MUDr. Karel Dvořák, CSc.
Katedra gynekologie a porodnictví IPVZ, Praha
Důvody, které přivedou ženu v období klimakteria do ordinace gynekologa
poruchy menstruačního cyklu
obava z těhotenství
subjektivní potíže, které jsou spojovány s přechodem
pravidelná kontrola, resp. kontrola po operaci
informace o negativních důsledcích menopauzy (získané z mé dií nebo jiných zdrojů)
zda a kdy ukončit dosud praktikovanou kontracepci
Úloha lékaře
srozumitelně pacientce vysvětlit fyziologické pochody v klimakteriu a event. komplikace s ním spojené
doplnit poskytnutím informační literatury
anamnéza rodinná a osobní
vyšetření, která se pokládají za nezbytná, zvláště s ohledem na event. předpis HRT
zhodnocení závažnosti potíží a rizika pozdějších komplikací
co nejpřesnější stanovení fáze klimakteria, která u pacientky probíhá
poučení o možnostech a rizicích různých preventivních a léčebných opatření v klimakteriu
předpis nejvhodnější terapie (se souhlasem pacientky)
doporučení nemedikamentózních opatření ke snížení rizik postmenopauzy (životospráva, pohyb aj.)
poučení o způsobu užívání doporučené terapie a možných nežádoucích účincích
pravidelné kontroly
úprava léčby, resp. dávek k dosažení maximální compliance pacientky
snaha docílit dlouhodobé aplikace.
Posouzení příznaků a jejich závažnosti
vzhledem k fázi klimakteria
1. Menopauza = termín posledního fyziologického krvácení, po němž do roka (1/2 r.?) nedojde k dalšímu krvácení charakteru menstruace
nehodí se pro ženy, jimž byla odstraněna děloha
používá se též pro klimakterium, resp. postmenopauzu
SZO: menopauza = trvalé ukončení menstruace v důsledku ztráty ovariální folikulární aktivity
2. Premenopauza (1–5 r. ?) před menopauzou
poruchy cyklu (amenorea, oligomenorea, všechny typy nepravidelného krvácení)
příčina: anovulace, luteální dysfunkce
poruchy cyklu + některé příznaky klimakterického syndromu (10–12 %)
příčina: anovulace, kolísající hladiny estrogenů
příznaky klimakterického syndromu bez poruch cyklu (zcela výjimečně)
příčina: kolísající hladiny estrogenů, deficit progesteronu, stoupající hladiny gonadotropinů nebo nehormonální, většinou centrální vlivy
Diagnóza:
zhodnocení menstruačního cyklu a jeho poruch
vyloučení gravidity
progesteronový test
stanovení FSH a E2 v periferní krvi
zhodnocení závažnosti subjektivních potíží
jejich vztah k fázi cyklu
3. Postmenopauza (více než 1 r. po fyziologické menopauze)
amenorea více než 3 měsíce (u žen s dělohou)
výrazné projevy klimakterického syndromu
příčina: karence estrogenů
Diagnóza:
vyloučení gravidity
dvakrát negativní progesteronový test (u žen s dělohou)
zhodnocení závažnosti projevů klimakterického syndromu (Kuppermanův index > 21 návalů/2 týdny)
ev. stanovení hormonální hladin (FSH > 40 mIU/ml, E2
Volba hormonální léčby v klimakteriu
1. Premenopauza (+ perimenopauza) – podle příznaků
substituce gestageny
tzv. „brzděná substituce“ = dlouhodobě podávaný antigonadotropní progestin s krátkodobě přidaným E
nízkodávkovaná HRT (zcela výjimečně)
2. Postmenopauza – podle příznaků
estrogenní substituční terapie (ERT), resp. hormonální substituční terapie (HRT)
progestiny (doplněk aplikace estrogenů /E/)
samotné progestiny, zvl. „specifický“ tibolon
androgeny – doplněk E v některých indikacích
V současné době jediná skutečně účinná léčba potíží, souvisejících s deficitem estrogenů v postmenopauze a jeho následků, je suplementační podávání estrogenů (ERT), v širším pojetí pak HRT (ve většině případů je aplikace E doplněna progestiny).
Rozhodnutí o aplikaci HRT
vyloučení kontraindikací
poučení pacientky o výhodách, rizicích a možných formách aplikace hormonů (HRT)
souhlas pacientky
uvážení vhodnosti ukončení kontracepce
posouzení naléhavosti terapie:
– výrazné projevy klimakterického syndromu, které nereagují na ev. hormonální terapii
– rizikové skupiny: předčasná menopauza, kastrace ve fertilním věku, ženy s rodinnou anamnézou rizika osteoporózy, kardiovas kulárních chorob (CVS) a diabetu
Příznivý efekt HRT závisí na správné dávce, výběru aplikační formy, která je pro ženu nejpřijatelnější, a dlouhodobosti terapie.
Hlavní kritéria pro dosažení optimálních výsledků:
dosažení adekvátní hladiny biologicky aktivního estradiolu, odpovídající hladinám před menopauzou
udržení konstantní hladiny E2 s minimálním kolísáním
pravidelnost užívání
Přechod z kontracepce na HRT
IUD (nehormonální): ponechat rok po menopauze, v indikovaných případech zahájit HRT – kombinovaná hormonální kontracepce (COC): – – v období průměrného věku menopauzy – – – stanovit FSH, ev. E2 poslední den týdenní přestávky – – jsou-li hodnoty nižší než 40 mIU/ml pro FSH, resp. vyšší než 30 pg/ml pro E2, pokračovat v COC
– – – – – opakovat za 3 měsíce – po dosažení kritických hodnot přejít na HRT
– – – – vysadit COC a vyčkat:
– – spont. menses: pokračovat ještě rok a pak postup opakovat – – amenorea: – – – – progesteronový test – pozitivní: – – pokračovat v COC nebo substituce progestiny – negativní: – – UZ
v postmenopauze
ERT = pouze E kontinuálně u žen bez dělohy
Výjimky: doplnění G (= HRT) se doporučuje u žen s potvrzenou endometriózou, u rizikových skupin pro Ca prsu (význam přidání progestinů pro snížení rizika Ca prsu není prokázán)
Výhoda: odpadá nepříznivý vliv progestinu na některé rizikové faktory pro onemocnění CVS (není jednotný názor) a některé psychické stavy
HRT = aplikace E + progestinu v různých kombinacích, dávkách, způsobech podávání a aplikačních formách
Výběr účinných látek (hormonů)
1. Estrogeny
mikronizovaný estradiol (E2)
estradiol valerát
konjugované E (hlavní složka estron /E1/ sulfát)
estriol (E3) – tč. téměř výhradně pro lokální aplikaci u urogenitálních komplikací
2. Progesteron a jeho agonisté
K doplnění aplikace E:
– mikronizovaný progesteron (P) – C 21 progestiny = tzv. „čisté“ progestiny: medroxyprogeste ron acetát (MPA), dydrogesteron, cyproteronacetát (CPA)
– C 18 progestiny = 19-norsteroidy: norethisteron, ev. norethisteronacetát (NETA), levonorgestrel (LNG)
Nebyl prokázán rozdíl v účinnosti mezi jednotlivými typy hormonů obou skupin.
Samostatně:
– tibolon (kombinované účinky E, P a androgenů /A/)
3. Androgeny
estery testosteronu v kombinaci s E (snaha o renesanci v některých indikacích)
Volba dávky
individualizace: optimální dávka E musí být dostatečně účinná na obtíže ženy, musí jí plně vyhovovat a musí zajistit dlouhodobou compliance
při zahájení co nejnižší, zvláště u žen starších, pak zvyšovat podle účinnosti, ev. výsledků kontrol – pozor na „overtreatment“
snaha o dosažení adekvátní hladiny biologicky aktivního E2:
– názor na vhodnou výši těchto hladin (40–90 pg/ml) není jednotný
– hladina E2 nekoreluje s biologickými efekty
E:
srovnatelně nejnižší dávky (dostatečné pro sanaci vazomotorických jevů, mají i pozitivní účinky na kost a snižují LDL-cholesterol):
– konjugované E 0,3 mg/den p.o.
– mikron. E2, resp. E2 valerát 0,5–1 mg/den p.o.
– mikron. E2 25 mg/den transdermálně
nejčastěji předepisované dávky:
– konjugované E 0,625 mg/den p.o.
– mikron. E2, E2 valerát 2 mg/ den p.o.
– mikron. E2 50 mg/den transdermálně
75 mg/den perkutánně
P a jeho agonisté
ochrana endometria před hyperplazií
v některých případech při kontraindikacích, ev. intoleranci E jejich částečná náhrada (specif. tibolon)
dávky podle způsobu léčby a aplikační formy:
p. o.
kontinuálně: MPA 2,5–5 mg/den
norethisteronacetát 1 mg/den
mikron. P 100 mg/den
cyklicky: MPA 5–10 mg/den
dydrogesteron 10 mg/den
mikron. P 200 mg/den
norethisteronacetát 1 mg/den
cyproteronacetát 2 mg/den
transdermální
kontinuálně: norethisteronacetát 170 mg/den
cyklicky: norethisteronacetát 170 – 250 mg/den
levonorgestrel 20 mg/den
Pozn.: Jde vesměs o dávky kombinovaných přípravků HRT, registrovaných v ČR
U transdermálních přípravků, uvolňujících pouze E2, je nutno připojit perorální podávání některého progestinu po dobu 12–14 dní v průběhu jednoho léčebného cyklu.
Tibolon: kontinuálně: 2,5–5 mg/den
Příznaky „overtreatment“
bolesti a napětí prsů
bolesti v cévách dolních končetin
známky retence vody
paradoxní projevy: návaly horka, deprese
Výběr aplikační formy
Podle přání pacientky, pokud neexistují důvody pro přednost některé z nich:
transdermální
perorální
perkutánní
implantační
injekční
lokální
nazální
Transdermální: 2 typy náplastí:
zásobní: lék rozpuštěn v roztoku a pak umístěn v zásobníku
ložisková: hormon rozpuštěn a dispergován přímo v adhezívu (aktivní matrix)
Výhody:
E2 je vhodný: nízká molekul. hmotnost, rozpustnost v tucích, dobrý distribuční koeficient lipid/voda
rychlý vzestup hladin – do 3 hodin
stabilnější hladiny E
obchází „first pass“ efekt při orálním podání
dávky výrazně nižší než při orálním podání
přednost u žen s anamnézou žilní trombózy, chorobami jater a žlučníku, hypertenzí, diabetem, chorobami gastrointestinálního traktu, dyslipidémií se zvýšením triacylglycerolů, těžší osteoporózou s rizikem zlomenin
Nevýhody:
možnost dráždění kůže
složitější způsob aplikace
nutnost přidání progestinů p. o. u většiny dosud dostupných (i cenově) TTS systémů
psychologické a estetické problémy (pohl. styk, plavky atd.)
Perorální
Výhody:
jde o tradiční způsob aplikace léků, který většina pacientek pokládá za pohodlnější
Nevýhody:
viz výhody transdermální aplikace
vzestup hladin E je pomalejší a méně stabilní
kvůli konverzi na E 1 ve střevní mukóze neodpovídá poměr E2/ E1 poměrům jako v premenopauze
„first pass efekt“ – metabolizace většiny dávky na inaktivní metabolit, tedy nutnost vyšších dávek než u transdermální formy
více nežádoucích účinků
Perkutánní
Výhody:
menší pravděpodobnost dráždění kůže
odpadají estetické/sexuální problémy
Nevýhody:
pacientka si vtírá gel sama, kontrola doporučené dávky nemusí být přesná
nutnost přidání progestinu p. o. jako u transdermální formy
Injekční: u nás jen v kombinaci E2 s testosteronem
Vaginální: čípky, event. vaginální krém: E3: prům. 0,5–3,5 mg/den E2: 25 mg/den
Výhody:
výhradně stimulace sliznice pochvy, dolních cest močových a kůže zevních rodidel
nevyvolává hyperplazii endometria
Nevýhody:
rozporné údaje, zda a do jaké míry se vstřebávají do oběhu (platí zejména pro E2)
Léčebné režimy
ERT: monoterapie estrogeny (E): ženy pro hysterektomii (viz výše)
– kontinuálně
– cyklicky (výjimečně) – přestávka po 3 nebo více týdnech – depotně – implantát 1x za půl roku
HRT: trvalá aplikace E, doplněná v různých modifikacích progestinem:
– cyklicky: (vhodný v 2. období perimenopauzy a v prvních letech postmenopauzy (1–? roků), po každém 21, event. 28denním cyklu týdenní pauza)
– sekvenční: posledních 12 dní doplnění progestinem p. o. posledních 14 dní aplikace kombinace E + progestin v jedné náplasti (2x, resp. 1x týdně)
– kombinovaná: po celý cyklus současná aplikace E + progestinu
– kontinuálně (nejdříve rok po menopauze, dojde-li k redukci endometria a trvalé amenoree; pokud má žena v přestávce nesnesitelné obtíže; pokud není žena ochotna tolerovat krvácení ze spádu)
– kombinovaná: trvalá aplikace kombinace E + progestin v jakékoli formě
– sekvenční
krátkodobá: progestin vždy 12, resp. 14 dní ve 4týdenním cyklu bez vynechání
dlouhodobá: progestin 12–14 dní p. o., nebo v depotní formě po 2–3 měsících kontinuálního podávání E
Přerušovaný progestinový protokol HRT (použití přípravků pro sekvenční podávání):
střídání E a kombinace E + progestin po 3 dnech, resp. obden („pulsní režim“)
Kdy začít s klasickou ERT,
event. HRT
ihned po menopauze (viz předchozí kritéria), pokud má žena potíže nebo zvýšené riziko pozdních komplikací
co nejdříve po kastrační menopauze (ještě na pooperačním pokoji – transdermálně), ev. implantačně
kdykoli – řadu let po menopauze:
– podle charakteru potíží
– u rizika osteoporózy, event. patol. změn kostní denzity
– při riziku ICHS
– podle přání ženy
Jak dlouho aplikovat HRT
co nejdéle – názory se velmi různí:
– nejméně 10–12 let k prevenci pozdních komplikací
– celoživotně
– zdůrazňuje se mírně zvýšené riziko karcinomu mamy po 10 letech (někteří uvádějí po 5 letech) – mamologické kontroly po tomto termínu častěji (1/2 r.)
nesprávné je ukončení HRT po ústupu vazomotorických potíží
Pozitivní a negativní účinky
hormonální substituční terapie (HRT)
(cit. Praktická gynekologie 199)
Pozitivní účinek na:– ztrátu kostní hmoty
– četnost zlomenin
– klimakterický syndrom
– mortalitu při onemocnění koronárních tepen (riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se snižuje na polovinu; není známo, zda efekt trvá i po ukončení HRT)
– riziko a oddálení nástupu Alzheimerovy choroby
Negativní účinky:
– krvácení z rodidel
– riziko hyperplazie endometria
– nauzea
– mastodynie
– retence tekutin
– přírůstek hmotnosti
– riziko karcinomu prsu (vzrůstá o 30 % po 10 letech užívání HRT)
– riziko tromboembolické nemoci (absolutní riziko TEN je 3/10 000 pacientek, užívajících HRT, na rok, což je 2krát až 4krát častější než u neuživatelek)
Terapie urogenitálních komplikací
Mírné obtíže – přednost lokálním přípravkům E3: – stimuluje sliznici pochvy a dolních cest močových – nedochází k proliferaci endometria – není nutno přidávat progestiny
Střední obtíže– celkové podání ERT, ev. HRT + lokální E3
– E2 vaginálně: nelze vyloučit zvyšování hladin E2 v krvi, dop. přidat progestiny
Pozn.: nutno léčit současně probíhající infekci
Podávání androgenů
v poslední době oživení zájmu
kombinace esterů E2 a testosteronu (aplikace: depotní inj., pelety, implantované do operační rány)
indikace:
– poruchy sexuálních funkcí
– snížení libida
– riziko senilní demence
– snížení energie
– deprese
– bolesti hlavy
– po ovarektomii u žen v premenopauze, resp. fertilním věku
nevýhody:
– při orálním podání neúčinný (kontroverzní názory)
– možné projevy virilizace
– negativní vliv na lipoproteinové frakce (především při perorální každodenní aplikaci)
Důvody vysazení HRT
(ze strany pacientky)
nežádoucí vedlejší účinky (zejména krvácení)
obava ze zhoubného bujení
vymizení subjektivních potíží
názor, že terapie není nezbytná
intolerance doporučené aplikační formy, vztažená na HRT vůbec
Nejdůležitější závěry
skutečně účinnou kauzální léčbou postmenopauzálních syndromů jsou estrogeny
důvodem pro přidání progestinů je podle většiny názorů pouze prevence hyperplazie endometria
nebyl prokázán rozdíl mezi účinky přípravků obsahujících mikronizovaný estradiol a konjugované estrogeny ani mezi jednotlivými progestiny
hladiny estrogenů nekorelují jednoznačně s jejich biologickou účinností
při zahájení aplikace HRT se doporučuje volit dávky hormonů co nejnižší (zvláště při nasazení léčby později v menopauze), pokud jsou dostatečné k úpravě subjektivních potíží a nejde o pacientku rizikových skupin
výběr přípravků by měl být přísně individuální podle:
– zdravotního stavu pacientky
– přání pacientky
– dostupnosti a ceny (příspěvku pojišťovny)
pokud je pacientka spokojena s dosavadním přípravkem předepsané HRT a nejsou-li závažné zdravotní důvody, není vhodné medikaci měnit jen proto, že se na trhu objevil nový přípravek
BAILEY, J. Zpráva ze sympozia: Nové trendy v transdermální HRT a aspekty klimakterické psychologie. Praktická Gynekologie, 1999, 2, s. 23–27.
BIRKHAUSER, MH. Potřeba individuálního režimu HRT. Cit Klim Med, 1996, 1, č. 1, s. 21.
BURDOVÁ , M. Management klimaktéria. Sborník Femoston – novinka v HRT. Vesmír Praha, 2000, s. 23–31.
DONÁT, J. Změny v hormonálním profilu žen, léčených vaginálním estradiolem. Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 4–5.
DONÁT, J. Hormonální substituční terapie. DoMeNa, 1999.
DONÁT, J. Poznámky k definici termínu menopauzy podle IMS. Klim Med, 2000, 5, č. 2, s. 5.
JANÁČ, J. Nový přerušovaný progestinový protokol HRT. Klim Med, 1999, 4, č. 4, s. 8–12.
KOLIBA, P. Individualizace hormonální substituční terapie na IV. evropském kongresu o menopauze ve Vídni. Klim Med, 1988, 3/1/, 1998, s. 10–11.
MATLOCHOVÁ, J. HRT – je větší prospěch nebo riziko? Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 14–15.
PARKER JONES, K. Androgen Therapy in Menopause: Too Much or Too Little. Cit. DONÁT, J. Klim Med, 4 /3/, 1999, s. 13–14.
ROZENBAUM, H. Přehled výhod nízkodávkované estrogenní substituční léčby. Klim Med, 1998, 3, č. 1, s. 18.
ZAHRÁDKOVÁ, J. Perimenopauza a brzděná substituce. Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 13.
ZAHRÁDKOVÁ, J. Návrh standardu pro hormonální substituční terapii. Klim Med, 1999, 4, č. 2, s. 23.
ŽIVNÝ, J. Endokrinologie menopauzy. Sborník Femoston – novinka v HRT. Vesmír Praha, 2000, s. 2–10.
e-mail: feyereisl@mail.upmd.cz
Literatura