Úvod
Cukrovka a hypertenze jsou onemocnění vyskytující se často společně. To má obrovský klinický význam. V každé učebnici o diabetu bývá rozsáhlá stať o problematice hypertenze. Slavná Pickupova diabetologie(1) uvádí: „Hypertenze je dvakrát častější u diabetiků než u nediabetiků. Postihuje 10–30 % pacientů s diabetem 1. typu, 30–50 % pacientů s diabetem 2. typu a 20–40 % pacientů s porušenou glukózovou tolerancí.“ Zcela recentní rozsáhlá monografie o diabetu 2. typu(2) začíná více než dvacetistránkovou kapitolu o hypertenzi takto: „Diabetes a hypertenze jsou onemocnění s velmi silnými vzájemnými vztahy. Obě nemoci jsou navíc závažnými rizikovými faktory aterosklerózy a ledvinových onemocnění. Spojení hypertenze a diabetu je velkým problémem veřejného zdravotnictví, protože 35–75 % komplikací diabetu je vázáno na hypertenzi. Hypertenze je hlavním problémem, který vede k mortalitě a morbiditě diabetiků.“ Diabetes 2. typu a hypertenze mají zajímavé stále nejasné patogenetické vztahy(3,4). Obě onemocnění patří k tzv. Reavenově metabolickému syndromu, který má extremní výskyt, ale stále značně nejasnou patogenezi. Velmi významné jsou však klinické problémy, které vztah obou onemocnění přináší. Proto je v poslední době věnována velká pozornost studiím věnovaným vztahům hypertenze a diabetu(3, 4, 5). Tyto studie dospěly v minulých letech k několika významným zjištěním.
Léčba hypertenze u diabetiků zásadně ovlivňuje motalitu a morbiditu diabetiků, a to dokonce více než kompenzace hyperglykémie (studie UKPDS).
Léčbou hypertenze vhodnými farmaky lze dosahovat snížení výskytu cukrovky 2. typu u nediabetiků (studie HOPE, LIFE, ALLHAT a INVEST).
Tato zjištění posledních let mají zcela zásadní vliv na morbiditu a mortalitu populací i na ekonomiku zdravotnictví. Bohužel konkrétní studie pronikají jen pomalu do praxe. Recentně publikovaný článek v British Medical Journal(6) ukazuje, že například nejdůležitější závěr studie UKPDS, že důsledná léčba krevního tlaku je důležitější než kompenzace glykémie, je nedostatečně interpretován, jak uvedeme v diskusi. Také u nás bohužel většina diabetologických ordinací užívá staré průkazy, kde není rubrika pro uvedení hodnoty krevního tlaku. Je proto důležité se ke studiím vracet a jejich význam interpretovat. Nedávno zveřejněná rozsáhlá studie INVEST se dotkla jak preventivních aspektů léčby hypertenze s ohledem na vznik diabetu, tak léčby diabetiků s hypertenzí. Zastavme se tedy krátce u této studie z diabetologického hlediska a v diskusi ji položme do širších souvislostí.
===== Stručně o studii INVEST =====
===== z diabetologického hlediska =====
Studie INVEST je jednou z největších studií zabývajících se hypertenzí a zahrnula přes 22 tisíc osob. Přestože studie byla multicentrická a byla provedena v několika světadílech, jsou její závěry velmi blízké naší populaci zejména proto, že tři čtvrtiny pacientů měly vyšší než normální hmotnost. Všichni zahrnutí pacienti měli současně hypertenzi a ischemickou chorobu srdeční. To jsou obě onemocnění výrazně související s diabetem 2. typu. Proto bylo do studie zařazeno 27 % pacientů s diabetem. Studie však přinesla diabetologicky významné výsledky i u zbývajících 73 % nediabetiků.
U diabetiků studie prokázala, že dosažení cílových hodnot léčby krevního tlaku je reálné. Bylo dosaženo dokonce u více diabetiků (téměř u 90 %) než u nediabetiků. Je významné, že jen u 15 % diabetiků stačí pro splnění cíle jeden lék, u 40 % je nutné podat dva léky a téměř u poloviny diabetiků dokonce tři léky. Musíme si proto zvyknout, že pro adekvátní léčbu hypertenze u diabetiků je třeba běžně používat agresívnější léčebné postupy.
Studie měla komplikovaný design. Byla srovnávána větev verapamilová a metoprolová: větev postupné zahájení léčby atenololem, při neuspokojivé kompenzaci přidání hydrochlorothiazidu a eventuálně ještě trandolaprilu; větev zahájení léčby 240 mg verapamilu, při neuspokojivé kompenzaci přidání trandolaprilu a eventuálně ještě hydrochlorothiazidu.
Účinek na krevní tlak byl v obou větvích srovnatelný. Pro diabetiky se přitom srovnatelně hodí obě léčebné strategie použité ve studii, tedy strategie s primárním nasazením atenololu stejně jako strategie s primárním nasazením verapamilu SR. Kombinací trandolaprilu a verapamilu SR v jedné tabletě lze tedy u diabetiků efektivně snižovat počet denně užívaných tablet. Při užití kombinovaného preparátu Tarka (verapamil SR s trandolaprilem) tak prakticky žádného pacienta pak není nutné léčit více než 2 tabletami za den.
V posledních letech několik studií prokázalo, jak je uvedeno výše, že léčbou hypertenze lze dosáhnout výrazných efektů i v prevenci diabetu. Bylo prokázáno, že používáním ACE-inhibitorů a sartanů lze snižovat výskyt diabetu(5). Proto byl sledován vznik nových případů diabetu i ve studii INVEST. Ve větvi verapamilu SR bylo zjištěno o 15 % méně nových případů diabetu než ve větvi atenololové. Lze tedy uzavřít, že v prevenci diabetu je výhodnější užití strategie verapamil SR, trandolapril, hydrochlorothiazid než strategie atenolol, hydrochlorothiazid, trandolapril. Není zatím jasné, zda jde skutečně o efekt verapamilu či nepřímý efekt trandolaprilu, který v této větvi v dávce mírně převažoval nad větví metopropranolovou. Uvážíme-li, jakým morbiditu i mortalitu zvyšujícím onemocněním diabetes je, je důležité, že v prevenci diabetu bylo dosaženo dalšího úspěchu.
Ze studie INVEST jistě vyplynou i další pro diabetology zajímavé závěry. Bude zajímavé sledovat další analýzy podskupin studie. Již dnes však lze uzavřít, že pro diabetologii přinesla studie INVEST extrémně zajímavé závěry, které ji jistě učiní v diabetologii často citovanou. Jsou to zejména tyto závěry:
- Dosažení cílových hodnot krevního tlaku u diabetiků je reálné.
- Je třeba užívat agresívnějších postupů a běžně užívat dvoji trojkombinace léků.
- Vhodnou léčebnou strategií s primárním užitím blokátoru kalciového kanálu je možná prevence vzniku diabetu u nediabetiků.
Diskuse
Zastavme se nejprve u problematiky prevence diabetu. O některých antihypertenzívech bylo dávno známo, že zhoršují inzulinorezistenci a mohou vyvolávat poruchy glykoregulace. Patřila sem především betalytika a diuretika. Prakticky všichni diabetici přijímaní na naši metabolickou jednotku v hyperosmolárním stavu měli v anamnéze užívání velkých dávek hydrochlorothiazidu. Antihypertenzíva je skutečně možno uspořádat do tabulky podle jejich působení na inzulínovou rezistenci(4). ACE-inhibitory zlepšují citlivost na inzulín velmi výrazně. Pravděpodobně právě proto bylo u ACE- -inhibitorů a některých sartanů prokázáno, že redukují počet nově vzniklých případů diabetu 2. typu. Je možné, že tato fakta jsou generalizovatelná na celou skupinu ACE-inhibitorů.
Mechanismus, jakým hypotenzíva dokážou snižovat výskyt diabetu, byl původně nejasný. Pravděpodobné je, že bradykinin cestou receptorů B2 zvyšuje inzulínovou senzitivitu na svalových a tukových buňkách(7). Cestou tyrozinfosfatázy se pak snižuje produkce mastných kyselin. V experimentu na zvířatech bylo prokázáno, že i tzv. omapatrilát (inhibitor vazopeptidázy) zvyšuje bradykinin a má tento efekt. Lze tedy shrnout, že výběr hypotenzív může být významným faktorem snižujícím výskyt diabetu.
Výskyt diabetu byl sledován i ve studii ALLHAT(8). Podání lisinoprilu ve srovnání s chlortalidonem snížilo výskyt diabetu o 43 % a podání lisinoprilu ve srovnání s amlodipinem snížilo výskyt diabetu o 20 %. I tato studie tedy prokazuje především výrazný vliv ACE-inhibitorů na snížení výskytu diabetu a ukazuje, že rovněž podání kalciových blokátorů má určitý vliv na snížení výskytu diabetu.
Za jednoznačně prokázané lze dnes pokládat, že správná volba antihypertenzíva je v prevenci diabetu extrémně důležitá. Podle studií z poslední doby se zdálo, že je to především efekt ACE-inhibitorů a sartanů. Studie INVEST ukázala, že jde i o efekt ve větvi kombinující blokátor kalciového kanálu s ACE-inhibitorem a diuretikem. Blokátory kalciového kanálu byly přitom pokládány za léky, které spíše zhoršují inzulínovou rezistenci či jsou metabolicky neutrální. Existují ovšem i studie s nifedipinem(9), které prokazují efekt na snížení výskytu diabetu. Blokátory kalciového kanálu tedy velmi pravděpodobně snižují riziko diabetu i přímo. Rozhodně však platí, že snižovat riziko diabetu lze efektivně kombinací ACE-inhibitoru a blokátoru kalciových kanálů.
Jak bylo již uvedeno, je léčba hypertenze rozhodujícím faktorem ve snížení mortality a morbidity diabetiků. Studie INVEST ukázala, že léčit hypertenzi dobře je možné a počet diabetiků, kteří dosáhnou uspokojivých hodnot tlaku, je vysoký. Vyžadují však často kombinaci více přípravků. Znovu lze ukázat, že právě kombinace ACE-inhibitoru a blokátoru kalciového kanálu je efektivní. Pokud není u některých diabetiků dostatečná, lze přidat malou dávku diuretika.
Ve Švédsku byl recentně prokázán trend zlepšení léčby léčby hypertenze u diabetiků 1. i 2. typu o cca 2–5 mmHg během 5 let, ale správně léčeno je nyní jen lehce přes polovinu diabetiků 1. typu a lehce pod třetinu diabetiků 2. typu(10). Je pravděpodobné, že u nás může být situace ještě horší.
K výrazné změně názorů dochází v otázce cílového krevního tlaku. Dnes by měl být u diabetiků tlak snížen na 130/80. V některých studiích byla prokázána minimální mortalita až při TK 115/75(11).
Zarážející fakta byla nyní publikována o interpretaci studie UKPDS(6). Bylo vyhodnoceno více než 40 přehledných článků o UKPDS a více než polovina jich neinformovala o závažné skutečnosti, že diabetik 2. typu profituje více z léčby hypertenze než z kompenzace diabetu, a jen 6 článků informovalo o tom, že zlepšení glykémií nemění mortalitu diabetiků.
Jednoznačně tedy platí, že klíčové závěry studií jsou stále podceňovány. Doufejme, že interpretace studie INVEST v diabetologii bude mít lepší osud.
===== Závěr =====
Diabetologům je na základě studie INVEST i dalších studií třeba připomínat:
- U diabetiků je třeba dosahovat cílové hodnoty krevního tlaku.
- Je nutné zaznamenávat krevní tlak v dokumentaci a uvědomovat si, že význam tohoto sledování je dokonce vyšší než význam glykémie.
- Osobám s porušenou glukózovou tolerancí a dalším osobám v riziku je vhodné podávat léky, které snižují riziko vzniku diabetu, například ACE-inhibitory samotné či v kombinaci s blokátory kalciového kanálu.
- Je třeba, aby právě diabetologové důležitost podávání vhodných antihypertenzív při prevenci a léčbě cukrovky šířili a na poliklinikách k těmto postupům vedli i praktické lékaře a internisty. Diabetiků totiž stále přibývá a je proto třeba volit nové léčebné kombinace jak v prevenci, tak v léčbě diabetu.
Literatura
1. Pickup, JC., Williams, G. Textbook of diabetes. Oxford : Blackwell Science, 1997.
2. Goldstein, BJ., Muller-Wiland, D. Textbook of Type 2 diabetes.Oxford Press London, 2003.
3. Rosolová, H. Diabetes a hypertenze. Trendy v diabetologii. Praha : Galén, 1998, 3,
4. Svačina, Š., Owen, K. Syndrom inzulínové rezistence.Triton, 2003,
5. Svačina, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.
6. Shaugnessy, AF., Slawson, DC. What happened to the valid POEMs? A survey of review artricles on the tretment of type 2 diabetes? BMJ, 2003, 327, p. 1–7.
7. McCarty, MF. ACE inhibition may decrease diabetes risk by boosting the impact of bradykinin on adipocytes. Med Hypotheses, 2003, 60, p. 779–783.
8. Allhat officers and coordinators: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, p. 2981–2997.
9. Mancia. G, et al. Outcomes with nifedipine GITS or Co-amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension, 2003, 41, p. 431–436.
10. Nillson, PM., et al. Hypertension in Diabetes: Trends In clinical control in reapted large scale national surveys from Sweden. J Hum Hypert, 2003, 17, p. 37–44.
11. Freitag, MH., Vasan, RS. What is normal blood pressure? Curr Opin Nephrol Hypertens, 2003, 12, p. 285–292.e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz