1,2Prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., 1doc. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., 3MUDr. Ondřej Aschermann
1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie,
2Evropské centrum pro medicínskou informatiku, statistiku a epidemiologii – Kardio, Praha
3 Nemocnice Na Homolce, Praha
Klíčová slova
ateroskleróza • akutní koronární syndromy • vulnerabilní aterosklerotický plát • endoteliální dysfunkce • ruptura plátu • časná detekce
Ateroskleróza je difúzní proces, který začíná v časném dětství, postupně asymptomaticky progreduje a v dospělosti se klinicky manifestuje jako ischemická choroba srdeční, ischemické poškození centrálního nervového systému a periferní cirkulace. Vulne rabilní aterosklerotický plát je v současné době považován za základní patologický podklad vzniku akutních koronárních syndromů (AKS). Poznatky posledních let pak doplnily patogenezi AKS o pojem „vulnerabilní krve“ a „vulnerabilního (ischemického) myokardu“. Tak vznikla i definice „vulnerabilního nemocného“, což je nemocný, u kterého s vysokou pravděpodobností dojde k rozvoji AKS v následujících 12 měsících. Nemocný, který již přichází s probíhajícím AKS (akutní infarkt myokardu – AIM, nestabilní angina pectoris – NAP), má při časně provedené koronarografii obvykle nález tzv. „culprit“ léze – tedy stenózy, která je příčinou AKS. Definice vulnerabilního plátu pak říká, že jde o takový aterosklerotický plát, který se v budoucnu stane „culprit“ lézí. Jde tedy o prospektivní terminologii, ve které je pojem vulnerabilního plátu použit pro aterosklerotický plát s histologickými změnami, které jsou charakteristické pro plát s náchylností ke vzniku ruptury. Pokud přijmeme také prospektivní přístup k diagnostice vulnerabilního plátu, musíme se zaměřit na včasnou detekci těchto plátů, které budou rozpoznány ještě před rozvojem AKS. V článku je uveden přehled nových poznatků o problematice vulnerabilních plátů a možností jejich časné detekce.
Ateroskleróza – histologické změny a patogeneze
Ateroskleróza je onemocnění velkých tepen, které je charakterizováno akumulací lipidů, přítomností zánětlivých elementů, buněk hladkého svalstva a extracelulární matrix v subendoteliálních vrstvách stěny tepny. Přes řadu pokroků v poznatcích o tomto onemocnění zůstávají ateroskleróza a její komplikace vedoucími příčinami morbidity a mortality ve vyspělých zemích.
Iniciální fáze aterosklerotických (AS) změn je dávána do souvislosti s přítomností řady rizikových faktorů (hyperlipidémie, diabetes mellitus, hypertenze, věk, kouření), které přispívají k rozvoji endoteliální dysfunkce. Ta je charakterizována zvýšenou permeabilitou buněk endotelu, sníženou syntézou a uvolňováním oxidu dusného, zvýšenou expresí adhezívních molekul (ICAM-1, VCAM-1, selektiny) a cytokinů (MPC-1, M-CSF, IL-1 a -6, IFN-a a IFN-g)(1). Uvedené změny vedou k tzv. internalizaci monocytů, které přecházejí do stěny cévní, mění se na makrofágy a po akumulaci LDL-cholesterolu na pěnové buňky. Přítomnost oxidovaných lipidů v subendoteliálním prostoru je spouštěcím mechanismem pro zánětlivou reakci ve stěně cévní. Aktivované monocyty dále uvolňují růstové faktory, které spouštějí proces aktivace migrace a proliferace buněk hladkého svalstva. Spolu se současně aktivovanou produkcí extracelulární matrix vedou všechny uvedené procesy k zesílení stěny tepny, růstu aterosklerotického plátu s následným zužováním průsvitu tepny a omezením krevního průtoku. Jedním z novějších poznatků je průkaz rizikového vlivu nízkých hladin HDL-cholesterolu na rozvoj aterosklerózy. Tato frakce cholesterolu má významnou roli v tzv. reverzním transportu cholesterolu ze stěny cévní. Tento proces je provázen normalizací funkce endotelu s řadou následných příznivých pochodů: inhibicí adheze a infiltrace monocytů, snížením cytokinů a adhezívních molekul (protizánětlivý efekt), antiproliferativními a antiapoptotickými účinky, omezením vazokonstrikce, modulací antitrombotických a profibrinolytických pochodů. Nízké hladiny HDL jsou naopak spojeny se zvýšenými koncentracemi solubilních adhezívních molekul ICAM-1 a E-selektinu(2).
Remodelace stěny tepny, změny medie a adventicie, úloha vasa vasorum
V roce 1987 popsali Glagov a spol. fenomén remodelace stěny tepny: při růstu aterosklerotického plátu se zvětšuje celý průměr tepny, proto v počátečních stadiích aterosklerózy nedochází ke zmenšení lumina – teprve když plocha plátu přesahuje 40 % celého průměru tepny, se lumen začíná zmenšovat(3). Nověji bylo prokázáno, že v procesu remodelace mají aktivní roli zánětlivé změny v medii a adventicii – zvýšená aktivita matrixových metaloproteináz vede k narušení lamina elastica interna s následnou expanzí zánětem postižené medie a adventicie, někdy může docházet až k lokálnímu aneuryzmatickému vyklenutí stěny tepny. V oblasti aterosklerotických změn byla také prokázána zvýšená denzita vasa vasorum, jak v adventicii, tak přímo v tkáni plátu. Strukturu vasa vasorum je dnes možné zobrazovat novou technikou – počítačovou mikrotomografií s vysokým rozlišením – zvýšená denzita vasa vasorum byla prokázána při hypercholesterolémii v oblasti aterosklerotických lézí u prasat. Tyto změny je možné nalézt již ve velmi časných stadiích aterosklerotických změn, dokonce ještě před vznikem endoteliální dysfunkce. Podávání simvastatinu nebo antagonistů endotelinu-1 těmto změnám zabránilo(4).
Vulnerabilní plát – histologické charakteristiky
Je známým faktem, že riziko trombotických komplikací aterosklerotických plátů není dáno rozsahem stenózy, ale složením plátu. Definice vulnerabilního plátu je proto dána morfologickými charakteristikami: plát, který má tendenci ke vzniku ruptury, má velké lipidové jádro, pokryté tenkou fibrózní čepičkou, a obsahuje velké množství zánětlivých elementů – makrofágů a neutrofilů. Aktivované buňky zánětu produkují proteolytické enzymy – především matrixové metaloproteinázy, které oslabují fibrózní povrchovou vrstvu plátu. Na povrchu takového plátu pak snadno vznikají drobné fisurace i větší ruptury. Dalšími histologickými změnami, které se často ve vulnerabilních plátech nacházejí, jsou přítomnost kalcifikací, pozitivní remodelace a krvácení do plátu. Ateromatózní hmota plátu obsahuje velké množství makrofágů a tkáňového faktoru (TF). Ten je vysoce trombogenní a působí velmi intenzívně na spouštění procesu koagulace – vytváří komplex s koagulačními faktory VII/VIIa, což vede k aktivaci faktorů IX a X, takže dochází ke spuštění jak vnitřní, tak zevní koagulační kaskády. Tato aktivace pak vede k tvorbě trombinu, aktivaci destiček a ke generaci fibrinu(5).
Pasívní a aktivní ruptura vulnerabilního plátu
Ruptura plátu vzniká z vnitřních a zevních příčin (Obr. 1). Faktory vnitřní souvisí s histologickým složením plátu – jsou uvedeny v předchozí části a uvádíme jejich souhrn: tenká čepička plátu, velké lipidové jádro, napětí stěny tepny („wall stress“), infiltrace makrofágy a jejich apoptóza, zánětlivé změny, apoptóza T-lymfocytů a buněk hladkého svalstva, degradace extracelulární matrix. U nemocných umírajících v časné fázi akutního IM jsou pláty, které vedly k akutní trombóze věnčité tepny, charakterizovány především výraznými zánětlivými změnami, invazí makrofágů, lymfocytů a buněk hladkého svalstva, které exprimují stejné DR antigeny jako leukocyty(6). Zatím nejsou známé všechny „spouštěče“ zánětu v plátech, v současné době je hlavní role přisuzována lokální nebo vzdálené infekci a přítomnosti oxidovaných lipoproteinů. Řada studií prokázala příčinný vztah mezi infekcí Chlamydia pneumoniae, aterosklerózou a jejími trombotickými komplikacemi (Obr. 2). Infekce plátů vede ke zvýšené expresi tkáňového faktoru a inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1). Kromě toho byla u nemocných s AKS v humánních plátech prokázána nadměrná exprese řady cytokinů – například interleukinu-6 (IL-6) a interferonu-g (IFN-g). Ten má významnou úlohu v destabilizaci plátů, neboť mimo jiné inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva a snižuje syntézu fibril kolagenu. Mediátory zánětu působí aktivně rovněž programovanou buněčnou smrt – apoptózu, zvyšují také expresi enzymů degradujících metaloproteinázy matrix: intersticiální kolagenázy (MMP-1), stromelyzinu (MMP-3) a gelatináz (MMP-2 a MMP-9)(7, 8). Proteolytická aktivita těchto enzymů je velmi intenzívní především v pěnových buňkách (makrofágy přeplněné lipidy), které jsou aktivovány oxidovanými LDL.
Nové poznatky o patogenezi akutních koronárních syndromů
Studie, které byly zaměřeny na výzkum molekulárních mechanismů vzniku akutních koronárních syndromů, přinesly v posledních letech řadu nových poznatků. Tyto poznatky se týkají především následujících oblastí:
koncepce systémového hyperkoagulačního stavu,
přítomnosti zánětlivých změn v cirkulující krvi,
významu ligandy CD40 na destičkách,
významu PPARs, AOPP a AGEs,
významu nukleárního faktoru kappa B (NF-kB).
Asi u třetiny nemocných s akutními koronárními syndromy (především u nemocných s náhlou srdeční smrtí) není typický vulnerabilní plát s rupturou při sekci nalézán(9). Trombóza na drobných disrupcích endotelu na významných stenózách u těchto nemocných vzniká v rámci systémového hyperkoagulačního stavu („blood born thrombosis“). K tomuto stavu přispívají klasické rizikové faktory aterosklerózy: zvýšená hladina LDL-cholesterolu, kouření cigaret, zvýšená hladina katecholaminů a hyperglykémie u diabetiků(10). Diabetes mellitus je navíc provázen řadou dalších změn – je sklon ke zvýšené agregaci destiček, zvýšená hladina inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1), fibrinogenu a von Willebrandova faktoru, je snížená aktivita antitrombinu III. V poslední době bylo prokázáno, že uvedené systémové změny jsou provázeny zvýšenou aktivitou TF, vytvářeného přímo v cirkulující krvi(11). U nemocných s akutními koronárními syndromy byly prokázány vyšší antigeny proti TF – cirkulující TF je transportován na destičky neutrofily mechanismem vázaným na přítomnost ligandy CD15. Jako zdroj cirkulujícího TF byly určeny buňky hladkého svalstva a makrofágy, podléhající v aterosklerotickém plátu procesu apoptózy, které do cirkulace uvolňují mikročástice bohaté na TF(12). U nemocných s nestabilní anginou byly prokázány zvýšené hladiny cirkulujících zánětlivých cytokinů(13). Tyto mediátory zánětu – například TNF-a nebo IL-1 – jsou schopny zvýšit koncentraci metaloproteináz matrix v makrofázích. Kromě toho bylo prokázáno, že na aktivovaných destičkách dochází k expresi ligandy CD40 (CD40L) – viz dále. Při expresi na povrchu destiček pak dochází k interakci se zánětlivými buněčnými elementy, které jsou do míst aktivovaných destiček touto cestou přitahovány. Uvedený mechanismus částečně vysvětluje vznik akutních koronárních syndromů u nemocných, u kterých není sekčně nalézán charakteristický vulnerabilní plát s rupturou(14).
Význam ligandy CD40 v patogenezi akutních koronárních syndromů
Liganda CD40 (CD40L) je transmembránový protein z rodiny TNF-a, který byl původně identifikován na buňkách imunitního systému (T-buňky CD4+, žírné buňky, eozinofily, bazofily). Úloha tohoto proteinu v imunitní odpovědi spočívá ve vazbě na CD40 receptor B-lymfocytů. Při vazbě CD40L na receptor CD40 dochází k proliferaci B-buněk s tvorbou jejich imunitní paměti při současné blokádě indukce jejich apoptózy. Později bylo prokázáno, že CD40L a jejich receptory jsou přítomny v řadě jiných buněk, včetně endotelií, buněk hladkého svalstva, monocytů, makrofágů a především destiček – více než 95 % cirkulujícího CD40L je na destičkách(15) (Obr. 3). Protein CD40 je na destičkách, které nejsou aktivovány, v tzv. kryptické formě – po aktivaci dochází k jeho externalizaci, části se pak uvolňují do cirkulace jako solubilní CD40L (SCD40L). Liganda CD40 i solubilní forma proteinu CD40 mají strukturální domény, které mají řadu funkcí v zánětlivých reakcích. Spouštějí proces exprese receptorů adhezívních molekul VCAM-1, ICAM-1 a E-selektinu, dále při jejich působení dochází k expresi řady zánětlivých cytokinů IL-6, IL-8, MCP-1, ovlivňují i komponentu trombogenní stimulací exprese TNF-a. Vzhledem k tomu, že destičky jsou primárním zdrojem cirkulující SCD40L, byla stanovena hypotéza, podle které mají destičky významnou úlohu v progresi aterosklerózy obecně a při vzniku akutních koronárních syndromů především. Bylo pak prokázáno, že k mobilizaci a aktivaci destiček a uvolňování SCD40L dochází u akutních koronárních syndromů, po koronárních intervencích i po kardiochirugických výkonech. Zvýšené hladiny cirkulujících CD40L byly také prokázány jako rizikový faktor budoucích kardiovaskulárních příhod u jinak zdravých žen(16). Interakce destiček a Ba T-lymfocytů přes ligandu CD40 a její receptory na těchto buňkách patří zřejmě k základním mechanismům aktivace systémových změn u AKS. Makrofágy, Ta B-lymfocyty po aktivaci uvolňují cytokiny a růstové faktory, které stimulují migraci a proliferaci buněk hladkého svalstva a expresi adhezívních molekul: E-selektinu, VCAM-1, ICAM-1, zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6, IL-8, MCP-1, a také faktorů trombogenních, například tkáňového faktoru. Navíc faktory uvolňované z uvedených buněk stimulují i syntézu metaloproteináz extracelulární matrix, které se podílejí na desintegraci vazivové složky aterosklerotických plátů. Účast CD40L na uvedených pochodech byla potvrzena pracemi, které prokázaly účinnou blokádu těchto dějů při podávání protilátek proti CD40L(17). Pokud bude úloha ligandy CD40 v patogenezi AKS jednoznačně potvrzena, bude tak nalezen jednotný spojující mechanismus, který by vysvětloval jak změny přímo v místě aterosklerotického plátu, tak i změny systémové, probíhající v cirkulující krvi.
Význam nukleárního faktoru kappa-B (NF-kB) v patogenezi AKS
Řada genů, které mají význam u zánětlivých změn v aterosklerotických plátech, je pravděpodobně aktivována NF-kB(18). Bylo prokázáno, že tento transkripční faktor má přímý vliv na geny, které kódují proteiny nezbytné pro rozvoj zánětlivých změn. Inaktivní NF-kB je přítomen v cytoplazmě lymfocytů, monocytů, buněk endotelu a hladkého svalstva stěny cévní. Pokud nejsou buňky pod vlivem stimulujících faktorů, je NF-kB vázán k jeho endogenním inhibitorům (IkB-a a IkB-b), a nemůže proto pronikat do jádra buněk. Při stimulaci dochází k rychlé fosforylaci a degradaci IkB- -b, uvolněný NF-kB může vstoupit do jádra, kde se váže ke specifickým sekvencím v promotorové oblasti cílového genu(19) (Obr. 4). Dnes je známé, že aktivovaná forma NF-kB je heterodimer, který se skládá ze dvou proteinů p50 a p65, kromě toho může být jeho součástí několik dalších proteinů – výsledkem je řada různých forem NF-kB, které pak mohou aktivovat více cílových genů. Nukleární faktor-kB proto zvyšuje expresi řady prozánětlivých látek: cytokinů, enzymů, adhezívních molekul (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin), dále IL-6, IL-1b, TF, INF-g a TNF-a (faktor nekrotizující nádory-a). Dechend a spol. prokázali, že po infekci Chlamydia pneumoniae dochází ke zvýšení aktivity p50/p65 heterodimeru s následnou nadměrnou expresí TF, IL-6 a PAI-1 – uvedené změny tedy mohou být v souvislosti s genovou up-regulací transkripčním faktorem NF-kB(20).
Význam receptorů aktivovaných peroxisomálními proliferátory (PPARs), AOPP a AGEs
V patogenezi vzniku vulnerabilního plátu byla nověji také popsána role nukleárních receptorů steroidních hormonů – receptorů aktivovaných peroxisomálními proliferátory. Tyto receptory působí jako transkripční faktory, kontrolující expresi specifických cílových genů, které regulují řadu buněčných funkcí. Rozdělují se na PPAR-a, PPAR-b a PPAR-g, poslední z nich je vysoce exprimován v buňkách endotelu, v buňkách hladkého svalstva, v lymfocytech a makrofázích(21). PPAR-g má významnou roli v adipogenezi, v metabolismu lipidů a v inhibici zánětlivých procesů. Podávání agonistů PPAR-g má řadu příznivých účinků ve vulnerabilním plátu: dochází ke zvýšenému reverznímu transportu cholesterolu, čímž se snižuje obsah lipidů v plátu, dále vedou agonisté PPAR-g k potlačení exprese cytokinů a adhezívních molekul, snižuje se produkce metaloproteináz matrix, a jsou tedy blokovány zánětlivé změny probíhající v plátu. Agonisté PPAR-g mohou rovněž snižovat produkci endotelinu-1, silného vazokonstrikčního působku s významným pro-aterogenním účinkem(22). Sende a spol. prokázali v experimentu regresi a stabilizaci aterosklerotického při podávání agonisty PPAR-g(23).
Jinou metodou, která umožňuje hodnocení poškození proteinů kyslíkovými radikály, je stanovení produktů pokročilé oxidace a glykace proteinů (advanced oxidation protein products – AOPP; advanced glycation end products – AGEs)(24). Ty mají roli zánětlivých mediátorů, indukují expresi adhezívních molekul, pravděpodobně i akceleraci aterosklerózy. Bylo prokázáno, že hladiny AOPP jsou vyšší u mužů, u žen v graviditě, u diabetes mellitus, při zvýšené hladině triacylglycerolů, u dialyzovaných nemocných, nověji pak také u nemocných s akutními koronárními syndromy(25).
Trombotické komplikace při ruptuře plátu
Arteriální trombóza je proces závislý na přítomnosti destiček a trombinu. Disrupce vulnerabilního plátu vede k expozici subendoteliálních struktur, především kolagenu a von Willebrandova faktoru, dochází k adhezi destiček cestou receptorů Ib/IIa. Po adhezi destiček dochází k jejich aktivaci s následující řadou procesů: zvýšené syntéze tromboxanu A2 (TXA2), uvolnění ADP a dalších látek aktivujících destičky – například serotoninu, nor adrenalinu, histaminu. Další změnou destiček je aktivace glykoprotein ového receptoru IIb/IIIa, který vazbou s fibrinogenem vede k finální fázi tvorby trombu – k agregaci destiček. Zevní koagulační kaskáda je aktivována především tkáňovým faktorem (TF), který má vysokou afinitu ke koagulačnímu faktoru VIIa. Komplex TF/f.VIIa aktivuje další faktory IX a X s následnou tvorbou faktoru III – trombinu. Bylo prokázáno, že podání inhibitoru TF vede k významnému snížení tvorby trombu na vulnerabilních plátech(24).
Možnosti časné detekce vulnerabilních plátů
Vzhledem k tomu, že diagnostika „vulnerabilních nemocných“ (plátů) musí být prováděna u asymptomatických jedinců, měla by ideální metoda jejich screeningu splňovat následující kritéria: měla by být neinvazívní, široce použitelná, dobře reprodukovatelná a nenákladná. Taková metoda zatím k dispozici není, dosavadní poznatky o časné detekci vulnerabilních plátů se dají rozdělit do dvou skupin. První jsou cíleny na úroveň aterosklerotických plátů – prokazují změny přímo v plátech: 1. zánětlivé změny v plátech – hodnocení denzity makrofágů a stupeň infiltrace monocyty; 2. aktivita enzymů metaloproteináz matrix v povrchových vrstvách plátů; 3. dysfunkce endotelu hodnocená lokální produkcí NO; 4. pevnost a elasticita plátů, obsah kolagenu a lipidů v plátech; 5. rozsah kalcifikací – nodulární, rozptýlené, intimální nebo hluboké; 6. průkaz angiogeneze, krvácení do plátů, prosakující vasa vasorum; 7. průkaz přítomných mikrobiologických agens v plátech; 8. rozsah apoptózy hodnocený bílkovinnými markery apoptózy; 9. hodnocení tloušťky povrchové vrstvy plátů s rozlišením pod 100 mikronů; 10. hodnocení průtokových charakteristik věnčitými tepnami.
Druhou skupinu představují metody zaměřené na detekci systémových změn – sérologických ukazatelů: 1. sérologické markery zánětlivých změn – CRP, CD40L, ICAM-1, VCAM-1 a další; 2. zvýšení metaloproteináz matrix a jejich inhibitorů (TIMP, cystatin); 3. cirkulující markery apoptózy (nespecifické pro aterosklerotické pláty); 4. markery hyperkoagulačního stavu; 5. markery zvýšené fibrinolytické aktivity; 6. markery peroxidace lipidů (oxidované LDL a HDL); 7. přítomnost těhotenského plazmatického proteinu- -A (PAPP-A); 8. specifické markery imunitní aktivace plátů (protilátky proti LDL); 9. produkty pokročilé oxidace proteinů: „advanced oxidation protein products“ (AOPP) a „advanced glycation end products“ (AGEs)(25, 26).
Techniky používané v detekci vulnerabilních plátů
K časnému odhalení existence vulnerabilních plátů je v současné době k dispozici řada metod – Tab. 2 a Tab. 3. Koronární angiografie je užitečnou diagnostickou metodou a umožnila rozvoj kardiochirurgie i intervenční léčby věnčitých tepen. Pro rozpoznání menších nestabilních plátů má však nedostatečnou rozlišovací schopnost (> 500 mm) a nemůže určit složení plátů, odhaduje se, že včas neodhalí rozvoj více než 65 % akutních koronárních syndromů. „Electron beam“ počítačová tomografie (EBCT) je metoda, která má vysokou rozlišovací schopnost pro diagnostiku kalcifikací věnčitých tepen. Pro diagnostiku stenózující koronární aterosklerózy má však velmi nízkou specificitu, má vysoké procento falešně pozitivních nálezů a není proto v praxi využívána. Intravaskulární ultrazvuk (IVUS) byl až donedávna jedinou metodou, která se široce uplatnila v invazívní diagnostice na věnčitých tepnách. Rozlišovací schopnost IVUS byla až do nedávné doby kolem 100 mm (při sondách 40 MHz), nověji jsou zaváděny sondy o průměru 2,9 F, tedy méně než 1 mm, které pracují s frekvencí 30 MHz a jsou schopny rozlišit vrstvy tkáně kolem 80 mm. IVUS umožňuje diagnostiku základních charakteristik aterosklerotických plátů a měl zásadní význam pro uplatnění optimální techniky implantace koronárních stentů. Rozlišovací schopnost dnešních ultrazvukových (UZ) katétrů bohužel neumožňuje identifikaci vulnerabilních plátů. Bližší pohled na povrchovou vrstvu plátu přináší UZ elastografie, i zde však zůstává problém rozlišovací citlivosti a větší rozměry instrumentária.
Optická koherenční tomografie (optical coherence tomography – OCT) je metoda analogická s IVUS, která však detekuje odraz infračerveného světla, nikoliv ultrazvuku. Pro intravaskulární zobrazování má OCT řadu předností(27). Na prvním místě je to vysoká rozlišovací schopnost, která se běžně pohybuje mezi 10–20 mm, byly již představeny systémy, které jsou schopny odlišovat vrstvy až 4 mm. Další předností je rychlost záznamu obrazu, která je blízká videosystémům, největší výhodou je zřejmě jejich konstrukce – katétry používané pro OCT jsou relativně jednoduchá vláknová optika, takže zevní průměr zobrazovací jednotky je 0,014“ (tedy stejně jako vodič pro PTCA). Tím, že využívají k zobrazování světla, mohou být dále kombinovány s metodami spektroskopickými. Hlavní limitací metody je zatím nutnost proplachování zobrazované části tepny fyziologickým roztokem, protože erytrocyty získávání obrazu narušují. Po experimentálních studiích byly publikovány první práce, které potvrdily, že OCT může rozpoznávat vulnerabilní pláty s vysokou senzitivitou i specificitou také in vivo v klinické praxi(28).
Termografie je další metoda, která je používána v časném rozpoznání vulnerabilních plátů. Poskytuje informace o metabolické aktivitě plátu a o přítomnosti zánětu v něm. Vychází ze známého faktu, že v nestabilních plátech, angiograficky ve více než 60 % nevýznamných, probíhá lokalizovaný zánětlivý proces. Tak jako jinde je i zánět stěny tepny provázen typickými charakteristickými projevy zánětu, které popsal již římský lékař Celsus: bolest (dolor), otok (tumor), zčervenání (rubor) a teplo (calor). Angioskopicky bylo potvrzeno, že nestabilní pláty jsou na povrchu edematózní a červené barvy. V roce 1996 prokázal Casscells a spol. jako první ex vivo tzv. tepelnou heterogenitu aterosklerotických plátů(29). Tento fenomén pak potvrdili v humánních věnčitých tepnách u nemocných s nestabilní anginou a s akutním infarktem myokardu Stefanadis a spol.(30). Termografický katétr umožňuje rozdíly v jednotlivých segmentech věnčitých tepen, tepelná heterogenita byla prokázána u 20 % nemocných se stabilní AP, u 40 % nemocných s NAP a u 67 % nemocných s AIM(31). Pokud se potvrdí, že metoda je bezpečná a reprodukovatelná, mohla by být využívána v časné detekci nestabilních a vulnerabilních plátů a následně pak použita v určení rizika jednotlivých nemocných.
Magentická rezonance – především ve formě s vysokou rozlišovací schopností („high resolution“ magnetická rezonance – HR- -MR) je v diagnostice aterosklerózy velmi citlivou metodou, schopnou zobrazovat charakteristiky vulnerabilních aterosklerotických plátů(32). Tato neinvazívní technika s výtečným zobrazením měkkých tkání umožňuje rozlišením jednotlivých komponent plátů na podkladu biofyzikálních a biochemických parametrů, jako jsou chemické složení, obsah vody, fyzikální stav, pohyb molekul nebo difúze. Magnetická rezonance nevyužívá ionizační záření, může být proto prováděna opakovaně, detekci a průkaz aterosklerotických plátů demonstrovalo již několik pracovních skupin na aortě, karotických a koronárních tepnách(33).
Kromě uvedených metod jsou ve stadiu výzkumu také další techniky, které by mohly v budoucnu přinést další pohled na vývoj aterosklerotických změn a jejich přeměnu na pláty, které hrozí vznikem akutního koronárního syndromu. Patří k nim pozitronová emisní tomografie (PET), zobrazovací techniky využívající radionuklidů nebo spirální počítačová tomografie a angiografie využívající magnetické rezonance.
Závěr
Ateroskleróza je epidemie rozvinutých civilizací. Velmi významné je včasné rozpoznání těch nemocných, kteří mají vulnerabilní pláty, protože ti jsou ohroženi vznikem akutního koronárního syndromu, který je prováze
poměrně vysokou mortalitou. V článku byl podán přehled současných názorů na rozvoj vulnerabilních plátů, o patofyziologii akutních koronárních syndromů v širším rozsahu. Dále jsou uvedeny nové možnosti diagnostiky vulnerabilních plátů. Tyto diagnostické metody doznaly v posledních letech významného rozvoje. Pokud se za použití těchto metod podaří včas rozpoznat nemocné, kteří jsou vznikem akutního koronárního syndromu jednoznačně ohroženi, bude včasná léčba významným faktorem, jež bude ovlivňovat AKS v době optimální pro prevenci jeho plného rozvinutí.
1. MAZZONE, A., DE SERVI, S., RICEVUTI, G., et al. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease. Circulation, 1993, 88, p. 358–363.
2. CALABRESI, L., GOMARASCHI, M., VILLA, B., et al. Elevated soluble cellular adhesion molecules in subjects with low HDL cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002, 22, p. 656–661.
3. GLAGOV, S., WEISENBERG, E., ZARINS, CK., et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med, 1987, 316, p. 1371–1375.
4. WILSON, SH., HERRMANN, J., LERMINA, LO., et al. Simvastatin preserves the structure of coronary adventitial vasa vasorum in experimental hypercholesterolemia indpendent of lipid lowering. Circulation, 2002, 105, p. 414–418.
5. LIBBY, P., SIMON, DI. Inflammation and thrombosis: The clot thickens. Circulation, 2001, 103, p. 1718–1720.
6. MORENO, PF., FALK, E., PALACIOS, IF., et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implication for plaque rupture. Circulation, 1994, 90, p. 775–778.
7. NEWBY, AC., ZALTSMAN, AB. Fibrous cap formation and destruction – the critical improtance of vascular smooth muscle cell proliferation, migration and matrix formation. Cardiovascular Research, 1999, 41, p. 345–360.
8. SHAH, PK., FALK, E., BADIMON, JJ., et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous cap of atherosclerotic plaque. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. Circulation, 1995, 92, p. 1565–1569.
9. VIRMANI, R., KOLODGIE, FD., BURKE, AP., et al. Lessons from sudden coronary death: A comprehensive morphological clasification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 1262–1275.
10. FARB, A., BURKE, AP., TANG, AL., et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: A frequent cause of coronary thrombosis in sudden death. Circulation, 1996, 93, p. 1354–1363.
11. SAMBOLA, A., HATHCOCK, J., OSENDE, J., et al. Increased circulating tissue factor and blood thrombogenicity in type-2 diabetes (abstract). J Am Coll Cardiol, 2002, 39, 202A.
12. FERNANDEZ-ORTIZ, A., BADIMON, JJ., FALK, E., et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol, 1994, 23, p. 1562–1569.
13. BIASUCCI, LM., LIUZZO, G., GRILLO, RL. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict reccurent instability. Circulation, 1999, 99, p. 1354–1363.
14. ANDRE, P., NANNIZZI-ALIAMO, L., PRASAD, SK., PHILLIPS, DR. Platelet derived CD40 ligand. The Switch hitting player of cardiovascular disease. Circulation, 2002, 106, p. 896–899.
15. URBICH, C., DERNBACH, E., AICHER, A., et al. CD40 ligand inhibits endotelial cell migration by increased production of endothelial reactive oxygen species. Circulation, 2002, 106, p. 981–986.
16. SCHONBECK, U., VARO, N., LIBBY, P., et al. Soluble CD40L and cardiovascular risk at women. Circulation, 2001,104, p. 2266–2268.
17. MACH, F., SCHONBECK, U., SUKHOVA, GK., et al. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signaling. Nature, 1998, 394, p. 200–203.
18. CORTI, R., O BARNES, PJ., KARIN, M. Nuclear factor-kB – a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med, 1997, 336, p. 1066–1071.
19. ARENZANA-SEISDEDOS, F., THOMPSON, J., et al. Inducible nuclear expression of newly synthesized IkB negatively regulates DNA-binding and transcriptional activities of NF-kB. Mol Cell Biology, 1995, 15, p. 2689–2696.
20. DECHEND, R., MAAS, M., GIEFFERS, J., et al. Chlamydia pneumonie infection of vascular smooth muscle and endothelial cells activates NF-kB and induces tissue factor and PAI-1 expression. A potential link to accelerated arteriosclerosis. Circulation, 1999, 100, p. 1369–1373.
21. PASCERI, V., WU, HD., WILLERSON, JT., YEH, ET. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by perixosome proliferator-activated receptor-gamma activators. Circulation, 2000, 101, p. 235–238.
22. SATOH, H., TSUKAMATO, K., HASHIMOTO, Y., et al. Thiazolidinediones suppress endothelin-1 secretion from bovine vascular endothelial cells: A new possible role of PPAR gamma on vascular endothelial function. Biochem Biophysic Res Commun, 1999, 254, p. 757–763.
23. SENDE, J., FUSTER, V., et al. PPAR-gamma agonist induces regression of atherosclerotic plaques: In vivo study by high resolution MRI (abstract) J Am Coll Cardiol, 2002, 39, p. 248A–249A.
24. TOSCHI, V., GALLO, R., LETTINO, M., et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation, 1997, 95, p. 594–599.
25. KALOUSOVÁ, M., FIALOVÁ, L., ZIMA, T., et al. Advanced oxidation protein products in pregnancy. Česká gynekologie, 2002, 67, p. 194–197.
26. KANEDA, H., TAGUCHI, J., OGASAWARA, K., et al. Increased level of advanced oxidation protein products in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis, 2002, 162, p. 221–225.
27. BREZINSKI, M. Characterizing arterial plaque with optical coherence tomography. Curr Opinion in Cardiol, 2002, 17, p. 648–655.
28. PATWARI, P., WIESSMAN, NJ., BOPPART, SA., et al. Assessement of coronary plaque with optical coherence tomography and high frequency ultrasound. Am J Cardiol, 2000, 85, p. 644–651.
29. CASSECELLS, W., HATHRON, B., DAVID, M., et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques. Lancet, 1996, 347, p. 1447–1449.
30. STEFANADIS, C., DIAMANTOPOULOS, L., VLACHOPOULOS, C., et al. Thermal heterogeneity within human atherosclerotic coronary arteries detected in vivo: a new method of detection by application of a special thermography catheter. Circulation, 1999, 99, p. 1965–1971.
31. STEFANADIS, C., DIAMANTOPOULOS, L., DERNELLIS, J., et al. Heat production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes. J Mol Cell Cardiol, 2000, 32, p. 43–52.
32. FAYAD, ZA., FUSTER, V., FALLON, JT., et al. Noninvasive in vivo human coronary artery lumen and wall imaging using black-blood magnetic resonance imaging. Circulation, 2000, 102, p. 506–510.
33. HEFT, G., WORTHLEY, SG., FUSTER, V., et al. Progression and regression of atherosclerotic lesions: monitoring with serial noninvasive magnetic resonance imaging. Circulation, 2002, 105, p. 993–998.
Práce byla podpořena VZJ13/98: 111100002 MŠMT.
e-mail: mascher@vfn.cz