Klíčová slova
tenofovir DF * adefovir dipivoxil * telbivudin * léčba chronické hepatitidy B
Summary
Stránský, J. Tenofovir versus adefovir in the treatment of chronic hepatitis B In this article new knowledge of the epidemiology of chronic HBV infection is introduced and the importance of HBeAg seroconversion for correct indication of antiviral treatment is assessed. Further the importance of low viraemia at end of treatment as a main goal of antiviral therapy along with a very low ALT activity in the lower half of normal values, which is crucial for the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is stressed. Quite recent is information on the efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate when compared with adefovir dipivoxil.
Key words
tenofovir DF * adefovir dipivoxil * telbivudine * treatment of chronic hepatitis B
Hlavním cílem léčby chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) je předejít dlouhodobým komplikacím jaterního onemocnění a vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC).
U HBeAg pozitivní infekce je prvním krokem vyloučení HBeAg ze séra (sérokonverze), po níž se významně sníží hodnoty HBV DNA a vytvoří se anti-HBe. Mutací v precore oblasti může vzniknout HBeAg negativní chronická hepatitida s možnými pozdními komplikacemi, především jaterní cirhózou a HCC.
Virové suprese lze dosáhnout interferonem alfa nebo pegylovaným interferonem alfa-2a, ale tuto léčbu nelze podávat dekompenzovaným pacientům nebo jedincům v imunosupresi. Druhou možností je podání perorálních nukleosidů nebo nukleotidů, které jsou účinné, ale při nezbytné dlouhodobé léčbě vznikají rezistentní mutace v reverzní transkriptáze polymerázy HBV.
Z nukleosidových a nukleotidových analogů byl jako první lék povolen lamivudin v roce 1998 (Zeffix), pak adefovir dipivoxil (2002 - Hepsera), entecavir (2005 - Baraclude), telbivudin (2006 - Sebivo) a v roce 2008 tenofovir disoproxil fumarát (tenofovir DF) (Viread). Všechny tyto léky jsou registrovány v Evropské unii včetně České republiky a nové poznatky o protivirové léčbě u chronické hepatitidy B u nás byly průběžně zveřejňovány.(1-4) V posledních 10 letech vyšly ve světě stovky článků o protivirové léčbě interferony a dále perorálními analogy, které do určité míry změnily taktiku protivirové léčby především proto, že se zásadně změnila epidemiologie chronické infekce HBV.
Zatímco v předchozích letech převažovala u pacientů chronická hepatitida HBeAg pozitivní, nyní je to zcela opačně, neboť převažuje chronická hepatitida HBeAg negativní, která tvoří přes 70 % případů infekce HBV, jak vyplývá z Obr., a to jak u evropských, tak i asijských pacientů.(5) Po sérokonverzi HBeAg se vytvoří anti-HBe většinou velmi brzy (do 4-6 týdnů), ale při imunosupresi později (za 12 měsíců i déle), takže se nyní v literatuře používá „HBeAg negativní chronická hepatitida B“, což je lepší než „anti-HBe pozitivní chronická hepatitida B“. Protilátka anti-HBe může v průběhu let ze séra vymizet, pak je pacient HBeAg a anti-HBe negativní, a pokud je vyloučen i HBsAg, je jedinou sérologickou známkou překonané infekce HBV protilátka anti-HBc.
Zatímco u jedinců s pozitivním HBeAg v séru docházelo po léčbě konvenčním nebo pegylovaným interferonem často k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe, a tím k významnému poklesu virémie, ve většině studií s léčbou perorálními nukleosidovými analogy nastává sérokonverze HBeAg jen u jednotlivých pacientů. To neznamená, že je léčba interferony nyní opuštěna, ale je zřetelně indikována především pro jedince s pozitivitou HBeAg. Pacientům s negativním HBeAg je vhodnější podávat účinné analogy per os.(6) Z tohoto důvodu byla přehodnocena kritéria pro protivirovou léčbu pacientů s chronickou hepatitidou B.
Nedávné práce prokázaly, že více než 70 % pacientů s cirhózou a HCC má negativní HBeAg v séru.(7) Přestože HBeAg již vymizel ze séra a hepatitida je již bez známek aktivity, může onemocnění dále progredovat do cirhózy a HCC, dokonce i tehdy, když byl vyloučen HBsAg. Takové zkušenosti jsou u asijských pacientů, kde je infekce HBV stále vysoce endemická.(8) Trvalé zvýšení HBV DNA nad 104 kopií/ml je silný a nezávislý předpovědní faktor pro riziko komplikací u cirhózy a HCC.(9) Toto vysoké riziko cirhózy a HCC může být sníženo pouze protrahovanou a účinnou supresí HBV DNA.(10) Proto se nyní už tolik nespoléhá na sérokonverzi HBeAg, ale vyžaduje se trvalé snížení virémie na co nejnižší hodnoty pod detekční limit citlivých esejí PCR.
S tím je v souladu i požadavek na významné snížení aktivity ALT na co nejnižší hodnoty. Pacienti, kteří mají aktivitu ALT blízko horního limitu normálních hodnot, mají stále významně vyšší riziko komplikací (cirhózy a HCC) než nemocní s aktivitou ALT nižší, než je polovina horního limitu normálních hodnot. Proto by měla být po skončení protivirové léčby v ideálním případě aktivita ALT nižší, než je polovina horního limitu normálního rozmezí.(7) První dva perorální registrované analogy - lamivudin a adefovir dipivoxil - nyní slouží jako standardy, s nimiž jsou srovnávána nová antivirotika.
U pacientů s chronickou hepatitidou B, negativním HBeAg v séru a s rezistencí na lamivudin přidání adefovir dipivoxilu maximalizuje protivirový účinek a nevzniká virová rezistence.(11) Účinnost telbivudinu v dávce 600 mg/den byla porovnána s lamivudinem v dávce 100 mg/den u 1370 pacientů s chronickou hepatitidou B. U HBeAg pozitivních pacientů byla léčebná odpověď významně vyšší u léčených telbivudinem (p = 0,005) při porovnání s lamivudinem a rovněž histologické zlepšení po jednom roce léčby bylo větší než u lamivudinu (p = 0,01).
Také u HBeAg negativních pacientů byl telbivudin účinnější než lamivudin, pokud jde o průměrné snížení počtu kopií HBV DNA oproti virémii před léčbou, a byl zjištěn nižší výskyt rezistence než u lamivudinu.(12) V jiné studii byl porovnán telbivudin s adefovir dipivoxilem u 135 dospělých a dosud neléčených HBeAg pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B. Po 52 týdnech léčby byla suprese HBV DNA větší u pacientů, kteří dostávali po celou dobu telbivudin nebo na něj byli po 24 týdnech léčby adefovir dipivoxilem převedeni.(13)
Nukleosidové a nukleotidové analogy mohou předejít reaktivaci prodělané nebo skryté infekce HBV u pacientů léčených imunosupresivními léky, chemoterapií a při transplantacích.(14) Tenofovir DF je nukleotidový analog, který přímou vazbou inhibuje virovou polymerázu HBV DNA a po inkorporaci do DNA ukončuje řetězec DNA. Lék je v současné době schválen pro léčbu infekce HIV-1 ve více než 50 zemích světa a nyní byl schválen i pro léčbu chronické infekce HBV v USA, Kanadě, Austrálii, Evropě a Turecku. Je účinný u monoinfekce HBV, ale i u koinfekce HBV s HIV-1 a mutant s rezistencí na lamivudin.
V prosinci 2008 byly zveřejněny výsledky z mezinárodní multicentrické studie, v níž byla zhodnocena účinnost a bezpečnost tenofoviru DF v dávce 300 mg/den u pacientů s chronickou hepatitidou B a porovnána s účinností a bezpečností adefovir dipivoxilu v dávce 10 mg/den.(15)
Obr. – Pokles HBeAg pozitivních a vzestup HBeAg negativních případů infekce HBV v letech 1995–2005 (podle Marcellin P.)(5)
Design studie
Bylo randomizováno 641 pacientů, z toho 266 HBeAg pozitivních a 375 HBeAg negativních. Nemocní byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 k léčbě tenofovir DF nebo adefovir dipivoxilem. Léčba byla stratifikována podle aktivity ALT (nad čtyřnásobek horního limitu normálních hodnot nebo >= čtyřnásobek horního limitu normálu), podle předchozí léčby lamivudinem nebo emtricitabinem a podle geografických oblastí.
Studie se zúčastnilo v letech 2005-2006 celkem 106 klinických center v 15 zemích, studie trvala 48 týdnů a pacienti měli 2 jaterní biopsie (před léčbou a pak mezi 44.-48. týdnem). Byly sledovány obvyklé parametry - biochemické a sérologické nálezy, stav virémie, genotypická analýza polymerázy HBV na rezistenci, účinnost, bezpečnost, nežádoucí účinky a výsledky byly statisticky zhodnoceny. Byli léčeni pacienti obou pohlaví od 18-69 roků s pozitivním HBsAg nejméně 6 měsíců, s kompenzovaným onemocněním jater a s Knodellovým indexem histologické aktivity 3 nebo více bodů.
Vyloučeni byli nemocní s koinfekcí HCV, HDV a HIV-1, HCC, předchozí dekompenzací jater, anémií a zvýšeným kreatininem v séru. Prvotním cílem studie byla kombinace snížení HBV DNA pod 400 kopií/ml a histologické zlepšení (snížení Knodellova indexu o 2 nebo více bodů bez zhoršení fibrózy). Druhotné cíle zahrnovaly: pokles HBV DNA pod 400 kopií/ml, pokles aktivity ALT, histologické zlepšení, ztrátu HBeAg, sérokonverzi HBeAg a HBsAg a zjištění rezistentních mutací polymerázy HBV.
Bezpečnost léčby byla sledována podle obvyklých kritérií (nežádoucí účinky, laboratorní odchylky, přerušení studie, biochemický nebo virologický breakthrough). Statistická hladina významnosti byla stanovena p Pacienti s negativním HBeAg byli většinou starší než HBeAg pozitivní (44 roků oproti 34 rokům). Předchozí léčbu lamivudinem dostávalo 18 % HBeAg negativních pacientů a na počátku studie mělo 20 % léčených jaterní cirhózu. Skupina HBeAg negativních pacientů (N = 375) Z pacientů léčených tenofovirem DF mělo ve 48. týdnu 93 % hodnotu HBV DNA v plazmě menší než 400 kopií/ml, což bylo významně více než u pacientů léčených adefovir dipivoxilem (p Z pacientů léčených tenofovirem DF mělo ve 48. týdnu 76 % pacientů hodnotu HBV DNA v plazmě pod 400 kopií/ml, což bylo významně více než u osob léčených adefovir dipivoxilem. Histologické zlepšení bylo v obou skupinách podobné, u většiny pacientů došlo ke snížení nekroticko-zánětlivých změn a jen u několika pacientů se zhoršila fibróza, ale rozdíl mezi oběma léky nebyl statisticky významný. Aktivita ALT se normalizovala častěji u osob léčených tenofovirem DF oproti adefovir dipivoxilu (68 % oproti 54 %, p = 0,03) a rovněž průměrná aktivita ALT byla významně nižší (p = 0,028). Sérokonverze HBeAg nastala častěji u pacientů léčených tenofovirem DF oproti adefovir dipivoxilu, ale rozdíl nebyl významný (21 % oproti 18 %, p = 0,36). Vyloučení HBsAg nastalo u 5 pacientů léčených tenofovir DF, ale u žádného s léčbou adefovir dipivoxilem (p = 0,02). V obou studiích nebyly zjištěny ve 48. týdnu genotypické substituce polymerázy HBV DNA u žádného pacienta léčeného tenofovirem DF, ale 10 ze 426 mělo virologický breakthrough. Profil bezpečnosti byl v obou studiích obdobný, jaký je znám u pacientů léčených pro HIV. Vyskytly se jen bolesti hlavy (13 %), častější byla i nauzea u jedinců léčených tenofovirem DF oproti adefovir dipivoxilu (9 % oproti 3 %), příznaky nazofaryngitidy (10 %), únava (8 %), bolesti v epigastriu, zádech a průjem (7 %) a vzestup ALT (1 %). Žádný pacient nezemřel, vyskytl se 1 HCC. U žádného nemocného léčeného tenofovirem DF nebylo zjištěno zhoršení ledvinových funkcí nebo porucha tubulů. Autoři studie uzavírají, že u pacientů s kompenzovanou chronickou infekcí HBV byl tenofovir DF účinnější při porovnání protivirové účinnosti než adefovir dipivoxil. Monoterapie tenofovirem DF se osvědčila u pacientů s virologickým breakthrough nebo u mutací s rezistencí na adefovir dipivoxil, kde byla u jednotlivých případů účinná i kombinace tenofoviru DF s emtricitabinem (Truvada).(16) Závěr
Moderní trend v léčbě chronické hepatitidy B spočívá v supresi HBV DNA na co nejnižší hodnotu, jak je to jen možné. Suprese HBV DNA má být časná, neboť ji provází nízká rezistence na lék. Léčba analogy má však být dlouhodobá (několik let), ale může být přerušena, pokud nastane stabilní sérokonverze HBeAg a HBV DNA již není detekovatelná pomocí PCR ani nejcitlivějšími esejemi. Budoucnost je pravděpodobně v kombinované léčbě dvěma analogy, při níž bude nízký výskyt rezistence; ta se dostaví až po několika letech. Tenofovir DF je účinnější a méně toxický pro ledviny než adefovir dipivoxil.(17)
Doc. MUDr. Jaroslav Stránský, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, I. interní klinikaint1sec@fnkv.cz
Literatura
1. STRÁNSKÝ, J., BUREŠOVÁ, H., STŘÍTESKÝ, J., HEJNÁ, M. Dlouhodobá léčba chronické hepatitidy B lamivudinem nebo v kombinaci s interferonem. Prakt Lék, 2003, 83, s. 461-466.
2. STRÁNSKÝ, J. Adefoviri dipivoxilum. Remedia, 2005, 15, s. 212-220.
3. STRÁNSKÝ, J. Entecavir je nový lék na chronickou hepatitidu B. Prakt Lék, 2006, 86, s. 391-392.
4. STRÁNSKÝ, J. Protivirová léčba chronické hepatitidy B. Postgrad Med, 2007, 9, s. 253-260.
5. MARCELLIN, P. Adefovir. Přednáška na monotematické konferenci EASL o infekci HBV v Istanbulu 6.-8. října 2005.
6. DIENSTAG, JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1486-1500.
7. YUEN, MF., YUAN, HJ., WONG, DK., et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut, 2005, 54, p. 1610-1614.
8. YUEN, MF., WONG, DKH., FUNG, J., et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients: replication level and risk of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2008, 135, p. 1192-1199.
9. CHEN, CJ., YANG, HI., SU, J., et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. J Amer Med Assoc, 2006, 295, p. 65-73.
10. YUEN, MF., SETO, WK., CHOW, DHF., et al. Long-term lamivudine therapy reduces the risk of long-term complications of chronic hepatitis B infection even in patients without advanced disease. Antivir Ther, 2007, 12, p. 1295-1303.
11. MANOLAKOPOULOS, S., BETHANIS, S., KOUTSOUNAS, S., et. al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil in hepatitis B e antigen-negative patients developing resistance to lamivudine. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27, p. 266-273.
12. LAI, CL., GANE, E., LIAW, YF., et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2007, 357, p. 2576-2588.
13. CHAN, HLY., HEATCOTE, EJ., MARCELLIN, P., et al. Treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 147, p. 745-754.
14. MARIGNANI, M., COX, MC., FAVE, GD. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med, 2009, 360, p. 304-306.
15. MARCELLIN, P., HEATCOTE, EJ., BUTI, M., et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008, 359, p. 2442-2455.
16. TAN, J., DEGERTEKIN, B., WONG, SN., et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol, 2008, 48, p. 391-398.
17. LAI, CL., YUEN, MF. Chronic hepatitis B - new goals, new treatment. N Engl J Med, 2008, 359, p. 2488-2491.