Výhodou je i skutečnost, že se zde setkávají jak studenti zaměření na laboratorní a základní výzkum, tak zdravotníci z oblasti aplikovaného výzkumu. V průběhu kurzu si prezentují navzájem poznatky z vlastního výzkumu, což vede k jejich obohacení i vytvoření nových kontaktů.
Která témata vás osobně letos zaujala? Vidíte některé výzkumné záměry jako zvlášť perspektivní?
Prezentovaná výzkumná témata vždy kopírují aktuální zájem vědeckého světa. Letos se například profesor Arnold von Eckardstein ze Švýcarska a profesorka Miranda van Ecková z Nizozemska věnovali problematice metabolismu HDL. Zde bych chtěl připomenout, že podle nových poznatků se ukazuje, že HDL částice mají mnohem komplexnější roli, než jsme tušili. Rozhodně mnohonásobně přesahuje funkci transportu cholesterolu. Patrně se HDL zapojují do řady imunologických dějů, podílí se na regulaci zánětu, oxidačních pochodech a dalších významných procesech. Profesorka van Ecková tento problém zkoumá z pohledu vyšších modelů, zatímco profesor von Eckardstein se zaměřuje na možnosti použití HDL v predikčních modelech odhadu kardiovaskulárního rizika. Zazněl zde i racionální skepticismus, co se týče možností klinického využití nových markerů HDL funkčnosti. Tradičně velká pozornost se věnuje genetice odhadu kardiovaskulárního rizika a možnosti využití genetiky pro posuzování a identifikaci nových léčebných cílů či vyhodnocování kauzality rizikových faktorů a výskytu cévních příhod. Této oblasti se zhostili profesor Aaron Hingorani a doktor Daniel Swerdlow z Velké Británie. Dotkli jsme se pochopitelně i problematiky imunologické a otázek kolem subklinického zánětu. A konečně doktor Danillo Norata z Itálie shrnul poznatky z oblasti nových léčebných možností včetně biologické léčby poruch lipidového metabolismu.
Můžete říci něco blíže k této biologické léčbě?
Jednak sem můžeme zařadit první genovou terapii deficience genu pro lipoproteinovou lipázu, která je indikována k léčbě familiární chylomikronemie. Bohužel je tato terapie zatím limitována délkou účinnosti – její efekt přetrvává přibližně 3 měsíce. I přesto se uvádí, že pacienti s touto poruchou mají z léčby benefit, spočívající v omezení atak akutní pankreatitidy, které dané onemocnění provází. V USA je dále schválen nový biologický lék pro léčbu familiární hypercholesterolemie ze skupiny tzv. antisense molekul. Jde o syntetické oligonukleotidy blokující translaci mRNA do proteinové sekvence. Zmíněný první registrovaný lék mipomersen, v Evropě zatím na jeho schválení čekáme, je v USA používán k léčbě homozygotních forem familiární hypercholesterolemie. K dispozici budeme mít brzy i cílenou léčbu monoklonálními protilátkami. Nejvíce pozornosti se nyní upíná k bílkovině PCSK9 a možnostem terapeutického využití interference s jejím působením. Dosavadní klinické testování ukázalo, že efektivita PCSK9 na snížení lipoproteinových hladin je výrazná, přičemž nejvíce důkazů máme u osob s familiární hypercholesterolemií, kde si často nevystačíme s dosavadní statinovou léčbou. Léky jsou navíc dobře tolerované a pacienti si je sami aplikují subkutánními injekcemi.
Mohla by tato léčba nahradit statiny i v běžných indikacích?
To je zatím nereálné. Statiny jsou totiž nejen účinné, ale také asi mnohonásobně levnější (zatím sice nemáme zprávu o plánované ceně léčiv, ale jistě bude v oblasti ostatní „biologické“ léčby). A především s nimi máme již řadu let zkušenosti a víme, že jsou bezpečné. U nové biologické léčby netušíme, jaké dopady bude mít její dlouhodobé užívání. Ačkoli se zatím ukazuje jako bezpečná, musíme být obezřetní. V nejbližších letech náhradu statinů za biologickou léčbu neočekávám.
Ve smyslu snižování kardiovaskulárního rizika jsme zatím hovořili o snižování LDL-cholesterolu. Jak je to ale s vlivem HDL-cholesterolu? Platí stále ona rovnice: nízký LDL a vysoký HDL rovná se menší kardiovaskulární riziko, než když je tomu naopak?
Ano. Stále platí, že nízká hladina HLD-cholesterolu je silně negativním prognostickým faktorem. Epidemiologické studie naznačují, že nejhůře je na tom pacient, který má nízkou hladinu HDL-cholesterolu a vysokou hladinu LDL-cholesterolu. Ukazuje se však, že zvýšení HDL-cholesterolu – respektive HDL, protože stejně jako u LDL částic zde platí, že HDL částice nezajišťují jen transport cholesterolu – nemá takový prognosticky příznivý efekt spočívající ve snížení kardiovaskulárního rizika, jaký jsme očekávali. V praxi se proto při stratifikaci kardiovaskulárního rizika zatím zaměřujeme na LDL-cholesterol, eventuálně na celkový cholesterol a jeho poměr k HDL-cholesterolu. HDL-cholesterol v současnosti nemá stanovenou cílovou hodnotu, pouze hodnotu optimální. V léčbě se tedy nesnažíme léčebně ovlivnit hodnotu HDL u osob s hypertriglyceridemií, inzulinovou rezistencí, metabolickým syndromem a diabetem se pak zaměřujeme na non-HDL-cholesterol.
Vrátím se ještě k výzkumu aterosklerózy. Můžeme v této oblasti čekat ještě nějaké „převratné“ objevy?
Domnívám se, že platí to, co uvedl v průběhu aktuálního kurzu profesor Hingorani: „Kdyby bylo na tomto poli něco zásadního, už bychom si toho asi všimli.“ Zásadním poznatkem a posunem v našem nahlížení na vývoj aterosklerózy bylo postulování zánětu coby původce aterosklerotického procesu. V souvislosti s tím stále probíhají výzkumy pokoušející se ovlivnit samotnou zánětlivou komponentu, bez ovlivnění ostatních složek aterosklerotického procesu. Využívá se při tom jednak methotrexát, jednak cílená léčba na potlačení mediátorů zánětu, konkrétně interleukinu 6. Probíhající studie by měly odpovědět na otázku, zda pouhým snížením aktivity zánětu ovlivníme proces aterosklerózy. Osobně si ale myslím, že ateroskleróza je úzce spojena s přítomností aterogenních lipoproteinových částic a že výsledky tohoto výzkumu nebudou až tak impresivní. Z posledních poznatků navíc vyplývá, že významnou roli zde hrají také takzvané remnantní lipoproteiny, které mohou být v případě jejich zmnožení v séru hlavním „dodavatelem“ cholesterolu pro vznik a růst aterosklerotické léze.
Mohlo by to být tak, že vyšší hladina lipoproteinů spouští zánět v cévní stěně?
Ano, je již dokonce prokázáno, že mnohé z lipidových částic jsou silně prozánětlivé. Terapie zaměřená na snížení hladin lipoproteinů proto zpomaluje aterosklerotický proces i mechanismem snížení zánětlivé reakce.
Jakou roli v aterogenezi hraje imunita?
Samozřejmě se zde uplatňují nejrůznější imunologické vlivy. Roli imunologických dějů lze dobře ilustrovat na osobách trpících systémovými autoimunitními chorobami, jako je lupus erythematodes, psoriáza či jiné chronické zánětlivé choroby. U těchto jedinců je výrazně akcelerován aterosklerotický proces a jsou více ohroženy cévními komplikacemi. Podílí se na tom ovšem i vaskulitida, která bývá u těchto onemocnění přítomna.
V medicíně se stále více uplatňují zobrazovací metody. Jakou roli hrají ve výzkumu a diagnostice aterosklerózy?
V praxi dnes běžně využíváme neinvazivní zobrazování tepen pomocí ultrazvuku, na významu však nabývají i další metody. Jmenujeme například vyšetření vápníku v koronárních tepnách pomocí CT nebo CT koronarografii. Moderní metody pak kombinují CT a PET vyšetření s cílem posoudit zánětlivou aktivitu v cévní stěně a metabolickou aktivitu, respektive vulnerabilitu aterosklerotického plátu. Z invazivních metod lze uvést intravaskulární ultrazvuk, který je však dnes možné nahradit optickou koherenční tomografií umožňující 3D vizualizaci lumen a stěny cév a odhad rizika cévní příhody. Zobrazovací metody se stávají stále sofistikovanějšími a lze očekávat další vývoj s možnostmi odlišení stabilního od nestabilního aterosklerotického plátu. Doufejme, že toto vše napomůže přesnější stratifikaci rizika v akutní situaci i v dlouhodobém výhledu.