Terapie HCV infekce se v současné době nachází na začátku zcela nové éry, která bude nepochybně charakterizována průnikem přímo působících virostatik do léčebných kombinací. V nejbližší době budou přímo působící virostatika (DAA, Directly Acting Antivirals) stále kombinována s pegylovaným interferonem-alfa a ribavirinem. V horizontu několika let pak zřejmě dojde k tomu, že interferon (a pravděpodobně i ribavirin) bude postupně nahrazen kombinací několika přímo působících virostatik. Přímo působící virostatika jsou zcela novou skupinou léků ve smyslu mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. FDA a EMA v průběhu roku 2011 schválily k užití v indikaci chronické HCV infekce vyvolané genotypem HCV 1 preparáty boceprevir a telaprevir. Formou přehledného článku jsou předkládány základní znalosti a informace o účincích kombinace PEG-IFN/RBV + telaprevir nebo boceprevir u různých skupin osob s chronickou HCV infekcí.
Klíčová slova chronická hepatitida C • pegylovaný interferon • ribavirin • boceprevir • telaprevir Summary
Urbanek, P. Therapy of chronic viral hepatitis C The therapy of HCV infection is today on the verge of a whole new era, which is undoubtedly going to be characterised by introduction of directly acting antivirals/virostatics (DAA) into the therapeutic drug combinations. In short-term future, DAAs are going to be combined with pegylated interferon alpha and ribavirin, while in the horizon of several years, interferon (and probably ribavirin as well) is likely to be substituted for a combination of several DAAs. Directly acting antivirals are a brand new group of drugs in terms of the mechanics of their effects. The preparations from this group directly inhibit one of the enzymes active during the course the replication cycle of HCV. In 2011, FDA and EMA approved two preparations to be used in treatment of chronic HCV infections caused by the HCV 1 genotype - boceprevir (Victrelis, manufactred by MSD, USA) and telaprevir (Incivo, Janssen-Cilag). This article gives a basic overview of the effects and efficacy of the PEG-IFN/RBV + telaprevir or boceprevir combination in different groups of patients with a chronic HCV infection.
Keywords chronic hepatitis C • pegylated interferon • ribavirin • boceprevir • telaprevir V současné době se nepochybně nacházíme z pohledu terapie chronické virové hepatitidy C na začátku zcela nové éry. Do léčebných schémat, založených doposud na kombinaci pegylovaných interferonů (PEG-IFN) s ribavirinem (RBV), začínají pronikat preparáty, které významně navyšují léčebnou odpověď. Nové preparáty jsou označovány jako přímo působící virostatika (DAA, Directly Acting Antivirals). V tuto chvíli je v různých stadiích klinického výzkumu více než 100 zástupců této skupiny. Mechanismem jejich účinku je inhibice aktivity některého nestrukturálního proteinu viru hepatitidy C, čímž dochází k přímé blokádě replikace viru.
V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Posledním krokem procesu je uvolnění RNA polymerázy, která je klíčovým enzymem celé replikace. DAA jsou látky inhibující nejčastěji buď právě proteázu (produkt NS3/4 oblasti virového genomu), či RNA polymerázu (produkt NS5B). Většina DAA ve vyšších fázích klinického vývoje má selektivní účinnost pouze proti určitým genotypům HCV. V popředí zájmu je přirozeně skupina látek inhibujících replikaci genotypu HCV 1, kde účinnost dosud standardní kombinace PEG-IFN + RBV není uspokojivá.
FDA a EMA v průběhu roku 2011 schválily k užití v indikaci chronické HCV infekce vyvolané genotypem HCV 1 preparáty boceprevir (Victrelis, MSD) a telaprevir (Incivo, Janssen-Cilag). V České republice jsou oba tyto preparáty dostupné stále pouze v rámci klinických studií. Účinnost trojkombinací s boceprevirem i telaprevirem se liší u skupiny osob naivních, u nichž je trojkombinace prvním použitým léčebným postupem, a u osob, které již byly v minulosti neúspěšně léčeny kombinací pegylovaného interferonu s ribavirinem. Veškeré naše znalosti o užití obou preparátů v tuto chvíli pocházejí z rozborů pěti velkých registračních studií, kterých si proto všimneme podrobněji.
Boceprevir Osoby dosud neléčené
Studie SPRINT-2:(1) schéma registrační studie s boceprevirem v kombinaci s PEG-IFN + RBV u dosud neléčených osob ukazuje Obr. 1. Pro boceprevir je charakteristické, že není podáván od prvního dne léčby, ale až od čtvrtého týdne. První čtyři týdny představují tzv. lead in fázi léčby, kdy je terapie vedena kombinací PEG-IFN + RBV. Podkladem tohoto uspořádání byly studie nižších fází a analýzy vzniku rezistencí na boceprevir. Pokud byl podáván boceprevir od počátku léčby, docházelo k rozvoji virologické rezistence a prolomení příznivého efektu léčby. Kontrolní větev označená jako PR 48 týdnů představuje standardní dvojkombinační léčbu. Výsledky studie mezi bělochy ukazuje Obr. 2. Je patrno významné navýšení setrvalé virologické odpovědi (SVR, negativní sérová HCV RNA ve 24. týdnu po skončení protivirové léčby) ve větvích s boceprevirem proti standardní léčbě, 68 % vs. 40 % (p
<
0,0001).
Osoby léčené v minulosti neúspěšně
Studie RESPOND-2:(2) organizační schéma studie ukazuje Obr. 3, i v této indikaci byla použita fáze lead in a boceprevir byl podáván od čtvrtého týdne. Skupina pacientů byla tvořena osobami, které již někdy v minulosti prodělaly léčbu PEG-IFN + RBV, ale nedosáhly SVR. Do skupiny „non-responders“ byly v této studii zařazeny osoby, u nichž při předchozí terapii došlo ve 12. týdnu léčby k poklesu HCV RNA ? 2log proti výchozím hodnotám, ale nikdy nebyla HCV RNA negativní. Výsledky studie ukazuje Obr. 4. Ve skupině non-responders bylo dosaženo ve větvi používající optimální dávkovací schéma bocepreviru SVR v 52 % vs. 7 % pro kombinaci PEG-RBV. Ve skupině osob s relapsem po předchozí léčbě je SVR při použití bocepreviru 75 %, při užití standardní kombinace PEG-IFN + RBV pouze 29 %.
Telaprevir Osoby dosud neléčené
Studie ADVANCE:(3) schéma organizace studie ukazuje Obr. 5. Osoby, které dosáhly ve studii tzv. eEVR (extended Early Virological Response, prodloužená časná virologická odpověď = negativní sérová HCV RNA ve 4. a ve 12. týdnu léčby), byly vždy léčeny 24 týdnů. Část osob ze skupiny s eEVR byla léčena trojkombinací s telaprevirem 8 a část 12 týdnů. Osoby bez eEVR byly vždy léčeny 48 týdnů, telaprevir užívaly rovněž 8 či 12 týdnů. Kontrolní větví byla větev s léčbou standardní dvojkombinací PEG-IFN + RBV. Výsledky ITT analýzy studie ukazuje Obr. 6. Je patrno, že větve obsahující použití telapreviru se nelišily ve smyslu dosažení rychlé virologické odpovědi (RVR, negativní sérová HCV RNA ve 4. týdnu léčby) a SVR, ale významně častěji bylo dosaženo SVR ve srovnání se standardní léčbou (75 % a 69 % vs. 44%).
Studie ILLUMINATE:(4) studie byla uspořádána na základě znalostí výsledků studie ADVANCE, její schéma ukazuje Obr. 7, Obr. 8 pak ukazuje výsledky. Je patrno, že celková účinnost ve smyslu dosažení SVR byla 72 %. Prakticky stejnou účinnost 24týdenní a 48týdenní léčby pak lze interpretovat tak, že pro osoby, které dosáhnou eEVR na trojkombinační léčbě, je dostačující léčba trvající 24 týdnů, naopak pro osoby, které eEVR nedosáhnou, je indikována léčba po dobu 48 týdnů.
Osoby léčené v minulosti neúspěšně
Studie REALIZE:(5) schéma studie ukazuje Obr. 9. Celková SVR byla 65 % při použití trojkombinace PEG-IFN/RBV + TVR. V kontrolní větvi („Standard of Care“, SOC) bylo SVR dosaženo pouze v 17 % případů. Zajímavější jsou přirozeně výsledky v jednotlivých skupinách podle odpovědi na předchozí protivirovou léčbu, které ukazuje Obr. 10. Je patrno, že i ve skupině osob rezistentních na předchozí léčbu (skupina osob označená „null-response“ byla v této studii definována tak, že při léčbě u nich došlo ve 12. týdnu k poklesu virémie o ? 2 log proti výchozím hodnotám) je dosahováno přibližně 6krát vyššího procenta SVR než při použití opakované standardní léčby kombinací PEG-IFN a RBV.
Pravidla pro podávání bocepreviru a telapreviru
Na základě výsledků výše rozebraných registračních studií byla formulována pravidla pro užívání obou prvních schválených preparátů. Výsledky studií poskytly i podklady pro definování tzv. stopping rules neboli pravidel pro ukončení léčby, resp. pro předčasné ukončení léčby. Ukázalo se totiž, že pokud během léčby boceprevirem či telaprevirem nedojde v určitém časovém okamžiku od zahájení terapie k definovanému poklesu HCV RNA, je pravděpodobnost dosažení SVR téměř nulová. V těchto případech je indikováno ukončení protivirové léčby. Základní pravidla pro ukončení léčby ukazuje Tab.
Aktuální léčebné standardy
V roce 2011 byly publikovány v březnu a v červnu standardy Evropské asociace pro studium jater(6) a potom v listopadu 2011 standardy Americké asociace pro studium jaterních chorob.(7) Je zajímavé, jak poměrně výrazně se tyto standardy liší. Americké „guidelines“ jednoznačně doporučují trojkombinaci s použitím bocepreviru nebo telapreviru jako postup první volby pro všechny podskupiny osob s chronickou HCV infekcí (osoby dosud neléčené i neúspěšně léčené v minulosti). Evropské standardy jsou poněkud opatrnější a jsou formulovány v tom smyslu, že trojkombinace by měla být preferenčně užívána pro osoby v minulosti neúspěšně léčené.
V lednu 2012 byl členy pracovních skupin pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP vypracován Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C, který byl nedávno zveřejněn (např. www.ces-hep.cz). I s ohledem na specifické podmínky ČR je v něm trojkombinační léčba s boceprevirem či telaprevirem doporučována jako postup druhé volby, tj. pro osoby s anamnézou neúspěšné léčby. Z této pozice jsou zástupci obou zmíněných odborných společností vedena jednání ve smyslu získání úhrady obou preparátů na našem trhu.
Závěr
V současné době jsme na prahu nové éry léčby chronické HCV infekce. Období, které máme před sebou, bude nepochybně érou přímo působících virostatik. Kombinace prvních dvou zástupců této skupiny s pegylovaným interferonem-alfa a ribavirinem vede k navýšení léčebné odpovědi o cca 20 % prakticky ve všech skupinách a podskupinách osob infikovaných genotypem HCV 1. V nejbližším období je možno očekávat, že přes současné rozpaky bude trojkombinace jednoznačně doporučena jako postup první volby pro pacienty s chronickou HCV infekcí.
Telaprevir a boceprevir jsou pouze první zástupci nepochybně rozsáhlé skupiny DAA. V brzké době bude jejich sotva nabyté dominantní postavení takřka jistě nahrazeno preparáty s možná lehce vyšší účinností, ale s jistě jednodušším schématem podávání, snad i s menším množstvím nežádoucích účinků. Dále lze očekávat velkou tendenci k tomu, aby DAA vytlačily pegylovaný interferon a později možná i ribavirin z léčby chronické HCV infekce. Již v současné době probíhá několik studií, ve kterých je léčba vedena kombinací několika virostatik různých typu.
**
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – MSD, Roche, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, Medicom International; zkoušející – Gilead, Janssen-Cilag, MSD.
Literatura
1. POORDAD, F., McCONE, J., Jr., BACON, BR., et al.; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1195–1206.
2. BACON, BR., GORDON, SC., LAWITZ, E., et al.; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1207–1217.
3. JACOBSON, IM., McHUTCHISON, JG., DUSHEIKO, G., et al.; ADVANCE Study Team. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 2405–2416.
4. SHERMAN, KE., FLAMM, SL., AFDHAL, NH., et al., ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2011, 365, p. 1014–1024.
5. ZEUZEM, S., ANDREONE, P., POL, S., et al.; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 2417–2428.
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2011, 55, p. 245–264.
7. GHANY, MG., NELSON, DR., STRADER, DB., THOMAS, DL., SEEFF, LB. An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2011, p. 1433–1444.
e-mail: petr.urbanek@uvn.cz
Tab. Pravidla pro vedení opakované terapie
boceprevir
okamžik kritérium akce
týden 12 HCV RNA ? 100 IU/ml ukončit veškerou léčbu
týden 24 HCV RNA detekovatelná ukončit veškerou léčbu
telaprevir
okamžik kritérium akce
týden 4 nebo 12 HCV RNA ? 100 IU/ml ukončit veškerou léčbu
týden 24 HCV RNA detekovatelná ukončit PEG + RBV
O autorovi| Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice Praha, Interní klinika