Prof. MUDr. Zdeněk Mareček, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika
Klíčová slova
metabolismus mědi • genová mutace • neurologicko-psychiatrická forma • jaterní forma • ceruloplazmin • Kayserův-Fleischerův prstenec
Wilsonova choroba (WD) je závažná genetická porucha metabolismu mědi způsobená deficitem měď transportující ATPázy (ATP7B).
Dědičnost je autosomálně recesívní. Prevalence choroby je udávána nejčastěji 1 : 30 000, výskyt heterozygotních nosičů genu s frekvencí 1/90 obyvatel. Wilsonova choroba je nejčastějším geneticky podmíněným poškozením jater u dětí(1).
Deficit měď transportující ATPázy způsobí poruchu exkrece mědi do žluče a její hromadění v mozku, játrech, ale i v řadě dalších orgánů. Kumulace mědi vede k nadbytku volných radikálů a k poklesu redukovaného glutathionu. Následkem je peroxidace membránových lipidů, poškození proteinů bohatých na SH skupiny a poškození DNA. To v konečném stadiu vede k poškození a zániku buněk(2, 3).
Genetika
Zásadním pokrokem v genetice Wilsonovy choroby byla lokalizace genu pro Wilsonovu chorobu na dlouhé raménko chromosomu 13 do oblasti 13q14.3–q21.1. V této oblasti byly nalezeny polymorfní markery, které byly využity pro nepřímou DNA diagnostiku. Přímá molekulárně genetická analýza WD se datuje od r. 1993, kdy se podařilo klonovat cDNA z oblasti 13q14.3(4). Nově identifikovaný gen pro Wilsonovu chorobu byl označen jako ATP7B. Vykazoval 62% shodu s již dříve objevenou ATPázou (ATP7A), defektní u Menkesovy choroby. Po charakteristice 80 kb velkého genu pro ATP7B, obsahujícího 21 exonů, mohlo dojít k přímé analýze poruch. Defekt enzymu je výsledkem mutací v ATP7B genu, které jsou populačně i individuálně specifické. Základní poruchou je defekt v transportu mědi z oblasti trans-Golgi do lyzosomů a pro syntézu ceruloplazminu. Do dnešního dne bylo v tomto genu nalezeno více než 200 mutací. Většina z nich jsou bodové mutace. Nejčastější mutací je záměna histidinu za glutamin v pozici 1069 (HiS1069Q), kterou má ve střední Evropě asi 40 až 60 % nemocných.
Genetické výsledky byly významným přínosem pro diagnostiku WD, především u sourozenců a v asymptomatické fázi onemocnění, ale byly využity i pro prenatální diagnostiku(5). Genetické výsledky objasnily i různorodost klinického obrazu onemocnění. Jednotlivé mutace predisponují k určitému typu klinické manifestace.
Klinický obraz
Klinický obraz Wilsonovy choroby je velmi různorodý. Wilsonova choroba je onemocněním mladšího věku. Jen raritně onemocnění začíná před 3. rokem nebo po 50. roce života. Maximum výskytu spadá do druhého desetiletí – 13. až 20. roku života(6).
Onemocnění je o něco častější u mužů.
Podle převažující symptomatologie rozlišujeme formu:
neurologicko-psychiatrickou,
jaterní,
asymptomatickou.
Jsou ale možné i jiné formy manifestace – renální, kostní a kloubní, hemolytické ataky.
Jaterní forma manifestace je typická pro dětský věk a adolescentní období. Neurologická forma je typem manifestace dospělých. Dominující formou manifestace zůstává forma neurologicko- -psychiatrická, tvořící více než 50 % všech případů. Asi v 15 % je onemocnění zachyceno jako forma asymptomatická(7).
Neurologicko-psychiatrická forma často začíná nenápadnými příznaky – lehký třes, zhoršení řeči, mikrografie. V rozvinuté fázi onemocnění dominuje dysartrie, dystonie, rigidita, třes, hyperkineze. Řeč je postižena téměř u všech nemocných. Téměř vždy je přítomna i symptomatologie psychiatrická – změny osobnosti, iritabilita, ale jsou možné i těžké deprese vyžadující psychiatrickou hospitalizaci. Neléčené onemocnění rychle progreduje a zcela nemocného imobilizuje. Při CT a MR mozku nacházíme změny nejenom v bazálních gangliích, ale i kortikální atrofii, mozečkové a kmenové změny.
Výraznější jaterní symptomatologie téměř úplně chybí. Jaterní testy jsou v normě nebo jen mírně elevované. Laparoskopicky je však vždy již přítomna plně rozvinutá jaterní cirhóza.
Jaterní forma– Wilsonova choroba může probíhat pouze pod obrazem jaterního onemocnění, bez jakékoliv klinicky zachytitelné neurologické symptomatologie(8, 9).
Jaterní onemocnění se může manifestovat ve čtyřech klinických formách:
akutní hepatitida,
fulminantní jaterní selhání,
chronická aktivní hepatitida,
jaterní cirhóza.
Klinická i laboratorní symptomatologie je výrazná. Přítomen může být ikterus, koagulační poruchy, výrazná elevace transamináz, hepatosplenomegalie, ascites.
Obraz akutní hepatitidy může předcházet několik let klinické manifestaci WD. Onemocnění se i bez léčby zcela upraví.
S fulminantním jaterním selháním se setkáváme buď na začátku onemocnění u mladých jedinců, nebo u nemocných, kteří dlouhodobě přeruší léčbu. Obraz je velmi bouřlivý, s rychlou progresí, hemolytickou anémií (Coombs negativní). Bez urgentní transplantace končí ve většině případů smrtí(10).
Manifestace formou chronické hepatitidy se morfologicky ani klinicky neliší od jiných chronických hepatitid. Elevace transamináz je téměř vždy výrazná, hodnoty ceruloplazminu jsou často jen nevýrazně snížené.
Nejčastější formou jaterní manifestace je jaterní cirhóza(11). Při této formě manifestace je přítomna rychle progredující jaterní cirhóza, téměř vždy s velmi výraznými koagulačními poruchami. Proto všechny etiologicky nejasné jaterní cirhózy u osob mladších 45 let měly být vyšetřeny na možnost WD.
Diagnostika
Klinický obraz umožňuje jen vyslovení podezření na Wilsonovu chorobu. Definitivní diagnóza se opírá o biochemická, histologická, izotopová, oftalmologická a genetická vyšetření.
Diagnostika stále není na dostatečné úrovni. V mnoha případech je pozdní, již ve fázi ireverzibilních změn. Značná část nemocných stále uniká diagnóze a umírá jako nepoznané fulminantní hepatitidy a juvenilní cirhózy nebo na neurologicko-psychiatrických zařízeních jako nejasné extrapyramidové syndromy a progredující demence(9,12).
Biochemické změny: základním screeningovým vyšetřením je stanovení hladiny ceruloplazminu v séru. Snížení je přítomno u více než 90 % všech nemocných. U většiny nemocných je snížení velmi výrazné pod 0,1 g/l. U 10–15 % nemocných se setkáváme s hodnotami, které jsou jen lehce pod normálním rozmezím. Snížení sérové mědi je rovněž konstantním nálezem, ale pokles bývá menší než pokles hladiny ceruloplazminu.
Měď v moči: exkrece mědi v moči vyšší než 1,5 mmol/24 h (100 mg/24 h) je konstantním nálezem u symptomatické formy WD. Vzestup exkrece je většinou několikanásobný, nejčastěji se před léčbou setkáváme s hodnotami 5–7 mmol/24 h. Vyšetření je možno zpřesnit vyšetřením exkrece mědi močí po podání penicilaminu – 3 dny podáváme 1200 mg penicilaminu a sledujeme odpady močí. Mělo by dojít alespoň ke čtyřnásobnému vzestupu exkrece.
Měď v játrech: je nejpřesnějším diagnostickým parametrem a stanoví diagnózu WD. Normální hodnoty jsou nízké – 25 až 50 mg Cu/g suché jaterní tkáně. Horní hranice pro heterozygoty Wilsonovy choroby je 250 mg/g suché jaterní tkáně. Hodnoty u nemocných s Wilsonovou chorobou se nejčastěji pohybují mezi 450–1200 mg/g.
Kayserův-Fleischerův prstenec je typickým příznakem Wilsonovy choroby. Pro jeho detekci je nezbytné vyšetření štěrbinovou lampou zkušeným oftalmologem. Příznak je možno snadno přehlédnout. Prostým okem je patrný jen u malého počtu nemocných. Je příznakem charakteristickým a jeho nález potvrzuje diagnózu Wilsonovy choroby. Je vždy přítomný u neurologické formy choroby, ale chybí až u 50 % nemocných s jaterní formou onemocnění a v asymptomatické fázi onemocnění je přítomen jen vzácně(13).
Testy s radioaktivní mědí se v České republice neprovádějí, byly vytlačeny genetickým vyšetřením, které je v současné době zahájeno v Praze a Brně.
Diagnostika v asymptomatické fázi je ještě obtížnější – častěji se setkáváme s normálními hodnotami ceruloplazminu a mědi v séru i s normální exkrecí mědi močí, rovněž Kayserův-Fleischerův prstenec téměř vždy chybí. Výrazné zvýšení obsahu mědi v játrech je však přítomno u všech asymptomaticky nemocných.
Terapie
Smyslem léčby je vyplavit kumulovanou měď z orgánů a snížit její toxicitu. Zdá se, že snížení toxicity mědi je významnějším faktorem než vyplavení mědi. Dieta s nízkým obsahem mědi má jen okrajový význam a striktně je dodržována pouze v 1. roce léčby.
Lékem prvé volby je stále penicilamin (beta-beta dimetylcystein), který vytváří s mědí chelát, vylučovaný močí. Navíc má schopnost reaktivovat enzymy obsahující SH skupiny. Léčba penicilaminem je celoživotní a nesmí být na delší dobu přerušena. Podávané dávky jsou nejčastěji 900–1200 mg/den. Vyšší dávky jsou podávány výjimečně. Základní zásadou je začínat malou dávkou, např. 150–300 mg/d. Plné léčebné dávky je dosahováno ve 3.–5. měsíci. Nasazení plné dávky hned v úvodu léčby je často provázeno řadou závažných nežádoucích příznaků a může vést k významnému a ireverzibilnímu zhoršení neurologické i jaterní symptomatologie. Nástup účinku je pomalý a výraznější efekt je možno očekávat až po 6 měsících léčby. Na našem trhu jsou v současné době dostupné dva preparáty – Trolovol a Metalcaptase cps. 150 a 300 mg. Vzhledem k zvýšené spotřebě vitamínu B6 je třeba nemocným trvale podávat malou dávku pyridoxinu.
Zinekje dnes nejčastější alternativou léčby penicilaminem(14). Většina autorů jej však stále považuje až za lék druhé volby. Základním mechanismem účinku je stimulace syntézy metalotioneinu ve střevních buňkách a vytvoření slizničního bloku pro resorpci mědi a zvýšení exkrece mědi stolicí. Běžná léčebná dávka je 3krát 50 mg esenciálního zinku denně. Nástup účinku je ještě pomalejší než u penicilaminu. Při porovnání klinického efektu jsou oba typy léčení srovnatelné. Problémem zůstává přetrvávání vysokých koncentrací mědi v játrech. Léčba má nižší výskyt nežádoucích reakcí než léčba penicilaminem. Na našem trhu je dostupný preparát Zinteral Polfa s obsahem 45 mg Zn v 1 tbl.
Další možnou alternativou je terapie trietyléntetraminem (TETA). Preparát je však nestabilní a obtížně dostupný.
Transplantace jater je jedinou možnou formou léčby fulminantní formy Wilsonovy choroby, kde má vynikající výsledky. Další indikací pro transplantace u WD jsou progredující jaterní selhání nereagující na medikamentózní terapii(15, 16).
Prognóza
Do objevu účinné terapie byla prognóza infaustní. Nemocní umírali za 1 rok až za 6 let od manifestace klinické symptomatologie. Taková je i dnes prognóza nediagnostikovaných nemocných. Penicilamin zásadně změnil prognózu onemocnění. Při zahájení léčby v asymptomatické fázi je možno zcela zabránit manifestaci onemocnění. Léčbou se daří výrazně zlepšit i velmi pokročilé případy. Prognóza nemocných s WD s jaterní cirhózou s portální hypertenzí je 10krát lepší než prognóza stejně pokročilých jaterních cirhóz jiné etiologie(17). WD není kontraindikací gravidity.
Poděkování: Podpora grantem IGA MZd ČR NE5994–3/2000
1. DANKS, DM., In STANBURY, et al. The metabolic basis of inherited disease. New York : McGraw-Hill, 1989, p.1411–1421.
2. GITLIN, N. Wilson’s disease: the scourge of copper. J Hepatol, 1998, 28, p. 734–739.
3. ZUCKER, SD., GOLLAN, JT. Wilson’s Disease and Hepatic Copper Toxicosis. In ZAKIN D., BOYER T. Hepatology. A textbook of Liver Disease. W. P. Saunders Company, 1996, p. 1405–1439.
4. TANZI, RE., PETRUKHIN K., CHERNOV, TC., et al. The Wilson’s disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Natur Genetics, 1993, 5, p. 344–352.
5. MAIER-DOBERSBERGER, T., MANNHALTER C., RACK S., GRAND., et al. Diagnosis of Wilson’s disease in an asymptomic sibling by DNA linkage analysis. Gastroenterology, 1995, 109, p. 2015–2018.
6. BREWER, GJ., YUZBASIYAN-GURKAN, V. Wilson’s disease. Medicine, 1993, 71, no. 13, p. 139–164.
7. MAREČEK, Z. Wilsonova choroba. Praha : Galén, 1996, s. 53–62.
8. YUZBASIYAN-GURKAN, V., JOHNSON V., BREWER GJ. Diagnosis and characterization of presymptomatic patients with Wilson’s disease and the use of molecular genetics to aid in the diagnosis. J Lab Clin Med, 1991,118, p. 458–465.
9. WALSHE, JM., YEALLAND, M. Wilson’s disease: The problem of delayed diagnosis. J Neurol, 1992, 55, p. 692–696.
10. STEINDL, P., FERENCI, P., DIENES, HP., et al. Wilson’s disease in patients presenting with liver liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology, 1997, 13, p. 221–228.
11. BERMAN, DH., LEVENTHAL RI., GAVALER JS., et al. Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology, 1991, 100, p. 1129–1134.
12. STERNLIEB, I. Perspectives on Wilson’s disease. Hepatology USA, 1990,12, no. 5, p. 1234–1239.
13. ROTH, JK., LEE, TG., WIE, BA. Initial and follow-up brain MRI findings and correlation with the clinical course in Wilson’s disease. Nature, 1994, 44, p. 1064–1067.
14. FRIEDMAN, LD. Zinc in the treatment of Wilson’s disease: how it works. Gastroenterology, 1993, 104, 23, p. 1566–1568.
15. SCHILSKY, ML., SCHEINBERG IH., STERNLIEB I. Liver transplantation for Wilson’s disease: indication and outcome. Hepatology, 1994, 19, p. 583–587.
16. STAMPFL, DA., MUNOZ, SJ., MORITZ, MJ., et al. Heterotopic liver transplantation for fulminant Wilson’s disease. Gastroenterology USA, 1990, 99, no. 6, p.1834–1836.
17. SCHILSKY, MK., SCHEINBERG, IH., STERNLIEB, I. Prognosis of Wilsonian chronic active hepatitis. Gastroenterology, 1990, 99, no. 6, p.1834–1836.
e-mail: marecek@mbox.cesnet.cz
Literatura