MUDr. Vladimír Moravec
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
Klíčová slova
SARS • koronavirus • terapie • diagnostika
Od února 2003 celý svět pozorně sledoval první epidemii 21. století. Vysoce nakažlivý zápal plic se začal šířit zeměmi východní Asie. Jedenáctého února čínský ministr zdravotnictví oznámil Světové zdravotnické organizaci (SZO) nevyjasněná onemocnění 305 pacientů akutním respiračním syndromem v provincii Guangdong provázená již pěti úmrtími(1). Avšak první případy se zde objevily již v listopadu minulého roku. Po Číně byly velice rychle těžkým akutním respiračním syndromem (SARS) zasaženy Hongkong, Vietnam, Malajsie. O pár dní později ohlásilo první nemocné i kanadské Toronto, které následovaly další země světa. Již 19. března SZO monitorovala zprávy o dalších 264 případech z 11 zemí světa(1). Epidemiolog SZO Carlo Urbani diagnostikoval SARS jako novou nemoc, které sám podlehl 29. března(2) (Tab. 1). Název nemoci byl odvozen z anglického termínu „severe acute respiratory syndrome“ čili „vážný akutní respirační syndrom“.
Epidemiologie a průběh onemocnění
Onemocnění má podle dosavadních zkušeností relativně vysokou nakažlivost. K přenosu dochází zejména kapénkovou infekcí při kontaktu s nemocnou osobou. Nákaza je možná i kontaktem s tělesnými tekutinami nemocného, zvláště se stolicí, nebo s předměty těmito sekrety kontaminovanými. Vysokému riziku infekce je vystaven i zdravotnický personál, který přichází do kontaktu s nemocnými. Inkubační doba je 2–7 dní. Nejpozději ke vzniku prvních příznaků došlo 16. den od nakažení(3, 4).
Nemoc se ze začátku, po dobu prvního týdne, podobá chřipce s horečkami nad 38 oC, bolestmi svalů a hlavy, průjmy, záchvaty zimnice, bolestmi v krku. Za dva až 7 dní dojde opět k vzestupu teploty (85 % pacientů) doprovázeným vodnatým průjmem (u 73 % pacientů) a silným suchým kašlem s dechovými obtížemi. Ty přecházejí v atypickou pneumonii s difúzním alveolárním postižením. Asi 10 až 20 % pacientů musí být na umělé plicní ventilaci(3, 4).
Onemocnění vykazuje vysokou smrtnost (až 10 %). Již v rané fázi můžeme laboratorními a biochemickými vyšetřeními odhalit trombocytopenii, leukopenii, prodloužený aktivovaný parciální – tromboplastinový čas, elevované enzymy: kreatinkinázu, laktátdehydrogenázu, alaninaminotransferázu(5). Jedná se o nespecifické příznaky, avšak nevyskytují se u jiných virových pneumonií.
Etiologie SARS
Prvními podezřelými při hledání původce byly: Mycoplasma pneumoniae, chřipka B, lidský metapneumovirus (virus z čeledi Paramyxoviridae).
Ale již začátkem dubna byly z materiálů od nemocných izolovány 2 RNA viry – lidský metapneumovirus (h-MPV) a především dosud neznámý koronavirus. Lidský h-MPV byl poprvé popsán v roce 2001(6). Způsobuje především infekce dětí do pěti let, které se klinicky podobají onemocněním způsobeným respiračním syncytiálním virem. Vzápětí Světová zdravotnická organizace ohlásila, že definitivní původce SARS je ze skupiny koronavirů. Je jím human pneumonia-associated coronavirus, patřící do čeledi Coronaviridae (SARS-CoV)(6) (Obr.).
Navrhovaným názvem je také Urbaniho-SARS virus na památku Carla Urbaniho, který jako pracovník Světové zdravotnické organizace odhalil jedny z prvních známých případů SARS(2).
Příbuznými jsou původci zánětů horních cest dýchacích (kmen 229E a OC 43) a původce akutní gastroenteritidy u dětí (human enteric coronavirus – HECV)(7). Virus SARS má shodné genetické sekvence s ostatními z čeledi jen ze 40 až 50 %. Příčinou genetické odlišnosti podle virologů jsou mutace(8).
Odlišné vlastnosti SARS viru
Virus SARS je ve srovnání s běžnými koronaviry odolnější. Zůstává infekční i po několika hodinách strávených na povrchu předmětů v běžných podmínkách. Ve stolici s vyšším pH přežívá i několik dní, u pacientů nepostižených průjmovým onemocněním jen kratší dobu. Je odolný i proti teplotám blízkým nule, avšak dezinfekční prostředky, jako např. Savo, Persteril, Sterilium, Promanum, jsou účinné(7).
Koronaviry jsou všudypřítomné a způsobují onemocnění řady domestikovaných zvířat, např. drůbeže, prasat, psů, koček. Problémem je, že se vyskytují v četných genetických mutacích. Proto u hongkongských pacientů postižených „vážným akutním respiračním syndromem“ bylo zjištěno více kmenů koronaviru. Jejich proměnlivost by mohla být překážkou při vývoji vakcíny(8).
Diagnostika
Průkaz nemoci se opírá o příznaky respiračního onemocnění, horečky a o kontakt v posledních 10 dnech s osobou s prokázaným nebo suspektním SARS nebo pobyt v postižené oblasti(3, 4).Mezinárodní laboratoře k průkazu koronaviru využívaly několik diagnostických testů založených na odlišných principech (Tab. 2). Nejdříve používaným byl sérologický průkaz protilátek (ELISA, IFT – nepřímý imunofluorescenční průkaz protilátek). Další je založený na průkazu specifické genomické sekvence koronaviru metodou PCR (polymerázové řetězové reakce) a/nebo izolace a kultivace viru na buněčných kulturách (Vero E6) s následným elektronmikroskopickým průkazem(9) .
Lze identifikovat virus ve stěrech z ústní sliznice, z hlenu nebo z výkalů?
Protože první testy na principu průkazu protilátek trvaly více než deset dní, německá biotechnologická firma Artus GmbH ve spolupráci s Institutem Bernharda Nochta pro tropickou medicínu v Hamburku vyvinula genomické testy na SARS. Výhodou je, že výsledky jsou k dispozici již za dvě hodiny. Tento test je založen na principu real time – PCR průkazem specifických lokusů na vláknu RNA. Specifická místa na genomu koronaviru byla zjištěna kanadskými vědci, kteří popsali sekvenci RNA viru SARS. Tento diagnostický set využívá i Národní referenční laboratoř ve Státním zdravotním ústavu(10, 11). Kromě významu sekvence pro diagnostiku by měla být využita i ke konstrukci účinné vakcíny.
===== Jak se SARS bojovat? =====
1. Nutno dbát na preventivní opatření, k nimž patří i karanténa osob spojených s nákazou.
2. Využít dostupných možností farmakoterapie.
3. Vyvinout účinnou vakcínu.
Ochranná opatření před šířením SARS
Na exponovaných letištích byly instalovány termokamery registrující cestující se zvýšenou teplotou obličeje pro zaznamenání každého člověka se zvýšenou teplotou, a tudíž i podezřelého z nákazy SARS. V zamořených oblastech bylo povinností stále nosit respirační roušku(10).Prevencí je omezit cesty do jihovýchodní Asie, při styku s nakaženými osobami používat osobní ochranu před vzdušnými nákazami a bariérový způsob ošetřování. Důsledné dodržování mytí rukou, užití rukavic, empírů, čepic, masky, umístění pacientů na izolačním boxu opatřeném čističkou vzduchu s filtrem, dezinfekce rukou ošetřujícího personálu (Sterilium, Promanum), likvidace ochranných pomůcek, dekontaminace předmětů.
Při převozu do nemocnice musí být použita infekční sanita, pacient musí být oddělen od jiných pacientů a dalších osob, musí mít nasazenou masku. Vyšetřovací místnosti se doporučuje dekontaminovat 1% aerosolem Persterilu s následným vyvětráním a úklidem povrchů(10, 11) .
===== Umíme SARS léčit? =====
===== Farmakoterapeutická doporučení =====
Nejprve byli pacienti s podezřením na SARS léčeni antibiotiky. Užívala se nejčastěji kombinace cefotaximu s klaritromycinem nebo levofloxacinem k eradikaci patogenů způsobujících komunitní pneumonii. Dále byl přidáván oseltamivir (Tamiflu) pro léčbu možné infekce virem influenzi.
Pokud však horečky přetrvávaly déle než 48 hodin a v krvi byla zjištěna leukopenie a trombocytopenie, zahajovala se okamžitě léčba ribavirinem, který byl kombinován s kortikosteroidy – metylprednizolonem(4).
Ribavirin se podává v dávkách 3krát 400 mg i. v. minimálně 3 dny, pak nastupuje perorální léčba 2–3krát 1200 mg ribavirinu po dobu 10 dnů(12, 13). Účinnost léčby se zvyšuje současným podáváním metylprednizolonu, obvykle v dávkách 3krát 1 mg/kg denně i. v. po dobu 5 dní. Doporučuje se postupně snižovat dávku kortikosteroidů a převést na p. o. léčbu v délce až 21 dnů. Při přetrvávající horečce, při zhoršení stavu nebo perzistující lymfopenii je nutná pulsní terapie metylprednizolonem 2–3krát 500 mg i. v. denně(4).
Ribavirin
První úspěšná antivirová chemoterapeutika se začala používat před třiceti lety. O jejich další rozvoj se zasloužila především pandemie viru HIV. Pandemie SARS také poslouží vzniku nových účinnějších antivirotik.
Ribavirin (Rebetol) je syntetický quanosinový analog, objevený již v roce 1970. Je jedním z mála účinných látek, které inhibují široké spektrum DNA i RNA virů(14). Používal se dosud proti respiračně syncitiálnímu viru (RSV) u novorozenců a je také účinný proti chřipce typu A a B a při akutní a chronické hepatitidě, proti HIV infekci a působí i na Lassa-viry. Podává se perorálně a lze doplnit léčbou interferonem alfa(15, 16).
Mechanismus účinku není zcela objasněn a je stále diskutován. Předpokládá se, že konvertuje na ribavirintrifolát. Dochází k inhibici enzymu inosin monofosfát dehydrogenázy, který je potřebný pro syntézu guanosin trifosfátu. Tím alteruje buněčné nukleotidy a tvorbu mRNA(16). Aktivní metabolit ribavirin trifolát se koncentruje v erytrocytech s biologickým poločasem 40 dní. Vylučován je ledvinami, a proto musí být u renální insuficience dávka redukována. Při systémové léčbě ribavirinem dochází k častým poruchám krvetvorby. Z nežádoucích účinků při léčbě SARS vysokými dávkami ribavirinu jsou dále popisovány: hypokalcémie, hypomagnezémie, hyperamonémie, pankreatitida(16). Příznaky centrálního nervového systému se přidružují při léčbě interferonem. Ribavirin má pravděpodobně teratogenní riziko.
===== Kortikosteroidy =====
CDC (Center for Disease Control and Prevention) v Atlantě doporučilo používání vysokých dávek steroidů, které mohou v rané fázi zabránit progresi onemocnění. Lékaři z univerzity v Kansas City doplňují, že mají opodstatnění jen v případě užití s účinným antivirotikem a v časné fázi(17). Kombinace ribavirinu s kortikosteroidy je pouze empirickou terapií, která však má své opodstatnění.
Při akutních virových respiračních nemocích dochází v časné fázi k produkci cytokinů, jako je tumor necrosis factor, interleukin-1 a interleukin-6. Tyto cytokiny zapříčiní plicní poškození. Kortikosteroidy vedou k potlačení uvolnění cytokinů a tak může dojít k zastavení progrese poškození plicního parenchymu.
Důkazem zůstává řada úspěšně a včasně léčených pacientů(8).
Další možnosti
Inhibitory proteáz
Látky blokující virové proteázové enzymy představují novou skupinu antiretrovirových látek a mohou být nadějné pro vývoj léků proti SARS(18). Hlavní strukturální a enzymatické proteiny virů jsou syntetizovány jako polyproteiny, které musí být proteázou štěpeny na specifické proteiny. Proteáza je nezbytná pro vyplavení infekčního virionu(14, 15). Vědci testují proteázy viru SARS, ale i proteázy blízké, např. rinoviru(18). Již osvědčené inhibitory proteáz – sanquinavir mesylát (Invirase), ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan) se užívají v léčbě HIV, kde se s úspěchem kombinují s inhibitory reverzní transkriptázy.
Lékořice (Glycyrrhiza glabra L.)
Médii proběhla zpráva, že lékořice obsahuje látku účinnou proti koronaviru vyvolávajícímu SARS. Tato látka zvaná glycyrizin má být úspěšným virostatikem. Němečtí vědci z lékařské fakulty ve Frankfurtu testovali její účinnost. Glycyrizin byl v testech in vitro signifikantně účinným inhibitorem replikace virů(19). Byl porovnáván s antivirotiky 6-azauridinem a ribavirinem. Glycyrizin měl na tkáňových kulturách Vero E6 buněk nejvyšší naměřenou hodnotu EC50 316–625 mg/l, čili nejvyšší senzitivitu.
Mechanismus jeho účinku na SARS-koronavirus je neznámý. Předpokládá se, že glycyrrhizin zasahuje do buněčných signálních drah přes proteinkinázu C, kasein kinázu II a transkripční faktory, např. protein 1 a nukleární faktor kappa-B. Glycyrizin a jeho aglykovaný metabolit ovlivňuje up-regulaci exprese inducibilní syntázy oxidu dusného a produkci oxidu dusného v makrofázích. Oxid dusný by měl inhibovat replikaci některých virů, např. viru japonské encefalitidy a mnoha dalších ze skupiny Flaviviridae(19).
Tyto nadějné předpoklady vychází zatím jen z in vitro testů a vzhledem k tomu, že glycyrizin má nízkou selektivitu, je zatím pro praktickou léčbu nepoužitelný.
Interferony
Modifikovat přirozenou imunitní odpověď organismu mohou i interferony. Interferon- -alfa je syntetizován leukocyty, když jsou buňky stimulovány viry. Interferon-beta je syntetizován fibroblasty stimulovanými viry a inhibitory RNA a inhibitory proteáz. Interferony se vážou na povrchové receptory. Indukcí zánětlivých cytokinů a peroxinitritů se iniciuje tvorba dalších protivirových proteinů bránících virové reprodukci. Také poškozují translaci virové mRNA. Využitelnost interferonů omezují poměrně časté a nebezpečné nežádoucí účinky. Mezi ně patří flu-like syndrom, myalgie, kardiotoxicita(14, 15).
Sérum uzdravených pacientů
Sérum uzdravených pacientů se ukázalo být účinným lékem proti koronaviru. Hongkongští lékaři podávali nemocným SARS sérum osob, které se z nemoci uzdravily. Od konce března do května bylo v hongkongské nemocnici The Prince of Wales léčeno asi 70 pacientů. Pacienti vykazovali zlepšení zdravotního stavu. Z pacientů léčených sérem bylo do tří týdnů propuštěno z nemocnice až 50 %. U pacientů léčených steroidy a ribavirinem to bylo jen 20 %. Byla sledována také nižší úmrtnost oproti skupině léčené ribavirinem.
Vývoj vakcíny: Koronaviry poměrně rychle mutují. Jejich proměnlivost může být překážkou při vývoji vakcíny, jejíž vývoj potrvá měsíce. Podobné starosti jsou i s vývojem vakcíny proti drůbežím koronavirům(9).
Pokud se nepodaří SARS eradikovat, budeme s ním pravděpodobně bojovat obdobně jako s chřipkou. Proti novým variantám viru budeme vyvíjet nové typy vakcín s časově i místně omezenou účinností. Loňská vakcína nebude účinkovat proti letošnímu viru a vakcína proti asijským typům viru nemusí chránit před typy virů, které vzniknou v Kanadě nebo v Evropě(9) .
===== Mortalita =====
Světová zdravotnická organizace průběžně na svých stránkách publikovala novinky o SARS, z nich vycházely i zveřejňované odhady mortality: celková úmrtnost stoupla z původních 3 % až na 10 %(18, 21). Mortalita závisí na věku a přidružené morbiditě. Asijská skupina SARS pacientů mladších 24 let vykazuje pouze jednoprocentní mortalitu, ale z nemocných nad 60 let umírá až polovina. Odlišná úmrtnost v různých zemích světa nemusí korelovat s kvalitou zdravotní péče a možná ukazuje na proměnlivost viru. Například v Torontu byla popisovaná celková úmrtnost 6,5 %.
V květnu v Lancet publikovaná epidemiologická studie o SARS popisuje, že úmrtnost na SARS se ve věkové kategorii pod 60 roků pohybuje pravděpodobně v rozmezí 7 až 13 %, ale u lidí starších než 60 let dosahuje 43 až 55 %(21) .
Současný stav pandemie
Světová zdravotnická organizace na začátku července oznámila, že se SARS přestal šířit v celosvětovém měřítku. V praxi to znamená, že se žádný nový případ neobjevil po dobu dvaceti dnů. Posledním místem, kam SZO nedoporučuje cestovat, zůstává čínský Peking.
V České republice nebyl podle informací Ministerstva zdravotnictví dosud hlášen žádný případ. Testy provedené ve Státním zdravotním ústavu prokázaly buď jinou virovou respirační infekci (chřipka typu A, RSV, pikornaviry, herpetické viry), nebo byly negativní(11).
Na celém světě zemřelo na SARS přes 800 lidí, z toho přes 340 v kontinentální Číně, další na Tchaj-wanu a v Kanadě.
V boji proti nemoci je třeba pokračovat. Podle mínění virologů SZÚ v Praze lze předpokládat, že virus nevymizí a bude se i nadále sporadicky objevovat(10). Situace připomíná chřipkové onemocnění. Virus stále v populaci cirkuluje a za vhodných podmínek se rozšíří a vznikne epidemie. U SARS by se mohl objevit podobný model.
Literatura
1. Outbreak of Severe Acute Respiratory Syndrome – Worldwide. MMWR Weekly, 2003, 52, no. 11, p. 226–228.
2.REILLEY, B., VAN HERP, M., SERMAND, D., DENTICO, N. SARS and Carlo Urbani. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1951–1952.
3. POUTANEN, SM., LOW, DE., HENRY, B., et al., the National Microbiology Laboratory, Canada, and the Canadian Severe Acute Respiratory Syndrome Study Team. Identification of Severe Acute Respiratory Syndrome in Canada. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1995–2005.
4. LEE, N., HUI, D., WU, A., et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1986–1994.
5. YANG, M., HON, KL., LI, K., FOK, TF., LI, CK. The Effect of SARS Coronavirus on Blood System: Its Clinical Findings and the Pathophysiologic Hypothesis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 2003, 11, no. 3, p. 217–221.
6. PEIRIS, JSM., LAI, ST., POON, LLM., et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet, 2003, 361, p. 1319–1325.
7. KSIAZEK, TG., ERDMAN. D., GOLDSMITH, CS., et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1953–1966.
8. WENZEL, RP., EDMOND, MB. Managing SARS amidst Uncertainty. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1947–1948.
9.GERBERDING, JL. Faster . . . but Fast Enough? Responding to the Epidemic of Severe Acute Respiratory Syndrome. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2030–2031.
10. OTAVOVÁ, M., KYNČL, J. Zprávy CEM (SZÚ, Praha), 2003, 12, č. 4, s. 157–160.
11. OTAVOVÁ M., KYNČL J. Zprávy CEM (SZÚ, Praha), 2003, 12, č. 3, s. 113–114.
12. Severe acute respiratory syndrome (SARS). Wkly Epidemio Rec, 2003, 78, p. 81–83.
13. DRAZEN, JM., CAMPION, EW. Severe Acute Respiratory Syndrome. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1589.
14. LULLMAN, H., MOHR, K., WEHLING, M. Farmakologie a toxikologie. Praha : Grada Publishing, 2002, s. 282, 535–537.
15. LINCOVÁ, D., FARGHALI, H. Základní a aplikovaná farmakologie. Praha :Galén, 2002, s. 478–484.
16. KOREN, G, KING S, KNOWLES, S, PHILLIPS, E. Ribavirin in the treatment of SARS: A new trick for an old drug? CMAJ, 2003,168, no. 10, p. 1289–1292. 17. OBAY, LEE, N., SUNG, J. The Use of Corticosteroids in SARS. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2034–2035.
18. KANCHAN, A., ZIEBUHR, J., WADHWANI, P., MESTERS, J., HILGENFELD, R. Coronavirus main Proteinase (3CL pro) Structure: Basis for design of Anti-SARS Drugs. Science, 2003, 300, 5626, p.1763–1767.
19. CINATL, J., MORGENSTERN, B., BAUER, G., et al. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus. Lancet, 2003, 361, p. 2045–2046.
20. SO, LKY., LAU, ACW., YAM, LYC., et al. Development of a standard treatment protocol for severe acute respiratory syndrome. Lancet, 2003, 361, p. 1615–1617.
21. DONNELLY, CA., GHANI, AC., LEUNG, GM., et al. Epidemiological determinants of spread of causal agent of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. Lancet, 2003, 361, p. 1761–1766. Erratum in: Lancet, 2003, 361, p. 1832.
e-mail: vladimir.moravec@lf3.cuni.cz
**