Doc. MUDr. František Perlík, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Farmakologický ústav
IPVZ, Subkatedra klinické farmakologie
Klíčová slova
farmakokinetika • farmakodynamika • nežádoucí účinky • revmatická onemocnění • farmakoterapie ve stáří
Postižení pohybového ústrojí, významná součást multimorbidity, podstatně ovlivňuje klinický obraz i diagnostický a léčebný postup ve stáří. Postižení pohybového ústrojí zahrnuje kromě vlastních revmatických onemocnění též pokles svalové síly, úbytek chrupavky a kostní denzity a zhoršení pohybové koordinace. Vlastní revmatické choroby jsou ve stáří velmi časté a někdy invalidizují nemocné. Více než 85 % nemocných starších 65 let je postiženo osteoartrózou, která je nejčastější příčinou kloubních bolestí v této věkové skupině. Ve stáří se častěji vyskytují i další onemocnění, jako jsou revmatická polymyalgie a krystalické artropatie. Podobně jako u mladších nemocných mohou vzniknout nebo exacerbovat další revmatická onemocnění.
Medikamentózní terapie seniorů je závažná z hlediska klinického i celospolečenského. Polymorbidita zvyšuje celkovou spotřebu léčiv i nutnost současného podávání více léků. Tyto faktory zvyšují možnost vzniku lékových interakcí i nežádoucích reakcí. Na jejich vzniku se podílí věkem podmíněné změny farmakokinetiky i farmakodynamiky. Závažnost této problematiky lze dokumentovat následujícími údaji. U nemocných nad 65 let představují náklady na léky více než 30 % celkových nákladů na léky. Odhaduje se, že asi 10–25 % starších nemocných je přijato k nemocniční léčbě v důsledku nežádoucí reakce(1). Léčiva široce používaná v terapii revmatických chorob jsou na předním místě spotřeby léčiv. Dle údajů Státního ústavu pro kontrolu léčiv byly u nás protizánětlivé a protirevmatické léky na 3. místě spotřeby počtu balení v roce 2002. Ve stejném roce byla spotřeba ibuprofenu, vyjádřená v definovaných denních dávkách na 1000 obyvatel a den, na 2. místě celkové spotřeby(2). Cílem příspěvku je upozornit na farmakokinetické a farmakodynamické zvláštnosti ve stáří se zaměřením na příklady z oblasti farmakoterapie revmatických chorob.
Involuční a degenerativní změny ve stáří modifikují vzájemnou interakci léčiv s organizmem kvantitativně a často i kvalitativně. Může se to projevit změnami farmakokinetiky a farmakodynamiky.Klinická farmakokinetika se zabývá studiem kvantitativních zákonitostí pohybu léčiv v lidském organismu za normálních i patologických podmínek. Vychází přitom z údajů získaných určováním časových změn koncentrací léčiv v jednotlivých oddílech organizmu. Odlišnosti v průběhu jednotlivých etap farmakokinetiky u starších pacientů mohou být způsobeny různými změnami (Tab. 1). Rozdíl v řadě parametrů může být u starých osob sice statisticky významný, ale ne dostatečně veliký, aby byl klinicky důležitý. Farmakokinetický rozbor vlivu fyziologických změn ve stáří je značně obtížný, protože jednotlivé změny se neuplatňují izolovaně. U antirevmatik může být porušena distribuce i metabolismus, ale nejvýznamnější jsou změny v oblasti renální exkrece. Snížená renální clearance bývá dále zhoršena komplikacemi při onemocnění prostaty a při chronické infekci vývodných cest močových. Snížená glomerulární filtrace zpomaluje vylučování některých léčiv a zvyšuje jejich tkáňovou koncentraci, někdy více než o polovinu. Tyto změny jsou nejvýraznější u velmi starých a zesláblých nemocných. Rychlé zhoršení renální funkce může vést k akutnímu onemocnění, zvláště pokud je provázeno dehydratací. To je zvláště nebezpečné u léčiv s malou terapeutickou šíří, např. digoxinu, kdy může náhle vzniknout toxicita např. po prodělané respirační infekci. Staří lidé jsou též velmi vnímaví na nefrotoxické poškození.
Změny farmakodynamiky ve stáří jsou známy zejména u léčiv kardiovaskulárních a při používání léků ovlivňujících centrální nervový systém. U seniorů je známa zvýšená citlivost na opioidní analgetika, benzodiazepiny a antiparkinsonika. Léčiva těchto skupin se musí podávat vždy s velkou opatrností.
Farmakokinetika ve stáří
V dalším textu jsou uvedeny poznatky o věkem podmíněných změnách farmakokinetiky vybraných antirevmatik.
Nesteroidní antirevmatika
Nesteroidní antirevmatika se v široké míře uplatňují u různých bolestivých a zánětlivých stavů pohybového ústrojí. Podrobný přehled farmakokinetických vlastností nesteroidních antirevmatik shrnuli Verbeeck(3) a Murray a Brater(4). Nesteroidní antirevmatika jsou organické kyseliny, které se snadno vstřebávají po perorálním podání. Mají vysokou vazbu na krevní bílkoviny a pouze malý, přibližně 1% podíl volné látky. Tato vlastnost usnadňuje vznik vazebných interakcí vznikajících kompeticí léčiv o vazebná místa. U salicylátů, naproxenu, ibuprofenu a diflunizalu je vazba na bílkoviny závislá na koncentraci léčiva. U starších nemocných s hypoalbuminémií se zvyšuje nevázaný podíl farmakodynamicky účinného léčiva. Tím se zvyšuje terapeutická účinnost, ale též nebezpečí vzniku nežádoucích účinků. Dávkování i terapeutické použití nesteroidních antirevmatik závisí na rychlosti eliminace. Eliminační poločas kratší než 6 hodin mají např. diklofenak, ibuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen a kyselina tiaprofenová. S poločasem delším než 12 hodin se setkáváme např. u naproxenu, diflunisalu, sulindaku, piroxikamu a nabumetonu. U jednotlivých nemocných je třeba počítat se značnými interindividuálními rozdíly v clearance léčiva. Na věku závislé snížení eliminační rychlosti bylo pozorováno u naproxenu, ketoprofenu a u salicylátů. Většina nesteroidních antirevmatik (výjimkou je např. indometacin a kyselina tiaprofenová) se metabolizuje v játrech, kde vznikají inaktivní metabolity. Biotransformace nezávisí na krevním průtoku, ale pouze na koncentraci léčiva a na funkci cytochromu P-450. Vliv věku byl podrobněji studován u naproxenu. Ve stáří byla clearance volného léčiva snížena asi na polovinu ve srovnání se skupinou mladších osob. Mezi skupinami však nebyl rozdíl v celkové clearance léčiva(1). Vliv věku byl dále studován u nabumetonu(5). U starších nemocných s revmatoidní artritidou byla pozorována vyšší koncentrace aktivního metabolitu po jednorázovém podání léčiva ve srovnání s mladšími nemocnými. Proto u starších pacientů nesmíme překračovat dávku 1 g denně.
U nemocných starších 65 let se může změnit také biologická dostupnost. Klinické hodnocení rofekoxibu, specifického inhibitoru cyklooxygenázy COX-2, ukázalo, že u nemocných této věkové skupiny se po jednorázovém podání terapeutické dávky léčiva zvyšuje plocha pod křivkou koncentrací v průměru o 34 % ve srovnání s mladšími nemocnými. Obdobný nález byl pozorován také u celekoxibu. Plocha pod křivkou koncentrací v ustáleném stavu byla v průměru zvýšena o 50 %(1).
Klinický výzkum nemocných vyšších věkových skupin se soustředil na vzájemnou interakci nesteroidních antirevmatiks renální funkcí u starších nemocných. Gurwitz a spol.(6) studovali vliv dlouhodobé léčby na renální funkce u 114 starých nemocných. Autoři analyzovali vliv běžně používaných dávek ibuprofenu, indometacinu, sulindaku a naproxenu a nezjistili statisticky významné změny renálních funkcí. Při podrobnější analýze pozorovali pokles renálních funkcí u 14 nemocných současně léčených diuretiky. V této klinické situaci je proto vhodné pravidelné monitorování renálních funkcí.
U nemocných s renálním selháním se snižuje clearance diflunisalu, ketoprofenu, fenoprofenu a naproxenu. Je to způsobeno sníženou eliminací konjugovaných metabolitů těchto antirevmatik, která se pak zpětně hydrolyzují na mateřskou látku.
===== Allopurinol =====
Allopurinol zasahuje do metabolismu purinů, a proto se používá při léčení dny, při asymptomatické hyperurikémii a jako profylaxe hyperurikémie u nemocných léčených cytostatiky. Allopurinol se rychle vstřebává z gastrointestinálního ústrojí a přeměňuje se na hlavní farmakologicky účinný metabolit oxipurinol, který tlumí aktivitu xantinoxidázy. Tím se snižuje metabolická přeměna hypoxantinu na xantin a xantinu na kyselinu močovou. Oxipurinol se eliminuje převážně ledvinami a při poklesu renálních funkcí se může hromadit a vyvolávat nežádoucí reakce(7). Při snížené funkci ledvin je proto nutné snížit dávkování.
Glukokortikoidy
Stárnutí člověka je provázeno změnami hormonální sekrece. Změny se projevují zvýšenou sekrecí glukokortikoidů, sníženou tvorbou i sekrecí androgenů a poklesem zpětné vazby mezi supresí glukokortikoidů a aktivitou osy hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin.
Glukokortikoidy používané v léčbě revmatických chorob se liší rychlostí eliminace, intenzitou a délkou působení a různě výraznou retencí sodíku. U starších nemocných je např. snížena rychlost eliminace nitrožilně podaného metylprednizolonu provázená zvýšenou supresí nadledvin(8). Na zvýšeném útlumu nadledvin se může uplatnit též hypoalbuminémie. Po vysokých dávkách prednizolonu se při hypoalbuminémii zvyšuje volný farmakologicky účinný podíl léčiva s následným zvýšeným působením. Tyto změny se pravděpodobně podílejí na zvýšeném výskytu nežádoucích reakcí při dlouhodobé léčbě glukokortikoidy u starších nemocných.
Metotrexát
Metotrexát, analog kyseliny listové, se pro výrazné protizánětlivé a imunosupresívní vlastnosti používá jako základní léčba v terapii revmatoidní artritidy. Vliv věku na eliminaci metotrexátu studovali Kristensen a spol.(9). Lék byl aplikován v dávkovém rozmezí 3,6–4,8 mg nitrožilně. Autoři sledovali poločas léčiva u nemocných pod 69 let a nad 70 let. Průměrný poločas metotrexátu u starších nemocných byl 200 minut, u mladší věkové skupiny 100 minut. U obou skupin nemocných byly sérové hodnoty kreatininu v normálním rozmezí. Farmakokinetická studie citovaných autorů potvrzuje známou zkušenost, že u nemocných vyšších věkových skupin samotná sérová koncentrace kreatininu neposkytuje dostatečnou informaci o renální funkci. I při normálních hodnotách sérového kreatininu může být snížena eliminační funkce ledvin. Podrobněji analyzovali vliv věku na farmakokinetiku metotrexátu u nemocných s revmatoidní artritidou Bressolle a spol.(10). Lék byl aplikován v dávkovém rozmezí 7,5–4,8 mg jednou týdně intramuskulárně. U mladších nemocných (pod 45 let) byl kratší poločas a nižší koncentrace volného i celkového metotrexátu než u starších nemocných (nad 65 let). Celková clearance volného i celkového metotrexátu byla statisticky významně nižší u nemocných vyšších věkových skupin. Tato pozorování zdůrazňují nutnost upravovat dávkování metotrexátu ve stáří a u nemocných se sníženou renální funkcí.
===== Nežádoucí účinky a interakce =====
Nežádoucí účinek léčiva je definován jako nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání přípravku, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k ovlivnění fyziologických funkcí. Některé nežádoucí účinky napodobují příznaky onemocnění, tím se zvyšují požadavky dalšího vyšetřování a zároveň se oddaluje i léčení základního onemocnění. Pod pojmem lékové interakce rozumíme vzájemné působení dvou nebo více léčiv. Výsledek vzájemného ovlivnění účinku může být synergistický, antagonistický nebo zcela rozdílný od známého působení léčiv podávaných jednotlivě.
Žádoucí působení léčiv může být ve stáří ovlivněno kvantitativně a často i kvalitativně. Podpůrné faktory vzniku nežádoucích účinků zahrnuje Tab 2. Významným predisponujícím faktorem vzniku nežádoucích účinků a interakcí je současný výskyt několika závažných chorob u téhož jedince, což nutí lékaře podávat několik léčivých látek najednou. Nepříznivě se uplatňuje také poškození určitých orgánů a jejich funkcí, např. porucha jater, ledvin a chronické srdeční selhání. Tyto stavy snižují rezervu organismu i účinnost homeostatických mechanismů a modifikují farmakokinetiku i farmakodynamiku (Obr. 1).
Nežádoucí účinky antirevmatik jsou relativně časté a mnohdy velmi závažné. Jejich klinickým projevům se proto věnuje zvýšená pozornost v domácí(11) i zahraniční literatuře.
Nesteroidní antirevmatika mají specifické farmakodynamické a farmakokinetické účinky, které se podílejí na vzniku nežádoucích reakcí i lékových interakcí(12). Při používání nesteroidních antirevmatik se u starších nemocných vyskytuje celé spektrum nežádoucích účinků, z nichž nejzávažnější je krvácení a peptický vřed, často s fatálními následky. Závažné mohou být i nežádoucí interakce s léčivy s malou terapeutickou šíří a s léčivy, která vyžadují pečlivou úpravu jejich dávkování, např. fenytoin, antikoagulancia, látky používané v léčení hypertenze a antidiabetika. Nežádoucí interakce nesteroidních antirevmatik mohou být zvláště významné při souběžném léčení s následujícími látkami: beta-blokátory, warfarin, ACE inhibitory, diuretika, fenytoin a digoxin. Nebezpečí nežádoucích účinků a interakcí se také zvyšuje s poklesem renálních funkcí. Možnost vzniku klinicky významných interakcí při podávání nesteroidních antirevmatik shrnuje Tab. 3. Uvedené interakce se obvykle nevztahují na antirevmatika používaná v lokálních lékových formách.
Nověji se věnuje pozornost též bezpečnosti používání specifických inhibitorů cyklooxygenázy COX-2, které selektivně inhibují indukovatelnou formu cyklooxygenázy. COX-2, syntetizovaná působením zánětlivých faktorů, je zodpovědná především za tvorbu prostanoidů s lokálním prozánětlivým účinkem. Cílem zavedení této skupiny léčiv byla snaha o snížení výskytu nežádoucích účinků. Klinické hodnocení celekoxibu ale naopak ukázalo poněkud vyšší výskyt nežádoucích účinků u starších nemocných ve srovnání s mladšími nemocnými. Při používání rofekoxibu nelze vyloučit ani klinicky významné interakce při současném podávání rifampicinu, metotrexátu a warfarinu. Pouze další klinické hodnocení může objasnit dlouhodobou bezpečnost této skupiny léčiv u starších polymorbidních pacientů.
Zvýšená citlivost starších nemocných k nežádoucím účinkům nesteroidních antirevmatik vedla k doporučením, která omezují jejich používání a zdůrazňují nefarmakologickou léčbu zejména u osteoartrózy, revmatismu měkkých tkání a paravertebrálních bolestí. K analgetické léčbě se jako lék první volby doporučuje paracetamol. Při nedostatečné úlevě ibuprofen v denní dávce 1200 mg, případně opioidní analgetika(13).
Na nežádoucích reakcích a interakcích se často podílí též allopurinol. Při dlouhodobém používání se váže na proteiny čočky, zvyšuje citlivost na UV záření a u starších nemocných usnadňuje vznik katarakty(14). Allopurinol se uplatňuje též při vzniku interakcí tím způsobem, že snižuje biotransformaci 6-merkaptopurinu a azathioprinu. Vzhledem k tomuto zásahu do metabolismu purinů je nezbytné při současné terapii snížit jejich dávkování asi o jednu čtvrtinu.
Glukokortikoidy ovlivňují svými mnohočetnými účinky řadu funkcí stárnoucího organismu.Nežádoucí účinky nastupují u starších nemocných mnohem snadněji. Podobně jako v mladších věkových skupinách závisí výskyt nežádoucích projevů léčby na dávce a délce podávání. Nežádoucí účinky lze zahrnout do několika skupin. Projevují se např. sníženou odpovědí na infekci nebo na tkáňové poškození a sníženou schopností kůry nadledvin vytvářet hormony. Insuficience kůry nadledvin při dlouhodobé léčbě kortikoidy může mít různé projevy, jako jsou např. anorexie, zvracení, váhový pokles, ortostatická hypotenze, hyponatrémie. Neschopnost starších nemocných pohotově reagovat na zátěž může být někdy osudná při vzniku akutní insuficience kůry nadledvin po náhlém vynechání léčby. Atrofie kůry nadledvin může přetrvávat řadu let po ukončení terapie.
Dlouhodobé podávání glukokortikoidů se projevuje též metabolickými účinky, např. iatrogenní Cushingův syndrom, hyperglykémie, atrofie kůže a podkoží, úbytek svalové hmoty, artralgie, osteoporóza a osteonekróza. Podobně jako v mladším věku se i u starších nemocných mohou dále objevit psychické změny s rizikem suicidia či deprese, hypertenze, poruchy lipidového metabolismu, peptický vřed, glaukom. Nežádoucí účinky mohou nastat i při místní aplikaci glukokortikoidů.
Prevence nežádoucích účinků se zakládá na používání co nejnižších, již účinných dávek, a na omezené délce podávání. Léčení kortikosteroidy musí být ukončováno postupně. Pacienti léčení kortikosteroidy mají být vždy řádně informováni o možném riziku vzniku nežádoucích účinků, včetně písemné informace.
Interakce při podávání glukokortikoidů se mohou projevit při ovlivnění jejich metabolismu. Barbituráty, karbamazepin, fenytoin, rifampicin a deriváty sulfonylurey urychlují jejich metabolickou přeměnu, a proto je někdy nutné zvýšit dávkování.
Chronický průběh většiny revmatických onemocnění často vyžaduje dlouhodobou léčbu léky, které modifikují průběh choroby. Tyto léky se v současnosti používají v časnějších fázích onemocnění ještě před vznikem rtg změn na kloubech. U akutního začátku a při rychlé progresi onemocnění se někdy uplatňují i v kombinaci. Současná terapie léčivy dalších skupin zvyšuje nebezpečí nežádoucích interakcí. Antimalarika, sloučeniny zlata, penicilamin, sulfasalazin a azathioprin mohou být někdy příčinou nežádoucích farmakodynamických interakcí, jako jsou např. útlum krvetvorby, nefrotoxicita a hepatotoxicita.
V současnosti se zpravidla klinicky nejčastěji uplatňují interakce metotrexátu. Renální exkreci metotrexátu mohou ovlivnit léčiva působící na renální funkci, což je zvláště významné ve stáří, kdy renální funkce klesá. Renální exkrece metotrexátu může být snížena při současném podávání salicylátů, ibuprofenu, indometacinu, ketoprofenu, meloxikamu, naproxenu a pravděpodobně i jiných nesteroidních antirevmatik. Interakce s uvedenými léčivy způsobují vyšší toxicitu metotrexátu tím, že se zvyšují jeho sérové koncentrace. Vznik nežádoucích účinků metotrexátu lze připsat jeho antifolátovému působení, ovlivnění purinového metabolismu a genu pro homocystein-methionin-tetrahydrofolátovou reduktázu. Nežádoucí účinky se nejčastěji projevují jako stomatitida, útlum kostní dřeně, jaterní fibróza a plicní infiltráty. Analýza nemocných starších 65 let léčených metotrexátem v dávce 7,5 mg–15,0 mg jedenkrát týdně ukázala, že není statisticky významný rozdíl v účinnosti ani ve výskytu nežádoucích účinků ve srovnání s mladšími nemocnými(15). Pro prevenci nežádoucích účinků při dlouhodobé léčbě metotrexátem lze u starších nemocných s výhodou podávat leukovorin. Lze tak předejít deficitu kyseliny listové a hyperhomocysteinémii, které jsou rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (16).
Riskantní může být zvýšení účinku, ale i myelotoxicity metotrexátu, při současném podání s léčivy obsahujícími trimethoprim, který má také antifolátové působení.
Klinicky významné nežádoucí interakce cyklosporinu nejčastěji vznikají při jeho biotransformaci cytochromem P450 3A. Tyto interakce jsou známy u posttransplantačních nemocných léčených cyklosporinem, ale v plné míře je lze aplikovat i při používání cyklosporinu v revmatologii. Funkce cytochromu P450 3A může být zvýšena nebo snížena současným podáváním dalších farmak. Enzymová indukce cytochromu vznikající při současném podání barbiturátů, karbamazepinu, fenytoinu, primidonu, rifampicinu a derivátů sulfonylurey sérovou koncentraci cyklosporinu snižuje. Naopak inhibice cytochromu P450 3A vyvolaná cimetidinem, disulfiramem, erytromycinem, izoniazidem, propoxyfenem, sulfonamidy a verapamilem zvyšuje sérovou koncentraci cyklosporinu.
Léčiva modifikující průběh revmatoidní artritidy mají různě výraznou nefrotoxicitu. Tuto skutečnost je nutné respektovat také v revmatologii, při případném použití léčiv této skupiny u nemocných vyšších věkových skupin. Výrazné nefrotoxické působení se projevuje zejména u cyklosporinu, sloučenin zlata a penicilaminu. Nefrotoxicita může být zvláště nebezpečná u nemocných se sníženou renální funkcí, u starších nemocných a při současném podávání nesteroidních antirevmatik. Menší nefrotoxický potenciál mají zejména metotrexát, azathioprin, antimalarika, sulfasalazin, leflunomid, etanercept a infliximab.
===== Preskripce antirevmatik ve stáří =====
Bezpečná a účinná farmakoterapie revmatických onemocnění může u seniorů zvýšit kvalitu života. Je však nutné respektovat změny v oblasti farmakokinetiky, farmakodynamiky, možnost vzniku nežádoucích reakcí a interakcí léčiv. Protože výskyt nežádoucích účinků stoupá s počtem dalších používaných léků, je nutné zjistit souběžné užívání dalších léčiv, včetně přípravků s volným prodejem. Zvláštním problémem starších nemocných je samoléčení. U každého nemocného musíme individualizovat léčbu a přísně zvážit indikaci a cíl léčby. Vzhledem k chronicitě revmatických onemocnění a ke skutečnosti, že používaná léčiva působí převážně symptomaticky, nemůžeme očekávat úplné vymizení všech potíží. Při farmakoterapii starších nemocných si vždy uvědomujeme, že ve stáří jsou častější nežádoucí účinky. Jejich projevy bývají atypické a téměř každá porucha, včetně revmatických potíží, může být iatrogenního původu. Kromě samotného revmatického onemocnění je nutné vzít v úvahu i další současně se vyskytující rizikové faktory, např. předchozí onemocnění žaludku, diuretickou léčbu a chronické srdeční selhání.
Vždy je nutné respektovat pravidlo začínat nízkou dávkou a tu jen postupně a pomalu zvyšovat. Významný je i výběr optimální lékové formy s přihlédnutím k funkčním možnostem nemocného. Důležitá je též výchova starých nemocných i dalších osob, které o ně pečují. Její součástí musí být rovněž jasné, jednoduché a srozumitelné instrukce o používání léčiv. Písemný návod a důsledná kontrola jeho dodržování podstatně zvyšují compliance i pravděpodobnost úspěšného terapeutického působení. V terapii všech nemocných musíme využívat i další nefarmakologické postupy. Hlavní zásadou léčby antirevmatiky je proto prospěch nemocného a minimalizace iatrogenního poškození.
1. PERCY, LA., FANG, MA. Geropharmacology for the rheumatologist. Rheum Dis Clin N Am, 2000, 26, p. 433–454.
2. KOLEKTIV AUTORŮ. Spotřeba léčiv v České republice v roce 2002. Věstník SÚKL, 2003, 3, p. 3–9.
3. VERBEECK, RK. Pathophysiologic factors affecting the pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Rheumatol, 1988, 15, p. 44–57.
4. MURRAY, MD., BRATER, DC. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Geriatr Med, 1990, 6, 365–397.
5. FRIEDEL, HA., LANGTRY, HD., BUCKLEY, MM. Nabumetone: A reappraisal of its pharmacology and therapeutic use in rheumatic disease. Drugs, 1993, 45, p. 131–156.
6. GURWITZ, JH., AVORN, J., ROSS-DEGNAN, D., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated azotemia in the very old. JAMA 1990, 264, p. 471–475.
7. HANDE, KR., NOONE, RM., STONE, WJ. Severe allopurinol toxicity-description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency. Am J Med, 1984, 76, p. 47–56.
8. TORNATORE, KM., LOGUE, G., VENUTO, RC., et al. Pharmacokinetics of methylprednisolone in elderly and young healthy males. J Am Geriatr Soc, 1994, 42, p. 1118– 1122.
9. KRISTENSEN, LO., WEISMANN, K., HUTTERS, L. Renal function and the rate of disappearance of methotrexate from serum. Eur J Clin Pharmacol, 1975, 8, p. 439–444.
10. BRESSOLLE, F., BOLOGNA, C., KINOWSKI, JM., et al. Total and free methotrexate pharmacokinetics in elderly patients with rheumatoid arthritis: A comparison with young patients. J Rheumatol 1997, 24, 1903–1909.
11. ALUŠÍK, Š. (Ed). Klinické projevy nežádoucích účinků léků. 1. vydání, Praha : Triton, 2001, 171 s.
12. WOLFE, MM., LICHTENSTEIN, DR., SINGH, G. Medical progress: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 1999, 340, p. 1888–1899.
13. BRITISH MEDICAL ASSOCIATION. Prescribing for the elderly in British national formulary. London : Pharmaceutical Press and BMJ Books, 2003, 45, p. 17–18.
14. GARBE, E., SUISSA, S., LELORIER, J. Exposure to allopurinol and the risk of cataract extraction in elderly patients. Arch Ophthalmol, 1998, 116, p. 1652–1656.
15. DAHL, SL., SAMUELSON CO., WILLIAMS, HJ., et al. Second-line antirheumatic drugs in the elderly with rheumatoid arthritis: a post-hoc analysis of three controlled trials. Pharmacotherapy, 1990, 10, p. 79–84.
16. MORGAN, SL., BARGOTT, JE., LEE, JY., et al. Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during long-term, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: Implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998, 25, p. 441–446.
e-mail: fperl@lf1.cuni.cz
**
