Klíčová slova
warfarin * fluvastatin * lékové interakce * CYP2C9 * inhibice
Summary
Holý, J., Havránek, P. The authors are documenting a case of uncommon drug interaction between warfarin and fluvastatin, which they observed in a 73 years old female patient with diabetes and hypertension who was enduring a long-term anticoagulation warfarin treatment after replacement of the aortal valve. Because of hyperlipoproteinaemia and very high cardiovascular risk fluvastatin was administered to the patient, at the same time the dosage of warfarin was not changed. After 20 days of this treatment the patient was suffering from extremity pain and a following extensive subcutaneous bleeding in the abdominal field, which led to hospitalization.
On hospital admission an INR level of more than 15 was detected in this patient. The reason of the above-mentioned status was most likely an interaction between warfarin and fluvastatin, probably on the level of the CYP2C9 enzyme. This hypothesis is supported by the discovery of the mutation of the CYP2C9 coding gene, which presumes decreased activity of this enzyme, found in the patient. The status of the patient required full discontinuation of the oral anticoagulation, discontinuation of the hypolipidemic treatment, administration of low molecular heparin and urgent blood derivatives substitution. The patient is been gradually transferred back to warfarin treatment dosed similarly to the period before hospitalization. Since then until the present time similar bleeding complications did not appear in this patient.
Key words
warfarin * fluvastatin * drug interactions * CYP2C9 * inhibition
Pojmem lékové interakce rozumíme měřitelné změny v síle a trvání účinku léčiva vlivem jiné látky.(1) Rozeznáváme lékové interakce farmakodynamické, vznikající na úrovni receptorů nebo na úrovni cílového orgánu či systému, a farmakokinetické, odehrávající se na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv. K podpůrným faktorům vzniku lékových interakcí patří malá terapeutická šíře léčiva, polymorbidita, pokročilý věk, poruchy homeostázy, možnost indukce či inhibice enzymů metabolizujících léčiva a genetické vlivy.
Riziko výskytu lékových interakcí roste s počtem užívaných léků.(2) K léčivům nejčastěji vyvolávajícím klinicky závažné lékové interakce patří warfarin. Tento kumarinový derivát je tvořen racemickou směsí Sa R-warfarinu, které se liší účinností a metabolismem. S-warfarin je účinnější, metabolizován je v játrech enzymem 2C9 cytochromu P450, R-warfarin je metabolizován enzymy 3A4 a 1A2 cytochromu P450. Metabolická aktivita enzymu 2C9 se může interindividuálně lišit. Gen tohoto enzymu vykazuje totiž polymorfismus, což znamená, že se v populaci vyskytuje více než 1 % tzv. pomalých metabolizátorů s nízkou aktivitou tohoto enzymu.(3)
Kromě jiných léčiv je enzymem 2C9 metabolizován též fluvastatin, kompetitivní inhibitor 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy, plně syntetické hypolipidemikum, mající kromě hypolipidemického účinku též nelipidové příznivé účinky. Účinnost i bezpečnost terapie fluvastatinem byla prokázána několika klinickými studiemi, toto léčivo je indikováno k primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění.(6, 7) Další enzymy cytochromu P450 (3A4, 2D6) se na metabolismu fluvastatinu podílejí výrazně méně(7), interakce na těchto enzymech se nepředpokládá.(8)
Interakce R-warfarinu s fluvastatinem na úrovni CYP2C9 lze předpokládat, výsledky dvou farmakokinetických studií se zdravými dobrovolníky, které možnost této interakce zkoumaly, však vyzněly rozporně.(5, 9, 10) Bylo popsáno několik kazuistik, které popisují prodloužení INR (international normalized ratio) při současné medikaci warfarinem a fluvastatinem, které si vyžádalo redukci dávku warfarinu či změnu statinu, dosud však nikdy nebyla při výše uvedené medikaci popsána žádná krvácivá komplikace.(11–13)
Společnost Infopharm hodnotí interakci warfarinu s fluvastatinem jako velmi dobře dokumentovanou, málo klinicky závažnou, s celkovým hodnocením „1“ ze škály 0–5.(5) V SPC přípravku Lescol XL (fluvastatinum natricum) je vzhledem k velmi vzácnému a ojedinělému výskytu prodloužení protrombinového času či epizod krvácení při současné terapii fluvastatinem s warfarinem doporučeno monitorovat protrombinový čas při zahájení a ukončení léčby fluvastatinem, stejně jako při změně v jeho dávkování.(6)
V srpnu 2007 byla na naše oddělení pro bolesti dolních končetin a podkožní hematom na břiše přijata 73letá nemocná užívající perorální antikoagulaci po náhradě aortální chlopně. Nemocná byla několik let léčena pro hypertenzi a diabetes mellitus 2. typu, inzulinoterapie trvala 8 let. V r. 1988 prodělala operační řešení pseudocysty pankreatu, v červenci roku 2006 pak kardiochirurgický výkon – náhradu aortální chlopně umělou mechanickou protézou a současně dvojnásobný aortokoronární bypass.
Kardiochirurgický výkon byl komplikován akutním infarktem myokardu spodní stěny, který si vyžádal perkutánní koronární intervenci, a cévní mozkovou příhodou, která však zůstala bez následků. Vzhledem k náhradě chlopně byla u nemocné zahájena perorální antikoagulační léčba warfarinem a kontrolovány hodnoty INR (international normalized ratio). Podle průkazu o antikoagulační léčbě se hodnoty INR v roce 2007 pohybovaly od 3,31 do 2,92, tedy v terapeutických mezích, poslední hodnota INR 2,92 před hospitalizací na našem oddělení byla zjištěna v červnu roku 2007. V posledních 3,5 měsících nebylo podle průkazu o antikoagulační léčbě nutno dávkování warfarinu nijak upravovat.
V červenci r. 2007, tedy 21dnů před přijetím na naše oddělení, pociťovala nemocná po dietní chybě tlak ve středním epigastriu, navštívila proto praktického lékaře, který stav zhodnotil jako iritaci pankreatu. Při této příležitostí bylo nemocné provedeno biochemické laboratorní vyšetření a vzhledem k hyperlipoproteinémii nasadil praktický lékař nemocné fluvastatin v dávce 80 mg/den (Lescol XL). Den před přijetím k nám se u nemocné objevila bolest levé horní a pravé dolní končetiny, lékař pohotovosti proto nemocné aplikoval intramuskulárně blíže nezjištěné nesteroidní antiflogistikum. Další den byla nemocná po vyšetření praktickým lékařem a kardiologem pro rozsáhlý podkožní hematom na břiše odeslána k hospitalizaci na našem oddělení.
Při fyzikálním vyšetření zjišťujeme arteriální krevní tlak 140/90 mmHg, BMI 29, tělesnou teplotu 36,0 °C (po přijetí však subfebrilie 37,8 °C), jemný systolický šelest v celém prekordiu a arteficiální 2. ozvu srdeční, dýchání bez městnavých chrůpků, hematom v podkoží pravého hypogastria až mezogastria zaujímající více než 1/2 plochy břicha, vázla dorzální flexe 1. prstu pravé dolní končetiny. Příznaky krvácení do trávicího ústrojí ani další krvácivé projevy u nemocné zjištěny nebyly. Elektrokardiografické vyšetření prokazuje sinusovou tachykardii 108/min, dilataci levé síně a suspektní jizvu spodní stěny, převodní intervaly jsou v mezích.
Před přijetím nemocná užívala warfarin 5 mg za den střídavě s 2,5 mg za den (tedy průměrně 26,25 mg týdně), dále metoprolol (100 mg/den), kyselinu acetylsalicylovou (200 mg/den), piracetam (2400 mg/den), ranitidin (150 mg/den), rilmenidin (1 mg/den), amlodipin (10 mg/den), ramipril (10 mg/den), fluvastatin (80 mg/ den) a biosyntetický dlouhodobě účinkující humánní inzulín.
Laboratorně u nemocné nalézáme při přijetí hodnotu INR 15 (Quick nad 7 %), prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT – 88,7 s), hyperfibrinogenémii (6,41 g/l), zvýšený antitrombin III nad 130 %, normální trombinový čas (17,6 s), leukocytózu (leukocyty 17,8 giga/l), anémii, která si vyžádala doplnění transfúzemi (erytrocyty 3,82…2,95… 4,19 tera/l), zvýšený sérový kreatinin (138 µmol/l), hyperglykémii (21 mmol/l), hyperbilirubinémii (celkový bilirubin 48 µmol/l, konjugovaný bilirubin 29 µmol/l), zvýšení jaterních enzymů (ALT 9,9, AST 3,9, GGT 7, ALP 11,1 µkat/l), zvýšení myoglobinémie (98 µg/l), vyšší CRP (23,5 mg/l).
V moči nacházíme při přijetí chemicky ketolátky, v močovém sedimentu leukocyturii, následně provedená kultivace moče však byla negativní. Další laboratorní vyšetření včetně sérové kreatinkinázy, mineralogramu, lipidogramu, celkové bílkoviny i albuminu neprokazovaly významné odchylky. Během hospitalizace upravujeme koagulaci opakovaným podáváním mražené plazmy (3krát) až k hodnotě INR 1,13, posthemoragickou anémii doplňujeme transfúzemi (2 jednotky).
Perorální antikoagulační léčbu přechodně vysazujeme a nahrazujeme nízkomolekulárním heparinem, fluvastatin vysazujeme též. Přechodné subfebrilie přičítáme resorpci hematomu. Pacientka měla při přijetí dekompenzovaný diabetes mellitus, proto byla přechodně zavedena inzulinoterapie v intenzifikovaném režimu, po dosažení euglykémie byla nemocná převedena na směsný inzulín aplikovaný 2krát denně. Během hospitalizace se hodnota sérového kreatininu vrátila k normě.
Echografický nález na játrech je v normě, cholelitiáza nebyla potvrzena, sérologické vyšetření nesvědčí pro akutní infekční hepatitidu, proto elevaci jaterních enzymů hodnotíme jako polékovou, za hospitalizace se při terapii hepatoprotektivy upravuje. Ve svalovině břišní stěny echograficky nalézáme oválné ložisko velikosti 3,9x 1,9 cm, které imponuje jako hematom. S největší pravděpodobností nedošlo tedy pouze ke krvácení do podkoží, ale též do svaloviny břišní stěny.
Při hospitalizaci přetrvávají bolesti a parestézie pravé dolní končetiny, vzhledem k normální hodnotě sérové kreatinkinázy a jen mírně zvýšené myoglobinémii diagnózu myopatie neuzavíráme. Uvedené obtíže se časem minimalizují, proto po konziliárním neurologickém a ortopedickém vyšetření uzavíráme diagnózu periferní neuropatie po léčbě statinem, podíl předchozí asymptomatické diabetické neuropatie však vyloučit jistě nelze.
U nemocné jsme provedli farmakogenetické vyšetření izoenzymu CYP 450 – 2C9 (pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase – real time PCR), podle kterého je nemocná nositelkou mutace CYP2C9*2 i mutace CYP2C9*3. Před propuštěním nemocné je znovu zahájena léčba warfarinem. Ode dne propuštění až do dnešní doby (březen 2008) se obdobná krvácivá komplikace u nemocné na perorální antikoagulační léčbě již neobjevila, nemocná užívá dokonce vyšší dávku warfarinu než před hospitalizací na našem oddělení (31 mg za týden), přičemž hodnoty INR zůstávají v terapeutických mezích.
Předmětem našeho zamyšlení je, proč došlo k 5násobnému zvýšení hodnoty INR, aniž by se změnila dávka warfarinu. Nemocná žije ve spokojeném manželství, netrpí psychickými poruchami, při přijetí byla lucidní, orientovaná a spolupracovala, nic tedy nesvědčí pro úmyslné či náhodné požití větší než doporučené dávky antikoagulancia. Účinek warfarinu je zvyšován horečkou, tyreotoxikózou a kardiální insuficiencí, tyto stavy jsme však u nemocné při přijetí nenalezli. Dále může být účinek warfarinu zvýšen renální insuficiencí, za toto onemocnění však nelze považovat reverzibilní mírnou elevaci kreatininémie u naší nemocné.
Účinek warfarinu zvyšuje též jaterní insuficience(4), ani na ni však vzhledem k normální albuminémii a hodnotám dalších koagulačních parametrů kromě INR u naší nemocné nesoudíme. Současné podávání kyseliny acetylsalicylové s warfarinem klinicky závažně zvyšuje riziko krvácení(5), avšak během 12měsíčního podávání této kombinace k obdobné komplikaci nedošlo. Stejně tak potenciálně závažná známá interakce warfarinu s piracetamem(5), který nemocná užívala řadu měsíců, by se projevila již dříve.
Interakce warfarinu s většinou nesteroidních antiflogistik prokázána byla,(4, 5) nelze však předpokládat, že by jednorázově aplikovaná injekce blíže neurčeného nesteroidního antiflogistika sama o sobě vedla k 5násobnému zvýšení INR, které jsme při přijetí zaznamenali. Je však možné, že tato interakce sehrála roli spouštěcího mechanismu. Další známé, potenciálně závažné lékové interakce mezi warfarinem a ostatními dlouhodobě užívanými léky popsány nebyly, je však popsána dosud málo klinicky závažná léková interakce mezi warfarinem a fluvastatinem.(5) Tato se jeví v našem případě jako nejpravděpodobnější.
Domníváme se, že mechanismem této interakce bude nejspíše inhibice enzymu CYP2C9. Takováto interakce vedoucí ke klinicky závažné krvácivé komplikací dosud popsána nebyla.(11–13) Nález farmakogenetického vyšetření tuto hypotézu podporuje, neboť nalezené mutace předpokládají sníženou aktivitu enzymu CYP2C9, a tím zvýšenou citlivost na léčbu warfarinem. Závěrem bychom chtěli zdůraznit, jak je důležité na lékové interakce myslet a počítat i s možností těch neočekávaných. Riziko vzniku lékových interakcí na úrovni CYP2C9 při nutnosti dlouhodobé antikoagulační léčby warfarinem lze potvrdit farmakogenetickým vyšetřením.(3) ¨
MUDr. Jiří Holý, MUDr. Pavel Havránek, Nemocnice České Budějovice, a. s., Interní oddělení e-mail: holy@nemcb.cz
Literatura
1. MARTÍNKOVÁ, J., CHLÁDEK, J., MIČUDA, S., et al. Obecná farmakologie jako základ studia farmakologie experimentální a klinické. 1. vydání, Hradec Králové : Olga Čermánková, 2001, 72 s.
2. PERLÍK, F., MARTÍNKOVÁ, J. Lékové interakce. Postgrad Med, 2002, 4, č. 3, s. 311–317.
3. SLANAŘ, O. Genetický polymorfismus metabolismu léčiv. Postgrad Med, 2002, 4, č. 3, s. 324–330.
4. Souhrn údajů o přípravku Warfarin Orion 3 mg, resp. 5 mg (warfarinum natricum 3 mg, resp. 5 mg), Orion Corporation. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Revize textu 5. 12. 2007.
5. Kompendium lékových interakcí pro PC. Infopharm, a. s., verze 2007.01.
6. Souhrn údajů o přípravku Lescol XL (fluvastatinum natricum 84,24 mg). Novartis s. r. o. Státní ústav pro kontrolu léčiv Revize textu 6. 3. 2006.
7. HUDE, P., ŠPINAROVÁ, L. Fluvastatin. Farmakoterapie, 2007, 3, č. 2, s. 147–153.
8. KOUSALOVÁ, L., BARANOVÁ, J., ANZENBACHER, P. Lékové interakce na úrovni cytochromů P450 – část I. Interakce na úrovni CYP3A4. Klin Farmakol Farm, 2003, 17, s. 151–157.
9. APPEL, S., DINGEMANSE, J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics interactions of fluvastatin and their therapeutic implications. Rev Contemp Pharmacother, 1996, 7, p. 167–182.
10. KIM, M., et al. Effect of fluvastatin on CYP2C9 activity using warfarin as a probe. Clin Pharmacol Ther. 2004, 75, P28 (abstrakt PI–96).
11. TRILLI, LE., KELLEY, CL. et al. Potential interaction between warfarin and fluvastatin. Ann Pharmacother 1996, 30, p. 1399–1402.
12. KLINE, SS., HARREL, CC. Potential warfarin-fluvastatin interaction. Ann Pharmacother 1997, 31, p. 790.
13. MIRANDA, R. ANDRUS. Oral Anticoagulant Drug Interactions with Statins: Case Report of Fluvastatin and Review of the Literature. Pharmacotherapy 2004, 24(2), p. 285– 290.