MUDr. Ivo Paclt
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Psychiatrická klinika
Klíčová slova
anxiolytika • indikace • mechanismus účinků • správná klinická praxe • ordinace praktického lékaře
Souhrn
Sdělení podává přehled účinků anxiolytik v klinické praxi. Zabývá se zejména správnými indikacemi v praxi praktického lékaře, upozorňuje na lékové interakce a nežádoucí účinky. Vyzdvihuje správné indikace a dávkování anxiolytik u jednotlivých úzkostných poruch a ukazuje správný postup v ordinaci praktického lékaře.
Anxiolytika mají různě vyjádřené účinky anxiolytické, hypnosedativní, myorelaxační, amnestické a antikonvulzívní.
Jedná se o účinné látky s relativně malým počtem lékových interakcí. Většina nežádoucích účinků je prodloužením či vystupňováním vlastních klinických účinků.
Tyto léky uplatňují svůj účinek na více úrovních a různými mechanismy. Nejvýznamnější je ovlivnění benzodiazepinových receptorů v mozkové kůře, středním mozku a limbickém systému. Buněčná membrána (proteinový komplex) obsahuje GABA receptor, který je spjatý s benzodiazepinovým receptorem, a oba tyto receptory otevírají chloridové kanály, jimiž vstupují do buňky Cl– ionty , které zvyšují negativní elektrický potenciál a buňka se stává obtížněji excitovatelnou. Obsazení benzodiazepinového receptoru tento účinek ještě potencuje. Tyto struktury dále zahrnují receptory pro barbituráty, etanol a steroidy. Tím jsou rovněž (mimo působení dalších mechanismů) vysvětleny jejich vzájemné interakce a potenciace účinků.
Část anxiolytik má také výrazný hypnosedativní účinek, čehož se v omezené míře využívá i v dětské a dorostové psychiatrii. K těmto typům anxiolytik patří oxazepam, nitrazepam, flunitrazepam, midazolam, tiazolam. Ostatní benzodiazepiny jsou užívány zejména pro své anxiolytické působení.
Tofisopam postrádá myorelaxační účinek, což umožňuje jeho užití u myasthenia gravis. Výrazný antikonvulzívní účinek diazepamu a klonazepamu předurčuje jejich působení také ve skupině anti epileptik. Rozdělení benzodiazepinů podle eliminačního poločasu představuje Tab. 1.
V řadě příruček a učebnic bývá vylučovací poločas nesprávně ztotožňován s délkou trvání terapeutického efektu. Ve skutečnosti je délka trvání terapeutického účinku závislá na řadě proměnných, např. na rychlosti absorpce, lipofilitě, distribučním prostoru, vazbě na bílkoviny, vylučovacím poločase a existenci aktivních metabolitů, přestože stanovení poločasu vylučování je klinicky velmi významné.
Vhodné dávkování ve vztahu k příslušnému věku je uvedeno v Tab. 2.
Alprazolam (Xanax, Frontin) je dostupný v dávkování 0,25; 0,5 a 1 mg.
Indikace: úzkostná porucha, panická porucha, depresívní porucha s úzkostnou symptomatikou. Krátkodobá terapie: nespavosti způsobené úzkostí.
Poznámky k dávkování: optimální dávkování by mělo začínat u mírnějších úzkostných příznaků dávkou okolo 0,5 mg večer, a potom by dávka měla být snižována na 0,25 mg večer.
Vhodnější je však podání 10 až 20 mg Prothiadenu večer, neboť se tak zabrání možnému vzniku závislosti s potřebou zvyšovat dávku v důsledku tachyfylaxe. Zásadně je třeba vždy dávku, zejména vyšší, kterou používáme při léčbě chronických panických poruch, event. poruch depresívních, snižovat dlouhodobě a velmi pomalu, jinak může dojít k abstinenčním příznakům s tzv. rebound fenoménem, což není nic jiného než abstinenční syndrom, jak byl popsán výše při závislosti na benzodiazepinu.
Při užívání Frontinu je zakázáno pít alkoholické nápoje a není dovoleno (zejména při vyšším dávkování a na počátku léčby) řízení motorových vozidel, práce se stroji vyžadující zvýšenou pozornost ap.
Poznámky k dávkování u panických poruch: podávaná dávka 3 až 5–6 mg alprazolamu. Obdobně u depresívních poruch v době podávání antidepresív, která jsou vzájemně inkompatibilní, může být Frontin použit jako lék k překlenutí období, kdy pacient neužívá žádné antidepresívum.
Těhotenství a kojení: v těhotenství nebyly zjištěny žádné komplikace, přesto firma nedoporučuje v tomto období lék podávat, protože chybí zkušenosti. Alprazolam může přecházet do mateřského mléka.
Kontraindikace
Absolutní
Hypersenzitivita k diazepamu nebo jiným benzodiazepinům, akutní glaukom s uzavřeným úhlem, akutní intoxikace alkoholem, barbituráty, hypnotiky, neuroleptiky, antidepresívy, lithiem a jinými centrálně tlumícími léky.
Relativní
Těžší poškození jater a ledvin, glaukom s otevřeným úhlem, zvláště pokud není adekvátně léčený, těhotenství, kojení, spinální a cerebrální ataxie, syndrom spánkové apnoe, dekompenzovaná chronická respirační insuficience.
Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ospalost, sedace a ataxie. Tyto nežádoucí účinky vznikají v důsledku útlumu CNS. Obvykle se jejich intenzita snižuje s pokračující dobou užívání. Méně častými nežádoucími účinky jsou závratě, bolesti hlavy, zmatenost, psychický útlum, smazaná řeč nebo dysartrie, poruchy libida, tremor, poruchy zraku, močová retence nebo inkontinence, trávicí poruchy, poruchy salivace, amnézie, paradoxní excitace a desinhibice.
Vzácně se vyskytují žloutenka, poruchy krvetvorby a hypersenzitivní reakce. Ojediněle se mohou vyskytnout respirační útlum a hypotenze, zvláště po vysokých dávkách diazepamu nebo po parenterálním podání.
Pozn.: zpětnovazebná úzkost a nespavost se mohou vyskytnout buď jako projev vzniklé tolerance k účinkům diazepamu, nebo jako součást abstinenčního syndromu po vysazení diazepamu.
Po intravenózních lékových formách diazepamu se může objevit bolestivost v místě vpichu nebo se může vyvinout tromboflebitida.
Vliv na teplotu těla
Po jednotlivé dávce 10 mg diazepamu p. o. klesla tělesná teplota osob vystavených chladu na nižší průměrnou hodnotu (36,93 °C) ve srovnání s osobami, které byly též vystaveny chladu, avšak nedostávaly diazepam (průměrná teplota 37,08 °C).
Expozice chladu byla po diazepamu lépe subjektivně snášena.
Je popsána hypotermie u novorozenců matek, které užívaly benzodiazepiny v pozdních stadiích těhotenství.
Účinky na endokrinní funkce
Byla popsána galaktorea při normálních hladinách prolaktinu u čtyř žen, které užívaly diazepam nebo jiné benzodiazepiny. U mužů, kteří užívali 30–140 mg diazepamu denně, byla pozorována gynekomastie bez doprovodných změn v sérových koncentracích prolaktinu, byly však nalezeny zvýšené koncentrace estradiolu.
U mužů, kteří užívali diazepam v dávce 10–20 mg denně po dobu 2 týdnů, byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace testosteronu.
Účinky na oko (výjimečné)
Byla popsána hnědá opalescence čočky u obou členů staršího manželského páru, kteří užívali 5 mg a více diazepamu denně p. o. po dobu několika let.
Účinky na játra (výjimečné)
Po opakovaném podávání diazepamu byla pozorována zcela ojediněle cholestatická žloutenka a ložisková nekrotická hepatitida s intracelulární cholestázou.
Účinky na duševní funkce
Velká pozornost byla věnována možným účinkům dlouhodobého užívání benzodiazepinů na CNS. Z mnoha studií o možném narušení psychických funkcí jen málokteré mají klinický význam. Výsledky svědčí o tom, že pacienti, kteří brali vysoké dávky benzodiazepinů po dlouhou dobu, měli slabší výkon v oblasti prostorového vidění a udržení pozornosti. Přitom nebyly nalezeny žádné změny v měřítkách globálního intelektuálního výkonu, jako jsou paměť, flexibilita a jednoduchý reakční čas. Ze studií nemohly být vyvozeny žádné závěry o vlivu vysazení benzodiazepinů na tyto změny.
Několik studií se zabývalo vlivem užívání benzodiazepinů na morfologii mozku. Výsledky při dlouhodobém podávání benzodiazepinů ukázaly zvětšení mozkových komor v závislosti na dávce.
Zmnožení sexuálních fantazií bylo popsáno u žen po i. v. podání diazepamu nebo midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně závislý na dávce.
Účinky na respirační systém
Náhodné nálezy útlumu respiračního úsilí vlivem diazepamu a jiných benzodiazepinů vedly ke snahám o jejich terapeutické využití při dušnosti.
Dušnost je příznak přetížení respiračního systému, provázený nadměrnou námahou dýchacích svalů. Je charakterizována vysokou aktivací respiračních center v mozkovém kmeni vlivem zvýšené aferentace z intratorakálních receptorů v plicích a v dýchacích cestách (cestou n. vagus), dále aferentace z dýchacích svalů a stěny hrudní (cestou somatických nervů), z chemoreceptorů v mozku a v cirkulaci a aferentními vlákny bráničního nervu. Diazepam tlumí tento tzv. „respirační drive“, čímž pocit dušnosti zmírňuje.
Závislost na anxiolyticích
Při pravidelném užívání benzodiazepinů se může vyvinout léková závislost, i když jde jen o terapeutické dávky a krátkou dobu podávání. Abstinenční symptomatologie (rozhodující důkaz vzniku závislosti) se rozvíjí opožděně.
Závislost je obvykle charakterizována silným puzením pokračovat v užívání léčiva, tendencí zvyšovat dávky (z důvodu vznikající tolerance), fyzickou a psychickou závislostí na diazepamu a charakteristickým abstinenčním syndromem po vysazení.
Mezi abstinenční příznaky patří úzkost, nespavost, bolesti hlavy, zmatenost, tinnitus, nechutenství, třes, zvýšené pocení, podrážděnost, poruchy vnímání (např. hypersenzitivita ke zrakovým a sluchovým podnětům), kovová chuť v ústech, nauzea, zvracení, křeče v břiše, bušení srdce a ortostatická hypotenze. Některé symptomy (neklid, podrážděnost, nervozita, úzkostlivost) se nesnadno rozlišují od těch, jež vedly k předpisu benzodiazepinu. Vzácnějšími, ale často závažnými abstinenčními příznaky jsou svalové záškuby až křeče, stavy zmatenosti nebo projevy para noidní psychózy, halucinace a delirium tremens.
Časový vývoj abstinenčních příznaků po vysazení diazepamu nebo jiných benzodiazepinů kolísá podle délky účinku užívaného benzodiazepinu. Obecně by podávání nemělo být přerušeno náhle po předchozím pravidelném užívání (byť jen po dobu několika týdnů), nýbrž dávky se mají snižovat postupně během několika týdnů. Detaily závislosti na diazepamu a dalších benzodiazepinech jsou shrnuty v přehledné práci Woodce a spol. Vznik závislosti na benzodiazepinech nelze predikovat, i když je pravděpodobnější u některých osobnostních typů. Závislost na diazepamu nebo jiných benzodiazepinech se může klinicky zviditelnit až po vysazení nebo snížení dávek. Podání antagonisty benzodiazepinů v případě závislosti okamžitě vyvolá abstinenční příznaky. Existují údaje o tom, že léčiva se střední délkou biologického poločasu eliminace se zneužívají nejčastěji, a že tedy mají největší možnost vyvolávat lékovou závislost.
Mechanismus vzniku benzodiazepinové závislosti není jasný. Jeden z možných mechanismů je relativní funkční úbytek aktivity mediátoru GABA, jakožto důsledek tzv. down regulace GABA-ergních receptorů.
U trizolamu a alprazolamu bylo uvažováno také o úloze destičkového aktivačního faktoru – PAF (platelet activating factor).
Adjuvantní terapie při vysazování benzodiazepinů se obecně nedoporučuje. Při hyperaktivitě sympatiku může být užitečné podání propranololu, při klinických známkách deprese antidepresíva. Při rychlejším vysazování benzodiazepinů byl popsán příznivý vliv karbamazepinu a klonidinu. Neuroleptika mohou abstinenční příznaky zhoršovat.
Předávkování
Intoxikace benzodiazepiny může navodit excesívní útlum CNS s kómatem. Smrtelné případy jsou však vzácné, pokud je podán jen samotný benzodiazepin. Vysoké i. v. dávky diazepamu bývají předmětem abúzu pro své euforizující účinky.
Podání diazepamu v pozdějších fázích těhotenství může vést k intoxikaci novorozence.
Častými známkami intoxikace benzodiazepiny jsou poruchy vědomí. Hluboké kóma nebo jiné projevy útlumu vitálních funkcí mozkového kmene jsou vzácné. Častější je stav podobný spánku, ze kterého lze pacienta částečně probudit vhodnými podněty. Dýchání je obvykle přitom jen málo utlumeno nebo není utlumeno vůbec. Srdeční rytmus a frekvence zůstávají normální, pokud ovšem nedojde k anoxii nebo těžké hypotenzi. Jelikož se tolerance k benzodiazepinům vyvíjí rychle, může být vědomí již znovu nabyto v době, kdy koncentrace léčiva v krvi ještě přetrvávají na hodnotách vyšších než koncentrace, které předtím navodily kóma. Během zotavování z předávkování benzodiazepiny se mohu vyskytnout úzkost a nespavost. S plně vyjádřeným abstinenčním syndromem, případně doprovázeným křečemi typu grand mal, se můžeme setkat spíše u pacientů, kteří předtím benzodiazepiny chronicky užívali.
Po požití vysokých dávek diazepamu je na místě vypláchnout žaludek. Následná terapie je obvykle symptomatická, podpůrná, případně lze, zvláště u těžkých stavů, podat flumazenil, specifického antagonistu benzodiazepinů. Flumazenil lze použít také ke stanovení diagnózy předávkování benzodiazepiny. Úloha flumazenilu pro rutinní potlačování sedativních účinků benzodiazepinů je dosud diskutována. Lékové interakce diazepamu jsou uvedeny v Tab. 3.
Lékové interakce alprazolamu
Alprazolam zvyšuje sérové hladiny imipraminu, desipraminu, digoxinu a lithia.
Plazmatická hladina alprazolamu je zvyšována fluvoxaminem, fluoxetinem, mefazodomem, cimetidinem, dextropropoxifenem, ketokonazolem a makrolidovými antibiotiky. Alprazolam potencuje účinek alkoholu.
Alprazolam a ostatní vysokopotentní
benzodiazepiny v léčbě závažných
úzkostných poruch
Anxiózní poruchy (panická porucha, agorafobie, specifické fobie, generalizovaná úzkostná porucha).
Základním příznakem všech úzkostných poruch je úzkostná symptomatika, která je modifikována dalšími specifickými příznaky (Tab. 4).
V uvedených zátěžových situacích se mohou vyskytnout společně u všech anxiózních poruch následující příznaky:
Příznaky vegetativního podráždění:
palpitace nebo bušení srdce nebo zrychlený puls,
pocení,
chvění nebo třes,
sucho v ústech.
Příznaky týkající se hrudníku nebo břicha:
obtížné dýchání,
pocit zalykání se,
bolesti nebo nepříjemné pocity v hrudníku,
nauzea nebo břišní nevolnost (např. neklid, víření v břiše).
Příznaky týkající se duševního stavu:
pocit závratě, neklid, mdloby, točení hlavy,
pocity, že objekty nejsou reálné (derealizace, nebo že jedinec je mimo, není zde skutečná depersonalizace),
strach ze ztráty kontroly, zešílení, ztráty vědomí,
strach ze smrti.
Celkové příznaky:
návaly horka nebo chladu,
pocity znecitlivění nebo mravenčení.
Úzkostné poruchy v ordinaci
praktického lékaře
Praktický lékař se většinou s úzkostnými poruchami setkává jako první. Důležité je diferenciálně diagnostické odlišení (panická porucha, agorafobie, event. další) tělesných onemocnění (ischemická choroba, infarkt myokardu), přičemž je nutné počítat s tím, že uvedené poruchy jsou časté a mohou se s tělesným onemocněním vyskytovat současně.
Nejblíže běžným představám o užití anxiolytik je léčba generalizované úzkostné poruchy, avšak i zde je nutné počítat s tím, že v případě malé účinnosti anxiolytik je vhodné předání pacienta do odborné péče psychiatra, který užije nejen metod kognitivně-behaviorální terapie, ale i dalších psychofarmak. Pokud praktický lékař ordinuje anxiolytika sám, je třeba je podávat po přiměřenou dobu v uvedeném dávkování, které je nutno přísně individualizovat. Při déletrvající léčbě, např. několikaměsíční, je vždy vhodné předat pacienta do odborné péče, která obsahuje také individuální nebo skupinovou psychoterapii.
Pokud by praktický lékař léčil pacienty s panickou poruchou nebo sociální fobií sám, je nutné si být vědom vhodného, tedy vyššího dávkování alprazolamu nebo antidepresív ze skupiny SSRI (např. fluoxetin 20–60 mg, dávku zvyšovat postupně).
Specifické fobie je třeba předat vždy do léčby psychoterapeutovi, který se zabývá uvedenou expoziční léčbou. Anxiolytika jsou podávána jen velmi krátkou dobu na počátku léčby nebo nejsou podávána vůbec.
Ordinace anxiolytik pro běžné životní starosti a drobné jednotlivé příznaky by měla být omezena jen na velmi krátkou dobu, event. nahrazena nízkými dávkami antidepresív podávaných večer (prothiaden 10 mg večer).
Závěrem lze konstatovat, že v léčbě úzkostných poruch získávají stále významnější místo také jiná psychofarmaka, zejména antidepresíva III., event. i IV. generace, případně také další farmaka. Anxiolytika jsou účinné léky, jsou-li podávány indikovaně a po přiměřenou dobu. Tyto léky by neměly nahrazovat psychoterapeutickou práci s pacientem, tam kde je indikována, a vedle jejich předností bychom neměli zapomínat také na negativní stránky, zejména riziko rozvoje závislosti.
1. COFFEY, BJ. Anxiolytics for children and adolescents: Traditional and new drugs. J Child Adolesc Psychopharmacol, 1990, 1, p. 57–83.
2. PACLT, I., FLORIAN, J. Psychofarmakoterapie dětského a dorostového věku. Praha : Grada Publishing, 1998, 400 s.
3. RABOCH, J., et al. Standardy psychiatrie. Praha : Galén, 1999, 180 s.
4. REITE, ML., NAGEL, KE., RUDDY, JR. Concise guide to evaluation and management of sleep disorders. Washington, D.C. : American Psychiatric Press, 1990.
5. SIMEON, JG., FERGUSON, HB. Recent developments of the use of antidepressant and anxiolytic medications. Psychiatr Clin North Am, 1985, 8, p. 893–907.
e-mail: redinova@centrum.cz