Vitamín D vpediatrické praxi

Vitamín D patří mezi steroidní hormony. Je látkou fylogeneticky velice starou, tvoří jej už jednobuněčné organismy. Má dvě základní neaktivní formy: vitamín D2 (ergokalciferol) aD3 (cholekalciferol). Ergokalciferol je rostlinného původu. Jeho využitelnost vorganismu je oproti cholekalciferolu asi třetinová.

Člověk si více než 9/10 potřebného množství vitamínu D vytváří v kůži. Při ozáření pokožky slunečními paprsky jsou fotony ultrafialového (UV) záření typu B o vlnové délce 290–315 nm absorbovány 7-dehydrocholesterolem v kůži. Konverzí vzniká previtamín D3. Ten spontánně izomerizuje na cholekalciferol a ve vazbě na specifický globulin je transportován do jater, kde prodělává první hydroxylaci na 25-hydroxyvitamín D (25/OH/D; kalcidiol). Aktivita alfa-hydroxylázy v ledvinách pak zajistí jeho přeměnu na účinný 1,25-dihydroxyvitamín D neboli kalcitriol.

Schopnost kůže tvořit vitamín D se mění s věkem a závisí také na přítomnosti melaninu, který zde se 7-dehydrocholesterolem o fotony UV záření soupeří. Jedinci s tmavou pletí zřejmě potřebují k vytvoření téhož množství vitamínu D delší dobu oslunění. Intenzita slunečního záření na různých místech planety během roku významně kolísá a v oblastech ležících nad 40. stupněm severní a pod 40. stupněm jižní zeměpisné šířky se v zimních měsících slunce pohybuje nad obzorem v tak nevýhodném úhlu, že vitamín D v kůži prakticky nevzniká. To je často příčinou snížené saturace organismu. Když naši předkové před desítkami tisíc let opustili svoji původní vlast – Afriku, osídlili postupně celou planetu. Ve vyšších zeměpisných šířkách umožňovala světlejší pokožka vytvořit více vitamínu D při menší dostupnosti UVB záření. Deficit vitamínu D tak mohl být dostatečným selekčním tlakem k postupnému úbytku pigmentu. Důkaz pro tuto teorii však nemáme, existují pozorování, která mezi barvou kůže a schopností tvorby vitamínu D významný vztah nenalezla.
Zdrojem vitamínu D v potravě jsou zejména ryby (losos, makrela, olej z tresčích jater). Jeho obsah v nich však až řádově kolísá.

Kalcitriol vzniká též lokálně, v různých tkáních. Byl nalezen v buňkách placenty, vlasových folikulů, pankreatu, nadledvin, tlustého střeva, prostaty, mléčné žlázy, v mozku, makrofázích, lymfocytech, endotelu i keratinocytech.

Význam vitamínu D v organismu

Do nedávné doby byl význam vitamínu D spojován zejména s metabolismem kalcia a kostní tkáně. V tenkém střevě (hlavně v duodenu) kalcitriol přímo ovlivňuje vstup vápníku buněčnou membránou do enterocytu, jeho transcelulární transport i přestup do oběhu. Současně s kalciem je zvýšena také absorpce fosforu (zejména v jejunu a ileu). Udržení určitého poměru kalcia a fosforu v oběhu je důležité pro pasivní mineralizaci osteoidu v kostní tkáni. Je-li vápníku nedostatek, mobilizuje kalcitriol minerály ze skeletálních zásob přímou podporou diferenciace kmenových buněk kostní dřeně na osteoklasty i nepřímo vazbou na příslušný receptor osteoblastů, které pak stimulují dozrání
osteoklastů a resorpci kosti. Kalcitriol má též přímý vliv na chondrocyty růstových chrupavek. Specifická inaktivace receptoru pro vitamín D v těchto buňkách vede k opožděné osteoklastogenezi, vzestupu fosfatémie a poškození enchondrální osifikace.

Léčba aktivními – hydroxylovanými deriváty vitamínu D se rovněž ukázala efektivnější než použití kalcitoninu nebo některých bisfosfonátů při posttransplantačních osteopeniích.
Avšak paleta fyziologických účinků vitamínu D je ve skutečnosti mnohem širší. V současné době je známo několik desítek jeho přirozených metabolitů. Po vazbě na jaderný receptor ovlivňují transkripci více než 900 genů. Většina orgánů a imunitních buněk má specifický receptor pro vitamín D. Ten je velmi významným imunomodulátorem a látkou, podílející se na produkci a sekreci řady hormonů, mimo jiné třeba inzulínu. Nedostatek vitamínu D je proto spojen se zvýšeným rizikem diabetu 1. typu. Pokud dojde ke korekci zásob vitamínu D a organismus má dostatečný příjem vápníku, zlepšuje se i glykemická kontrola a klesá inzulínová rezistence.

V experimentu kalcitriol potlačuje autoimunitní encefalomyelitidu, závažnost projevů lupusu, prodlužuje přežití štěpu po transplantaci a ovlivňuje i funkci systému renin-angiotenzin, může tedy potlačit vznik hypertenze. Při deficitu vitamínu D trpí imunitní funkce. Nedávné práce ukazují, že kalcitriol omezuje zánětlivou reakci na virové infekce v dýchacích cestách, aniž by současně byla ohrožena jejich samoočišťovací schopnost. Řádná saturace organismu vitamínem D tak přispívá ke zmírnění zánětlivé reakce a lehčímu průběhu RS virové infekce.

Aktivní vitamín D má ověřené účinky antionkogenní – uplatňuje se při stimulaci diferenciace a potlačení proliferace buněk a podporuje apoptózu nádorových buněčných linií. Byl nalezen významný vztah mezi nedostatečnou expozicí slunečnímu záření a zvýšeným výskytem karcinomu močového měchýře, ledvin, těla děložního, jícnu, žaludku, pankreatu i konečníku. U řady jiných tumorů dostatek vitamínu D zvyšuje šanci na přežívání, např. u kožního melanomu, Hodgkinova lymfomu a karcinomu plic. Ovlivňuje již prekancerózy.

Kalcitriol a jeho receptor plní svoji úlohu při vývoji mozku a kognitivních schopností. Podle pozorování na pokusných zvířatech se vitamín D chová mimo jiné i jako neurosteroid s přímým účinkem na buňky centrálního nervového systému. Nedostatek vitamínu D je tak pravděpodobně rizikovým faktorem pro vznik neuropsychiatrických chorob. Ženy s vyšší koncentrací vitamínu D v séru a folikulární tekutině významně častěji otěhotní po umělém oplodnění. Vitamín D má význam i pro přežití spermií.

Nedostatek vitamínu D a jeho projevy

Při výrazném nedostatku vitamínu D dítě onemocní deficitní křivicí s příslušnými klinickými projevy. Rachitida byla velmi častá během osmnáctého a devatenáctého století, v období průmyslové revoluce. Svědčí o tom dochovaný údaj, že čtyři pětiny z dětí mladších dvou let, přijatých do dětské nemocnice v Bostonu během r. 1898, jevilo klinické známky rachitidy. Ještě okolo roku 1940 byla křivice označována za nejčastější chorobu v útlém dětství. Po zahájení suplementace vitamínem Dkonečně její výskyt rychle klesl a kolem roku 1960 byla již deficitní rachitida považována za onemocnění relativně vzácné.

Avšak původní představy, že nedostatek vitamínu D se rovná pouze rozvoji deficitní křivice, patří dnes již minulosti. Objevuje se jiný problém. Současné poznatky o vzájemném vztahu mezi plazmatickou koncentrací kalcidiolu a parathormonu vedou k přesvědčení, že dostatečné saturace organismu je dosaženo při významně vyšší hladině 25/OH/D, než se původně předpokládalo. Mnoho lidí nepochybně trpí pouze sníženou saturací organismu vitamínem D (v anglosaské literatuře označováno jako „insufficiency“). Přitom ještě nedochází k typickým skeletálním projevům jeho chybění („deficiency“), ale situace organismu již není příznivá. Byly publikovány znepokojivé odhady, které udávají, že v současné době může být ve Spojených státech a Evropě různým stupněm nedostatku vitamínu D postiženo 30–50 % populace.

Při delším trvání takový stav vede k řadě rozmanitých obtíží a možná má podíl na zvyšujícím se počtu autoimunitních chorob. Na vině je zejména nedostatečná syntéza vitamínu D v kůži při nízké expozici UV záření (geografická poloha, extenzívní používání krémů na opalování s vysokým protektivním faktorem, zakrývání kůže z náboženských důvodů). Nízká plazmatická koncentrace kalcidiolu provází dále malabsorpční stavy s poruchou vstřebávání tuků (chronické střevní záněty, celiakie); onemocnění ledvin (ztráta vazebného proteinu při nefrotickém syndromu, snížená syntéza kalcitriolu při renální insuficienci); nebo může být kinetika vitamínu D negativně ovlivněna účinkem farmak (glukokortikoidy, antiepileptika). Navíc bývá dostupnost vitamínu D pro organismus omezena také při vyloučení masa, vajec, mléka a živočišných tuků ze stravy (striktní vegetariánská výživa).

Negativní vlivy začínají již během těhotenství. Pokud mateřský organismus není během gravidity vitamínem D řádně saturován, nemá dítě jeho přiměřené zásoby pro první měsíce života. U novorozenců pak lze zastihnout normální kalcémii, ovšem při nižší plazmatické koncentraci 25/OH/D, zvýšené hodnotě plazmatické koncentrace parathormonu a vzestupu aktivity alkalické fosfatázy. Je zjištěno, že děti narozené matkám s hypovitaminózou D mají 3,8krát vyšší riziko rozvoje deficitu vitamínu D než děti matek s normální plazmatickou koncentrací 25/OH/D.

Vysoká prevalence nedostatku vitamínu D bývá také nacházena mezi kojícími matkami a jejich dětmi, jsou-li živeny výlučně ženským mlékem. Ohroženy jsou zejména plně kojené děti matek tmavé pleti, které nedostávají suplementaci. Ačkoli klasická deficitní rachitida již nepředstavuje významnější zdravotní obtíž, nevymizela zcela. V posledních dvou dekádách o ní pochází zmínky z 59 zemí světa. V Africe a tropické části Asie je její nejčastější příčinou izolovaný nedostatek kalcia. Ve Spojených státech a Evropě jsou to sporadické případy hraničního příjmu vápníku s nedostatkem vitamínu D, hlavně v batolecím věku.

Potřeba vitamínu D a jeho preventivní podávání

Zásoby vitamínu D odráží plazmatická koncentrace kalcidiolu. Stanovení koncentrace kalcitriolu nemá pro posouzení saturace organismu praktický význam. Podle současných poznatků by dostatečná koncentrace kalcidiolu v séru měla dosáhnout 30 ng/ml = 75 nmol/l. To znamená, že vhodný preventivní příjem vitamínu D se pohybuje okolo 20–25 μg = 800–1000 IU denně.
Potřeba ozáření pokožky sluncem není nijak vysoká, postačí přímé vystavení rukou a obličeje na 5–10 minut denně. Podmínkou je ovšem nepoužívat žádné krémy s protektivním faktorem. Expozice slunci v plavkách do minimální erytematózní dávky přibližně odpovídá požití 10 000–25 000 IU vitamínu D.
Během těhotenství kalcitriol placentu nepřestupuje, ale 25/OH/D ano. Dostatečná saturace mateřského organismu vitamínem D v graviditě je pro prvé měsíce postnatálního života dítěte rozhodujícím faktorem.

Protože plazmatické koncentrace kalcidiolu nejsou u těhotných žen rutinně vyšetřovány, je vhodné užívat běžnou preventivní dávku vitamínu D během celé gravidity. V ženském mléce je vitamínu D málo a kojení tedy nemůže potřebu dítěte pokrýt. U každého novorozence je třeba asi od dvou týdnů věku zahájit suplementaci vitamínem D. Standardní přípravky umělé výživy většinou obsahují ve 100 ml připraveného mléka jen 40–60 IU vitamínu D, doporučení se proto u kojených a nekojených dětí nijak neliší – příjem 800–1000 IU vitamínu D denně po celý první rok života. Totéž množství by děti měly dále dostávat každou zimu (od konce října do dubna) do puberty včetně, což u nás zatím není běžné.

Jednoznačně se dnes upřednostňuje vitamín D3 – cholekalciferol, který je na rozdíl od ergokalciferolu (D2) pro člověka fyziologickou součástí biologie vitamínu D v těle. Ergokalciferol má v organismu kratší poločas a nižší afinitu k příslušnému vazebnému proteinu, k hydroxyláze v játrech i k receptoru v jádře buňky. Suplementaci vitamínem D má provázet řádný přívod kalcia, zabezpečený nejlépe mlékem a mléčnými výrobky v jídelníčku. Děti v druhém půlroce života potřebují asi 600 mg vápníku denně a požadavky rostoucího organismu stoupají s maximem v období puberty, kdy doporučený denní příjem dosahuje 1200–1500 mg kalcia.

Léčba deficitu vitamínu D

V terapii prokázaného deficitu vitamínu D a/nebo projevů deficitní křivice (vždy musí být přítomen typický nález na rtg předloktí a vysoká plazmatická aktivita alkalické fosfatázy) je doporučováno intramuskulární podání vitamínu D. Přednost má cholekalciferol. Do svalu injikovaný vitamín D se ukládá do tukové a svalové tkáně a jeho konverze na kalcitriol pokračuje během několika týdnů. Dávku je možné podle potřeby 2–3krát zopakovat (vždy s odstupem 3–4 týdnů). Při nedostupnosti injekčního cholekalciferolu (současná situace v ČR) lze k léčbě použít nárazovou dávku cholekalciferolu perorálně nebo intramuskulárně podaný ergokalciferol.

Předávkování

Klinické příznaky předávkování spočívají v manifestaci hyperkalcémie: únava, nechutenství, obstipace, bolesti hlavy, nauzea, zvracení, polyurie a polydipsie vedoucí k postupné dehydrataci.
Toxické účinky se objevují při plazmatických koncentracích kalcidiolu okolo 500 nmol/l.
Excesivní slunění (z dermatologického hlediska se samozřejmě nedoporučuje) by k intoxikaci vitamínem D nevedlo, protože nadbytek previtamínu D3 i vitamínu D3 v kůži podléhá rozpadu na několik nekalcemických fotoproduktů.

U dospělých jedinců je popisována intoxikace způsobená denními dávkami 20 000–40 000 IU podávanými po několik týdnů. V zaslepené experimentální studii při hledání vhodného dávkovacího schématu dostávaly starší školní děti perorálně placebo nebo vitamín D3 v dávce 14 000 IU týdně po dobu dvou měsíců, v prodloužené fázi pak placebo nebo vitamín D3 1400 IU či 14 000 IU týdně po dobu jednoho roku. Ani v jednom případě nedošlo k intoxikaci. Lze tedy předpokládat, že dávky vitamínu D3, odpovídající až 2000 IU denně, by pro adolescenty neměly být nebezpečné.
Opatrnosti je ovšem třeba u nemocných s granulomatózním onemocněním (podkožní tuková nekróza u novorozence, tuberkulóza, sarkoidóza atd.) zejména v aktivní fázi choroby, kdy jsou aktivované makrofágy schopny nekontrolované konverze 25/OH/D na kalcitriol. Podobně rizikové jsou lymfomy. Ke zvýšené renální produkci kalcitriolu dochází také u primární hyperparatyreózy, v pediatrii ovšem poměrně vzácné. Ve výše uvedených případech se může objevit porucha kalciovéhomeostázy (hyperkalciurie a hyperkalcémie) již po malých dávkách vitamínu D.

Pokud koncentrace celkového plazmatického kalcia přestoupí 3,0 mmol/l, zahajuje se terapie (rehydratace a poté diuretika typu furosemidu; kortikoidy; event. bisfosfonáty) v přítomnosti klinických příznaků. Při kalcémii 3,5 mmol/l a vyšší je třeba léčit vždy.

Závěr

Aktivní vitamín D má povahu steroidního hormonu. Narůstající poznatky o jeho významu a roli takřka v každé buňce předznamenávají, že si zaslouží náš zájem i nadále.

O autorovi: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové, Dětská klinika

e-mail: bayerm@lfhk.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!