Srdce u nemocných v sepsi – septická kardiomyopatie

Sepse a septický šok jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí na jednotkách intenzívní péče. Součástí syndromu multiorgánové dysfunkce v sepsi je i postižení myokardu, septická kardiomyopatie. Článek shrnuje dosavadní poznatky o patogenetických mechanismech vedoucích ke kardiální dysfunkci v sepsi. Zároveň zmiňuje současné léčebné trendy a možnosti.

Summary

Chvojka, J., Matějovič, M. Heart in patients with sepsis – septic cardiomyopathy

Sepsis and septic shock are the leading cause of death in the intensive care units. Myocardial dysfunction often termed septic cardiomyopathy, is inseparable part of multiorgan dysfunction syndrome in sepsis. Our review briefly summarizes current knowledge of the mechanisms leading to sepsis-induced myocardial dysfunction. Current and future therapeutic approaches are discussed.

Infekce provázejí lidstvo odnepaměti. Lidstvo čelilo ve své historii bezpočtu pandemií s obrovskou úmrtností – moru, černých neštovic, tuberkulózy, chřipky, které byly prostými lidmi obvykle považovány za boží trest. Byl to až vynález mikroskopu a rozvoj moderní medicíny se zavedením metod asepse a antisepse v pozdější době, které definitivně prokázaly příčinnou souvislost mezi mikroorganismy a infekčními chorobami. Přestože se tak značně snížil počet světových pandemií, zůstávají i nadále infekce jednou z nejčastějších příčin úmrtí a společně s epidemií kardiovaskulárních chorob tak svět čelí epidemii sepse a septického šoku.

Epidemiologie

Sepse byla definována v roce 1992 jako přítomnost systémové zánětlivé odpovědi na infekci, těžká sepse navíc s doprovodnou dysfunkcí alespoň jednoho orgánu a septický šok jako těžká sepse s přítomností hypotenze nereagující na adekvátní tekutinovou léčbu.(1) Mezi definované orgánové dysfunkce patří i deprese myokardiální funkce ověřená průkazem nízkého srdečního výdeje či echokardiograficky.(2, 3) Z amerických epidemiologických dat vyplývá, že incidence sepse každý rok roste o 1,5 % a s diagnózou těžké sepse je v USA přijato do nemocnic 750 000 pacientů ročně, z nichž 215 000 umírá. Incidence orgánové dysfunkce 1, 2, 3 a 4 orgánů u septických pacientů se pohybuje okolo 74 %, 21 %, 5 % a 1 % s odpovídající narůstající mortalitou 21 %, 44 %, 65 % a 76 %.(4) Přítomnost kardiovaskulární dysfunkce významně zvyšuje mortalitu oproti septickým pacientům bez kardiovaskulární dysfunkce.(5) Sepse tak představuje důležitý medicínský problém, je 10. nejčastější příčinou úmrtí v USA (podobná situace je i v Evropě) a je nejčastější příčinou úmrtí na nekoronárních jednotkách intenzívní péče. Náklady spojené s léčbou septických pacientů jsou astronomické.(6)

Myokardiální dysfunkce v sepsi, septická kardiomyopatie

Jak bylo zmíněno výše, je srdeční selhávání součástí syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS) v těžké sepsi a septickém šoku. Díky dobré dostupnosti echokardiografického vyšetření je dobře rozeznatelnou manifestací MODS. Echokardiografické abnormality jsou popsány u více než poloviny pacientů se septickým šokem. V literatuře užívaná terminologie pro sepsí indukovanou kardiální dysfunkci není dosud zcela jednotná. Přestože termín septická kardiomyopatie nemá žádné zakotvení v evropských či amerických doporučeních, je v terminologii intenzivistů obecně přijatým pojmenováním.

Hemodynamické změny v sepsi

Typickým hemodynamickým rysem časné sepse je hypovolémie při venózním poolingu, úniku tekutiny do intersticia při zvýšené propustnosti cévní stěny, případně při zvýšených insenzibilních ztrátách a omezeném příjmu tekutin. Časná a adekvátní tekutinová resuscitace obvykle zvrátí hypodynamický oběh s nízkým srdečním výdejem do typické hyperdynamické cirkulace charakterizované vysokým srdečním výdejem a sníženou systémovou cévní rezistencí. Přetrvávající hypodynamická cirkulace navzdory dostatečné objemové náhradě je často důsledkem těžké průvodní srdeční dysfunkce navozené sepsí a je spojena s vysokou mortalitou. Dalším častým rysem septické cirkulace je tachykardie, která je odpovědí na adrenergní stimulaci, nedostatečné předtížení a horečku. Již sama vstupní srdeční frekvence septického pacienta má prognostickou hodnotu. Pacienti reagující na stres tachykardií mají lepší přežití než pacienti, u nichž trvá pomalá srdeční frekvence.(7) Tachykardie sama o sobě však zároveň může mít nepříznivý dopad na srdeční výkonnost/energetiku. Zkracuje dobu diastolického plnění komor, zvyšuje nároky na myokardiální práci, a tím požadavky na dodávku kyslíku. V klinické observační studii přetrvávající tachykardie signifikantně korelovala s nepříznivou prognózou septických pacientů.(8)

Levá a pravá komora v sepsi

Definitivní důkaz, že typický septický šok je charakteristický normálním či vysokým srdečním výdejem se sníženou systémovou vaskulární rezistencí, přineslo rutinní monitorování hemodynamických parametrů s využitím Swan-Ganzova plicnicového katétru. Na přítomnost myokardiální dysfunkce i za stavu vysokého srdečního výdeje poukázal na počátku 80. let Parker sérií radionuklidových vyšetření u 20 pacientů s prokázaným septickým šokem.(5) Deset pacientů mělo ejekční frakci levé komory (LVEF) < 40 % a zvětšený end-diastolický objem levé komory. Tyto nálezy byly plně reverzibilní a upravily se v průběhu 7–10 dní. Zajímavým nálezem pak bylo zjištění, že všichni tito pacienti septický šok přežili – na rozdíl od nepřeživších, u nichž byla vstupně prokázána LVEF > 40 %.(5)

Obdobné změny, dilatace a snížená kontraktilita, byly pozorovány i u pravostranných srdečních oddílů, a to jak u přeživších, tak u nepřeživších. Pouze u přeživších však došlo k jejich normalizaci.(9, 10) Význam pravostranné srdeční dysfunkce v septické myokardiální depresi však dosud není jednoznačně znám. Nástup echokardiografie do rutinní klinické praxe umožnil snazší hodnocení dynamických změn myokardiální funkce. Septičtí pacienti měli normální end-diastolický objem levé komory, jehož zvýšení v průběhu sledování mělo prognostický význam.(11) Další studie potvrdily přítomnost systolické dysfunkce v sepsi.(12, 13) Snížená kontraktilita a globální hypokineze levé komory může být velmi častým nálezem u pacientů v septickém šoku či se může demaskovat po zahájení vazopresorické podpory noradrenalinem.(14)

V Jafriho studii s využitím transmitrálního dopplerovského vyšetření bylo prokázáno abnormální diastolické plnění komor, což svědčí pro skutečnost, že kromě systolické dysfunkce může být u septických pacientů přítomna i dysfunkce diastolická.(15) Sepsí indukovaná diastolická dysfunkce vzniká na podkladě snížené poddajnosti (pasivní proces) a relaxace (aktivní proces). Kromě zvýšeného dotížení, které vede k poklesu poddajnosti levé komory, může svoji roli sehrát i narušená disociace aktino-myozinových můstků, která je aktivním dějem v průběhu relaxace, či nitrace kontraktilních proteinů dusíkatými radikály.(16) Na snížené poddajnosti komory se pravděpodobně podílí i infiltrace myokardu polymorfonukleárními buňkami.(17) Lze tedy konstatovat, že myokardiální deprese u septických pacientů je charakterizována v různé míře vyjádřenou systolickou dysfunkcí, diastolickou dysfunkcí či kombinací obou. Biventrikulární dilatace v úvodu septického šoku je adaptivní odpovědí na sníženou frakci levé a pravé komory a normalizace těchto parametrů má příznivý prognostický význam.

Biomarkery

U pacientů v sepsi s myokardiální dysfunkcí dochází ke zvýšení plazmatických hladin kardiospecifických troponinů I a T. Jejich výše koreluje s tíží levostranné komorové dysfunkce posuzované echokardiograficky či plicnicovým katétrem.(18, 19, 20) Hladina těchto markerů zároveň koreluje s dobou trvání hypotenze, mírou vazopresorické podpory(20, 21) a zároveň mají i prognostický význam s narůstající tíží septického šoku.(21) Není doposud zcela objasněno, zda uvolnění srdečních troponinů do cirkulace odráží skutečně ireverzibilní nekrózu srdeční svaloviny či pouze reverzibilní myokardiální depresi, ale nekróza myocytů u pacientů zemřelých v sepsi je velmi řídkým histologickým nálezem.(22) Jejich zvýšená hladina může být dána přechodně zvýšenou propustností membrány myocytů pro troponin následkem působení prozánětlivých cytokinů.(23) Obdobně jako troponiny byl podrobně zkoumán i význam elevace natriuretických peptidů, konkrétně BNP (brain natriuretic peptide). Přestože hladina BNP může být ovlivněna renálními funkcemi, věkem či pohlavím, byla prokázána souvislost mezi hladinou BNP, kardiální dysfunkcí v sepsi(24) a mortalitou(25).

Koronární perfúze v sepsi

Uvolnění srdečních troponinů do cirkulace bylo dlouhá léta považováno za důkaz toho, že za myokardiální dysfunkcí v sepsi stojí snížení krevního průtoku koronárními tepnami a následná globální ischémie srdečního svalu. Tato teorie však byla vyvrácena klinickou studií Cunniona, který prokázal zvýšený koronární průtok u septických pacientů pomocí termodilučních katétrů zavedených do koronárního sinu.(26) Přesto nelze zcela vyloučit, že u pacientů s významnými stenózami koronárních tepen vznikají ložiska regionální ischémie či mikroinfarzace, například důsledkem nepoměru mezi dodávkou a spotřebou kyslíku myokardem. K buněčné hypoxii může v srdci docházet i navzdory zvýšenému průtoku koronárními tepnami. Příčinou je mikrovaskulární dysfunkce, která je považována za jeden z klíčových faktorů rozvoje multiorgánové dysfunkce v sepsi.(27) Selhání mikrocirkulace se vznikem arteriolo-venulárních zkratů je mechanismem, který vysvětluje disociaci mezi zvýšeným průtokem koronárními tepnami v sepsi a případnou ischémií srdečního svalu. Definitivní důkaz o existenci a patogenetické úloze srdeční mikrovaskulární dysfunkce u pacientů v sepsi je však nutné doložit.(28)

Myocardial depressant factor

Sérum odebrané pacientům v akutní fázi septického šoku mělo potlačující vliv na kontraktilitu krysích kardiomyocytů in vitro. Tak v roce 1985 prokázal Parrillo přítomnost cirkulujícího kardiodepresivního faktoru. Navíc sledované in vitro změny v kontraktilitě kardiomyocytů paralelně korelovaly s ejekční frakcí levé komory u sledovaných pacientů.(29) Těmito kardiodepresivními faktory mohou být prozánětlivé cytokiny, interleukin-1ß (IL-1) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-?). V experimentálním hlodavčím in vitro modelu vedly tyto cytokiny k synergistickému kardiodepresivnímu účinku na myocyty, zatímco jejich imunoadsorpce tento efekt zvrátila.(30) Jako další působky s obdobným tlumivým účinkem na srdeční myocyty byly identifikovány interleukin 6 (IL-6) a protizánětlivě působící interleukin 8 (IL-8), interleukin 10 (IL-10).(31)

Zásadními receptory umožňujícími zahájení signální kaskády po rozpoznání infekčního agens jsou Toll-like receptory (TLR). Výsledkem jejich aktivace je transkripce nukleárního faktoru kappa B (NF-?B) produkcí cytokinů. Identifikace těchto receptorů na povrchu cytoplazmatické membrány myocytů pouze potvrzuje význam proinflamatorních i antiinflamatorních cytokinů v patogenezi kardiální deprese v sepsi.(32) Přestože tedy lze sníženou srdeční funkci zejména v časné fázi septického šoku vysvětlit působením cytokinů, není tak možné vysvětlit tento perzistující efekt v pozdější době. V experimentálních studiích na izolovaném zvířecím srdečním svalu odebraném v časné fázi sepse bylo pozorováno trvalé snížení kontraktility i v nepřítomnosti septické plazmy.(33) Cytokiny se tak při vzniku septické kardiomyopatie pravděpodobně uplatňují pouze v časné fázi septického šoku, a to spíše iniciací dalších intracelulárních dějů vedoucích ve svém důsledku k depresi myokardu.

Oxid dusnatý (NO)

Sepse a septický šok jsou charakteristické svojí nízkou systémovou vaskulární rezistencí, k níž dochází mj. na podkladě nadměrného uvolnění oxidu dusnatého (NO). Tato malá plynná molekula s biologickým poločasem pouhých několika sekund je v organismu produkována třemi izoformami enzymu NO-syntázy. I za fyziologických podmínek se NO uplatňuje jako důležitý mediátor mnoha biologických dějů a jeho tvorba je zajištěna konverzí argininu na citrulin a NO dvěma konstitutivními izoformami NO-syntázy (NOS-1, NOS-3). Vlivem prozánětlivých cytokinů dochází k expresi indukovatelné NO-syntázy (NOS-2), jejíž aktivace vede k nadprodukci NO. Všechny tři izoenzymy jsou exprimovány i v srdci. Role NO v patogenezi septické kardiomyopatie není zcela jednoznačná. NO má kardiodepresivní účinky na septický myokard, zejména svým přímým působením na cévní tonus, útlumem mitochondriální respirace, potenciací dalšího uvolnění proinflamatorních cytokinů.(34)

Velmi ochotně také reaguje s kyslíkovými radikály, zejména superoxidem, a dochází ke vzniku silně toxického peroxynitritu (ONOO-). Tento dusíkatý radikál významně snižuje kontraktilitu kardiomyocytů,(35) denaturuje proteiny, ovlivňuje transmembránový transport vápenatých iontů,(36) inhibuje srdeční izoformu MM kreatinkinázy (CK).(37) NO i ONOO- inhibují mitochondriální dýchací řetězec, NO vazbou na komplex IV, ONOO- vazbou na komplexy I, II, III. Terapie selektivními i neselektivními inhibitory NO syntázy v praxi je však problematická. Klinické i experimentální modely přinesly rozporuplné výsledky. Zatímco některé práce poukázaly na přínos inhibice produkce NO, jiné tyto povzbudivé výsledky nepotvrdily. Pro dvouznačnou roli NO svědčí např. experimentální práce, v nichž nadprodukce NOS-3 u geneticky modifikovaných hlodavců měla protektivní vliv na rozvoj myokardiální dysfunkce.(38) Pozitivní vliv má NO i na srdeční dotížení, může zvyšovat poddajnost levé komory, a tím usnadnit plnění levé komory v diastole.(39) Paradoxně může NO fungovat také jako zametač kyslíkových radikálů.(40) Biologická úloha NO v septické kardiomyopatii je tedy nesmírně komplexní a zasluhuje další klinický i experimentální výzkum.

ß-adrenoreceptory

Kontraregulační odpovědí organismu na šokový stav je vystupňovaná sympatická aktivita s excesivním uvolněním katecholaminů do cirkulace. Výsledkem jejich působení je pozitivně inotropní a pozitivně chronotropní efekt. Tento efekt je však pouze přechodný. Postupem času dochází ke snížení denzity ß-adrenoreceptorů na povrchu kardiomyocytů a ke zvýšení počtu inhibičních G proteinů.(41) Na snížení denzity se může spolupodílet NO. Výsledkem je snížená hladina cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP) a klesající schopnost kardiomyocytů odpovídat na ß-adrenergní stimulaci.(42) Další experimenpráce poukázaly na sníženou odpověď kardiomyocytů na ß-stimulaci i při normální denzitě receptorů, patrně narušením transmembránového přenosu signálu.(43) Signální kaskáda je tak narušena na několika úrovních.

Hladiny cirkulujících katecholaminů jsou dále zvyšovány exogenním podáváním vazopresorických a inotropních farmak, které bývají často nevyhnutelnou součástí péče o kriticky nemocného.(44) Existují experimentální práce, které prokázaly vysoké hladiny cirkulujících katecholaminů u kriticky nemocných, přičemž nepřeživší pacienti dosahovali extrémních plazmatických koncentrací. Padesát čtyři procent nepřeživších pacientů představovali pacienti se septickým šokem.(45) Ačkoli zatím nebyla prokázána přímá souvislost mezi dávkou exogenně podávaných katecholaminů a septickou kardiomyopatií, je pravděpodobné, že se takto významně potencuje sympatoadrenergní stres se všemi neblahými důsledky.(46, 47) Je prokázáno, že toxicita katecholaminů se manifestuje během MODS v různých orgánech, včetně srdce. Analogií tohoto stavu s excesivním vyplavením katecholaminů může být v kardiologii dobře známý, i když vzácný, syndrom stresem indukované (takotsubo) kardiomyopatie.

Tento syndrom je charakteristický svým typickým echokardiografickým nálezem balónovitého vyklenutí hrotu levé komory, ischemickými elektrokardiografickými změnami při absenci stenotického postižení epikardiálních koronárních tepen a mírně zvýšenou hladinou kardiospecifických markerů. Ve studii pacientů přijatých na JIP s nekardiální diagnózou byla takotsubo kardiomyopatie pozorována u 28 % pacientů a jedinou proměnnou asociovanou se vznikem této abnormality byla sepse.(48) Podobnost se septickou kardiomyopatií a možnost škodlivého vlivu katecholaminů v sepsi se tak nabízí.

Metabolismus intracelulárního kalcia

Kontrakce kardiomyocytů je závislá na influxu kalcia ze sarkoplazmatického retikula do cytosolu, kdy dochází k usnadnění interakce mezi filamenty aktinu a myozinu a následné kontrakci se zkrácením srdečního svalového vlákna. Na vazbě kalcia a interakci filament se dále spolupodílí molekuly troponinu a tropomyozinu. Zpětný transport kalcia do sarkoplazmatického retikula na konci kontrakce zahajuje fázi srdeční relaxace. Mezi faktory ovlivňujícími metabolismus kalcia v kardiomyocytu patří potlačení vápníkových kanálů typu L,(49) aktivace ATP senzitivních draslíkových kanálů,(50) což vede ke kratšímu trvání akčního potenciálu (APD), nižší intracelulární koncentraci kalcia a k poklesu kontraktility. Zkrácení trvání akčního potenciálu jsme potvrdili i v našem velkém zvířecím modelu experimentální sepse.(51, 52) K uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula je zapotřebí aktivace ryanodinového receptoru na povrchu retikula. V sepsi dochází ke snížení denzity tohoto receptoru s výslednou nižší koncentrací dostupného kalcia pro svalovou kontrakci.(53)

Dalším mechanismem je pokles senzitivity myofilament k dostupnému kalciu. Tento pokles vede ke snížení srdeční kontraktility, k poklesu systolické výkonnosti. Svoji roli zde patrně sehrává mj. NO, který stimulací GMP dependentní kinázy fosforyluje troponin I, a tím snižuje citlivost myofilament na kalcium.(33) Tímto mechanismem lze také vysvětlit dilataci komor pacientů se septickým šokem při adekvátní tekutinové resuscitaci, protože pokles senzitivity myofilament ke kalciu je spojen s prodloužením délky kardiomyocytu a se vzestupem distenzibility komor.(54) Imunohistochemická analýza myofilament pacientů nepřeživších septický šok odhalila parciální disrupci kontraktilního aparátu. Podkladem pro takové změny může být vystupňovaný oxidační stres či aktivace metaloproteináz, např. peroxynitritem.

Mitochondriální dysfunkce, buněčná hibernace

Přestože odpověď myokardu na ischémii je velmi podobná sepsí indukované kardiální dysfunkci, zásadním rozdílem je alterovaná schopnost utilizace kyslíku myokardem v sepsi, což potvrzuje překvapivě vysoká saturace kyslíkem v krvi koronárního sinu.(26) Vysvětlením tohoto jevu může být mitochondriální dysfunkce či tzv. cytopatická hypoxie. Předpokladem pro správné fungování buňky je dodávka kyslíku a substrátů pro tvorbu ATP a zároveň nepoškozená funkce mitochondrií. Tvorba ATP probíhá v procesu glykolýzy, Krebsově cyklu, a maximum ATP je generováno oxidativní fosforylací v dýchacím řetězci mitochondrií. Za podmínek typické sepse je pravděpodobně dodávka kyslíku a substrátů pro tvorbu ATP do kardiomyocytů adekvátní. Vlivem NO a produktů oxidativního a nitrosativního stresu však dochází k inhibici na různých úrovních dýchacího řetězce, což vede ke snížené produkci ATP, energetickému selhání a neschopnosti buněk využívat kyslík. V modelech zvířecí sepse byla prokázána snížená aktivita enzymů dýchacího řetězce v srdci.(56)

Tato teorie je podporována i pracemi, v nichž měla substituce exogenním cytochromem C, který je jedním z klíčových článků dýchacího řetězce, příznivý preventivní vliv na rozvoj myokardiální dysfunkce.(57) Existence mitochondriální dysfunkce v sepsi byla potvrzena nejen experimentálními modely, ale i v humánních studiích.(58) Její přítomnost koreluje s prognózou pacientů.(58) Mitochondriální dysfunkce hraje bezpochyby roli v patogenezi selhávání i dalších orgánů. Schopnost regenerace funkce postižených orgánů včetně srdce ad integrum bez evidentních strukturálních známek poškození nabízí teorii, že proces cytopatické hypoxie může být i adaptivním, protektivním mechanismem, bránícím energetickému zhroucení buňky. Jakousi analogií zvířecí hibernace, která umožňuje zachování integrity buněk a případné kompletní zotavení v případě, že vyvolávající inzult pominul. Nabízí se zde podobnost s ischémií myokardu.

V hypoperfundovaném myokardu jsou na podkladě snížené dodávky kyslíku přítomny dysfunkční, ale viabilní kardiomyocyty. Kontraktilita takto postižené tkáně je snížena ve prospěch snížení energetických nároků myocytů. Obnovení dodávky kyslíku pak umožňuje plnou reparaci jejich funkcí. Zatím jediným důkazem pro hibernaci v sepsi je studie Levyho, kdy typické buněčné a metabolické změny byly prokázány i v neischemickém myokardu za stavu adekvátní dodávky kyslíku(59) a teorie buněčné hibernace v sepsi tak vyžaduje další intenzívní výzkum. Její event. potvrzení by poskytlo zcela nový rozměr léčebným možnostem.

Substrátová utilizace

Klasickým laboratorním nálezem pacientů v septickém šoku je zvýšení hladiny laktátu v krvi. Ten vzniká obvykle v důsledku tkáňové hypoxie a hypoperfúze. Jeho zvýšení je nejen varovným signálem, ale zároveň má i prognostický význam. Nově rozpoznaným mechanismem přispívajícím k nadprodukci laktátu je stimulace ß-adrenoreceptorů a s nimi spjaté Na+/K+ ATPázy, která potencuje tvorbu laktátu v procesu aerobní glykolýzy v cytoplazmě.(60) Inhibice tohoto mechanismu vedla k deterioraci srdeční výkonnosti a k vyšší mortalitě, zatímco exogenní podání laktátu této deterioraci zabránilo. Laktát je tak nejen ukazatelem tíže stavu, ale i důležitým energetickým substrátem řady orgánů, včetně srdce. Klinická studie pacientů v septickém šoku prokázala sníženou utilizaci glukózy, ketolátek a volných mastných kyselin a zvýšenou spotřebu laktátu myokardem.(61) Hyperlaktatémie tak může být adaptivním krokem organismu k zajištění dostatečného množství energetického substrátu pro aerobní procesy, které vyžadují vysoký obrat cytoplazmatického ATP (např. srdce, mozek), a tím šetří glukózu pro anaerobní resyntézu ATP ve tkáních s limitovaným oxidativním metabolismem.(61) Význam laktátu jako důležitého energetického paliva pro myokard byl potvrzen i v experimentálním modelu srdečního selhání či u pacientů po kardiochirurgických výkonech.(62)

Autonomní dysfunkce

Homeostáza a řízení jednotlivých funkcí organismu jsou možné pouze za předpokladu efektivní komunikace mezi jednotlivými orgány pomocí autonomního nervového systému. Porucha rovnováhy mezi aktivitou sympatického a parasympatického tonu významně ovlivňuje vznik a progresi různých kardiovaskulárních a metabolických chorob a výjimkou není ani sepse a MODS. Důkazem alterované funkce sympatického a zejména vagového nervstva je snížená variabilita srdeční frekvence, narušená senzitivita baro- a chemoreceptorů. Tyto poruchy jsou pravděpodobně způsobeny přímým a nepřímým účinkem bakteriálních toxinů a mediátorů sepse, které mají vliv na autonomní nervové signály v mozku, interferují s neuronální transmisí či přímo ovlivňují pacemakerové buňky myokardu na úrovni receptorů, signální kaskády či iontových kanálů. Následkem je myokardiální deprese, tachykardie a pokles variability srdeční frekvence.(63) Je prokázáno, že tyto změny korelují s prognózou pacientů.(64)

Buněčná smrt

Rozlišujeme dva zásadní mechanismy buněčné smrti, nekrózu a apoptózu. Jak již bylo zmíněno výše, nekróza srdečních buněk byla velmi ojedinělým histologickým nálezem u pacientů zemřelých v septickém šoku.(22) Experimentální data se svými nálezy rozcházejí, přítomna byla jak nekróza, tak řízená buněčná smrt, apoptóza. Nicméně nelze opominout fakt, že v sepsi dochází k aktivaci proapoptotických mechanismů. Ústředními efektorovými enzymy apoptózy jsou proteázy, kaspázy, které jsou aktivovány uvolněním cytochromu C z intermembranózního prostoru mitochondrií. Jejich aktivace byla prokázána v endotoxinem indukovaném experimentálním modelu sepse. Inhibice kaspáz, jmenovitě kaspázy 3, byla prevencí rozvoje kardiální dysfunkce v témže modelu.(65) Než však naroste počet přesvědčivých důkazů pro roli apoptózy při rozvoji septické kardiomyopatie, je nutno kardiální dysfunkci v sepsi považovat spíše za výsledek funkčních než anatomických změn v srdci.

Septická kardiomyopatie – klinická léčba

Není záměrem tohoto článku detailně diskutovat terapii sepse a septického šoku. Časná a adekvátní hemodynamická resuscitace, antibiotická léčba a kontrola infekčního zdroje jsou bezpochyby základními pilíři léčby. Protokolem řízená terapie v souladu se stávajícími doporučeními by měla být implementována na každém oddělení intenzívní péče.(66) Snahou je splnit definované fyziologické cíle: dosáhnout centrálního žilního tlaku (CVP) 8–12 mmHg (při umělé plicní ventilaci 12–15 mmHg), středního arteriálního tlaku ? 65 mmHg, diurézy ? 0,5 ml/kg za hodinu, saturace hemoglobinu kyslíkem ve smíšené žilní krvi ? 65 %, nebo v centrální žilní krvi ? 70 %, a to vše do 6 hodin od stanovení diagnózy těžké sepse/septického šoku. Pro bližší seznámení s touto problematikou odkazujeme na přehledný článek publikovaný recentně.(67) Při přítomnosti septické kardiomyopatie je lékem první volby dobutamin do maximální dávky 20 µg/kg za minutu.

V klinické praxi je inotropní podpora často kombinována s vazopresorem ke korekci septické vazoplegie a obnovení dostatečného perfúzního tlaku. Lékem volby je v tomto případě noradrenalin. I přes tuto terapii však může dojít k progresi do hypodynamické fáze septického šoku s prohlubující se a k další adrenergní stimulaci refrakterní septickou kardiomyopatií. Další navyšování katecholaminové podpory může být za této situace kontraproduktivní, spojené s rizikem potenciace tachykardické a katecholaminy indukované kardiomyopatie. Ačkoliv veškeré alternativní postupy pro tyto situace nemají oporu v doporučeních založených na jednoznačných důkazech, je jejich použití často nevyhnutelné. Jednou z možností je využití levosimendanu. Tento inodilatátor a kalciový sensitizér zvyšuje citlivost troponinu C ke kalciu a vykazuje tak inotropní efekt, pravděpodobně bez nežádoucího zvýšení nároků myokardu na spotřebu kyslíku a energetický metabolismus. Primárně byl určen k terapii dekompenzovaného srdečního selhání. Až donedávna prakticky neexistovala data na využití levosimendanu v humánní sepsi.

První klinicky dokumentované použití levosimendanu v sepsi jsme v literatuře popsali na případu mladé ženy, kdy se takto podařilo úspěšně zvrátit jinak fatální průběh refrakterního hypodynamického septického šoku.(68) Přestože od té doby slibných dat přibývá,(69) nadále se čeká na velkou randomizovanou studii. Použití levosimendanu za této situace má však i svá rizika. V refrakterním septickém šoku může být standardní doporučené dávkování společně s úvodní bolusovou dávkou pro pacienta fatální zhoršením hypotenze. Doporučujeme proto titraci dávky bez úvodního bolusu. Jinou alternativou jsou inhibitory fosfodiesterázy 3, zejména milrinon.(70) Kromě pozitivně inotropního účinku, daného zvyšením intracelulárních koncentrací cyklického adenozin monofosfátu (cAMP), nelze opominout ani popisovaný antiinflamatorní potenciál těchto látek.(71) Ani tento lék však není bez rizika zhoršení hypotenze refrakterní k noradrenalinu. V případě těžké septické vazoplegie nereagující na noradrenalin lze zvážit podání nízkých dávek vazopresinu nebo jeho syntetického analoga terlipresinu.

Vazopresin je silným vazokonstriktorem, jehož účinek je zprostředkován V1 receptory cévní stěny, snížením produkce NO a pravděpodobně zabráněním další „down-regulace“ ß-adrenoreceptorů. Terlipresin má obdobné hemodynamické vlastnosti, ale delší biologický poločas. V septickém šoku vzniká deficience vazopresinu a jeho podání může zabránit další progresi hypotenze a umožnit tak snížení dávky exogenních katecholaminů,(72) i když recentní multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie neprokázala zlepšení mortality podáním substitučních dávek vazopresinu ve srovnání se samotným noradrenalinem,(73) jeho použití ve výše uvedeném kontextu nebylo předmětem této studie. Proto v případě refrakterní hypotenze spojené s kriticky nízkým srdečním výdejem a nutností podání alternativních inotropních léků (levosimendan, milrinon) lze použití vazopresinu (dávka 0,01–0,03 UI/min) či jeho analoga terlipresinu (dávka 0,8–1,3 µg/kg/h kontinuálně) považovat za „rescue“ postup.

Současné využití možného renoprotektivního účinku vazopresinu u pacientů v septickém šoku vyžaduje další klinické zhodnocení.(74) Nevýhodou těchto látek může být nadměrná vazokonstrikce, zejména v oblasti hepatosplanchniku.(75) Na první pohled kontraproduktivním, nicméně patofyziologicky přijatelným paradigmatem se z pohledu katecholaminové toxicity jeví účinek ß-blokátorů. Blokáda ß1-receptorů může chránit myokard před katecholaminovou bouří, ovlivnit příznivě autonomní dysfunkci a stimulací ß2-receptorů metabolické změny v sepsi.(76) Antiarytmický potenciál nelze opominout, vzhledem k tomu, že arytmie u septických pacientů jsou velmi časté a jejich výskyt dále zhoršuje prognózu pacientů.(77)

Rutinní použití ß-blokátorů u pacientů s manifestseptickou kardiomyopatií však zatím nelze doporučit, i když pilotní klinické studie dokumentují příznivé ovlivnění tachykardie a oběhovou toleranci u kriticky nemocných vyžadujících kombinovanou oběhovou podporu.(70) Nefarmakologickou alternativou podpory selhávajícího srdce v těžkém septickém šoku je intraaortální balónková kontrapulsace či jiné formy mechanické podpory srdce. Indikace těchto metod zatím nepřekračuje hranice klinických a experimentálních studií, ale je jistě jednou z možností, jak u pacientů s příznivou dlouhodobou prognózou získat čas k uplatnění kauzální léčby těžkého infektu a současně snížit toxicitu adrenergních léků snížením jejich spotřeby.(78) Kromě léčebných opatření směřujících k optimalizaci srdeční výkonnosti je nutné se vyvarovat zbytečných iatrogenních inzultů. Například nešetrně vedená umělá plicní ventilace (UPV) může negativně ovlivňovat orgánové dysfunkce včetně kardiální.

V experimentálním modelu sepse byla UPV spojena s nárůstem ukládání konečných produktů glykace (AGE, advanced glycation end products) a se stimulací myokardiální inflamace.(79) Je-li UPV nezbytná, měli bychom pacienta ventilovat v souladu s recentními doporučeními.(80) Základním protektivním opatřením při invazívní umělé plicní ventilaci u nemocných s plicním postižením je omezení velikosti dechových objemů na cca 6 ml/kg tzv. predikované tělesné hmotnosti, při riziku překročení limitu end-inspiračního tlaku 30 cmH2O je doporučeno redukovat dechový objem až na 4 ml/kg predikované tělesné hmotnosti.(80) V případě současné významné septické kardiomyopatie je však nutné vzít v úvahu možné nepříznivé účinky doprovodné hyperkapnie (např. zhoršení plicní hypertenze).

Závěr

Myokardiální dysfunkce, sepsí indukovaná deprese myokardu či septická kardiomyopatie jsou používané termíny pro dobře rozpoznatelnou orgánovou dysfunkci septických pacientů, jejichž mortalita zůstává nadále extrémní. I přes pokročilou znalost komplexnosti molekulárních mechanismů, úlohy cytokinů, NO, oxidativního a nitrosativního stresu, intracelulárního metabolismu vápníku, mitochondriální dysfunkce či apoptózy se naše dosavadní terapeutické strategie opírají o včasnou eliminaci a léčbu infekce, agresivní tekutinovou resuscitaci, vazopresorickou a inotropní podporu. Je nutné individuálně posuzovat jednotlivé pacienty se septickým šokem a uvážlivě indikovat míru katecholaminové podpory a ve vybraných situacích zvážit možnost využití levosimendanu, vazopresinu/terlipresinu. Racionální je snaha o minimalizaci adrenergního stresu. V neposlední řadě je nutné vyvarovat se iatrogenních inzultů, které mohou přispívat k rozvoji a progresi multiorgánové dysfunkce.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620819 (Náhrada a podpora funkce některých životně důležitých orgánů).


O autorovi: MUDr. Jiří Chvojka, prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, I. interní klinika, Jednotka intenzívní péče

e-mail: CHVOJKAJ@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!