Biosimilars – co od nich můžeme očekávat?

Skupina biosimilars je dynamicky se rozvíjející oblastí farmaceutického trhu. Biosimilars ale nelze považovat za biogenerika, protože každý biotechnologický produkt je biologicky unikátní a může mít také unikátní vlastnosti a rizika. Regulační agentury požadují ve srovnání s klasickými generiky mnohem rozsáhlejší preklinické a klinické doklady o účinnosti a bezpečnosti. Největším očekáváním z příchodu biosimilars je možnost úspory prostředků ve zdravotnictví.

Summary

Doležal, T. Biosimilars – what can we expect from them?

The group of biosimilars is a dynamically developing area of the pharmaceutical market. But biosimilars could not be referred to as biogenerics because each biotech product is biologically unique, and may also have unique characteristics and risks. In comparison with traditional generics regulatory agencies require for biosimilars more extensive preclinical and clinical evidence of efficacy and safety. The greatest expectation of biosimilars' introduction is a possibility of saving resources in health care.

Biotechnologické léky jsou nejdynamičtěji se rozvíjejícím segmentem farmaceutického trhu. V současnosti již více než 50 % všech nově registrovaných molekul má povahu biotechnologického produktu. Ve finančních jednotkách se jedná o ještě větší podíl na trhu, protože ceny takových léků jsou vyšší než u chemicky vyráběných molekul.

Zatímco u klasických chemických molekul je možné uplatňovat koncept prakticky identické molekuly a lékové formy originálního a generického produktu, v případě biosimilars hovoříme o „podobných“ produktech a z podstaty věci nelze nikdy dosáhnout prakticky 100% shody ve struktuře komplexní molekuly. Regulační požadavky Evropské lékové agentury (EMA; European Medicines Agency) tento fakt zohledňují a po výrobcích biosimilars požadují mnohem rozsáhlejší důkazy o účinnosti a bezpečnosti než v případě generik. Proto i náklady na vývoj biosimilars jsou významně vyšší než u chemických generik (Tab.).

I přes tento fakt je největším očekáváním z příchodu biosimilars možnost úspory prostředků ve zdravotnictví, protože náklady na biotechnologické léčivé produkty jsou dnes jednoznačně nejrychleji rostoucí složkou nákladů na léky.

Tab. – Rozdíly ve vývoji originálních,
generických a biosimilárních léčiv

Vývoj biosimilars

Biotechnologické léky mají ve srovnání s chemickými farmaky mnoho odlišností, která je dána jejich biologickou povahou. Jsou vyráběny v živých buňkách a unikátních tkáňových liniích, mají velmi heterogenní strukturu složenou často z několika molekul, jako látky bílkovinné povahy vytvářejí složité terciální a kvartérní struktury a ze své povahy jsou velmi nestabilní a kriticky závislé na okolním prostředí. Jako příklady je možno uvést růstový hormon, erytropoetiny, růstové faktory, interferony a velkou skupinu monoklonálních protilátek.

Naproti tomu tzv. chemické léky, které mají malé a jednoduché molekuly, mají poměrně ustálené procesy chemické syntézy, definovanou strukturu a jasné postupy chemické analýzy a jsou relativně stabilní a odolné v čase a prostředí. Generické léky jsou registrovány na základě tzv. zásadní podobnosti a k registraci je třeba vedle farmaceutické části dokumentace doložit pouze jednu klinickou studii. Jedná se tzv. bioekvivalenční studii, která u zdravých dobrovolníků testuje generický a tzv. referenční (většinou originální) lék ve stejné dávce, lékové formě, stejnou aplikační cestou. Stanovován je plazmatický profil v čase a zjišťuje se jeho podobnost, resp. odlišnost mezi testovanými léky. Je povolena variabilita ve farmakokinetických parametrech v rozmezí 80-125 % oproti referenčnímu léku.

Naproti tomu u biotechnologických léků o generikách hovořit nelze. Každá napodobenina takového léku má díky jedinečnosti výrobního procesu a vlastnosti molekuly unikátní biologické vlastnosti. Proto hovoříme o biosimilars a ne o biogenerikách. Dokladem tohoto tvrzení jsou případy růstového faktoru somatotropinu, který je v současnosti vyráběn 6 výrobci s odlišnostmi ve výrobním procesu.

Přestože mají všechny somatotropiny 191 aminokyselin a velmi podobnou molekulovou hmotnost, tak jejich biologické poločasy se liší v rozmezí 1,7 až 10 hodin. Dalším příkladem je epoetin-alfa a epoetin-beta, jejichž rozdíl v biologické akBiosimilars tivitě je způsoben ne vlastností proteinu, ale následnou glykosylací a počtem reziduí kyseliny sialové.

Regulační rámec v Evropě

V Evropské unii již ztratily platnost patenty na růstový hormon a erytropoetin. Blíží se expirace patentů na interferony a posléze také na další růstové faktory (např. G-CSF). Evropské regulační prostředí (EMEA) používá termín biosimilars, protože termín biogenerika je zavádějící, a Americká FDA termín follow-on biologics.

Požadavky pro registraci léčiva ze skupiny biosimilars jsou mnohem náročnější než pro klasická generika.
Při vývoji klasického generika není třeba preklinická data vůbec dokládat, generický výrobce se odkazuje na originální molekulu. To neplatí u biosimilars, kde jsou zkoušky preklinické toxicity nezbytné.
Poté je třeba provést farmakokinetickou studii s různým způsobem podání u zdravých dobrovolníků. Účinnost je třeba doložit rovněž klinickými studiemi u pacientů, kteří jsou indikováni k léčbě. Bezpečnost a potenciální riziko imunogenicity se testuje v jednoroční studii zaměřené na tyto parametry. Také plán postmarketingového sledování bezpečnosti je na toto riziko zaměřen.
Základním a největším rizikem při nezamýšlené modifikaci bílkovinné molekuly je možnost imunitní reakce, tzv. imunogenicita.

Jedná se imunitní protilátkovou a buněčnou odpověď na cizorodou bílkovinu a v některých případech také zkříženě na bílkovinu tělu vlastní. Toto riziko prakticky nelze odhalit v preklinické fázi vývoje, protože imunitní reakce je druhově specifická. Z tohoto důvodu jsou kladeny mnohem vyšší nároky na klinický vývoj sledování bezpečnosti v postmarketingové fázi. Evropská léková agentura (EMEA), která je v této oblasti o krok před Americkou FDA, má vedle obecných doporučení pro biosimilars také specifická guidelines pro jednotlivé typy biotechnologických léků (erytropoetiny, růstové faktory bílé řady, inzulíny či rekombinantní růstový hormon).

Evropská legislativa reagovala na potřebu vytvoření regulačního rámce pro biosimilars velmi rychle. První obecná direktiva EMEA k biosimilars byla publikována v roce 2003 a první biosimilární růstový hormon (Omnitrope firmy Sandoz) byl registrován již v roce 2006. V roce 2007 následovaly růstové faktory červené krevní řady, erytropoetiny, a v roce 2009 biosimilární filgrastim. Na něm je možné demonstrovat, jaká data jsou k registraci biosimilárního léčiva potřeba.

Filgrastim jako příklad

V rámci preklinického vývoje, který nemusí být pro klasická chemická generika vůbec dokládán, byly provedeny farmakodynamické studie jak se zdravými, tak neutropenickými potkany. Výsledky ukázaly srovnatelný nárůst počtu neutrofilů v závislosti na dávce jak u originálního filgrastimu (Neupogen), tak u biosimilárního filgrastimu (Zarzio). Dále byly doloženy výsledky preklinického testování toxicity (chronická toxicita a toxikokinetika), stejně jako lokální tolerance při různých druzích aplikace.
Ve fázi klinického zkoušení byly provedeny studie fáze I (zdraví dobrovolníci) a fáze III (pacienti). Ve studii fáze I jsou k dispozici dvě farmakokinetické studie s celkovým počtem 64 subjektů, které byly zaměřeny na porovnání farmakokinetických vlastností originálního a biosimilárního léčiva, a dvě farmakodynamické studie (80 subjektů). V této fázi byla také ověřována bezpečnost při prvním podání lidským subjektům.

Do studie fáze III bylo zařazeno celkem 170 pacientek s karcinomem prsu, které byly léčeny cytotoxickou chemoterapií na bázi doxorubicinu a docetaxelu. Jak incidence, tak také délka trvání závažné neutropenie byly srovnatelné u originálního i biosimilárního produktu.
V průběhu klinického zkoušení bylo také vyšetřeno 1060 vzorků na neutralizační protilátky. Tyto nebyly nalezeny ani v jednom případě, což svědčí o velmi nízkém riziku imunogenicity biosimilárního filgrastimu.

Závěr

Skupina biosimilars je zatím mladou, ale dynamicky se rozvíjející oblastí, kde už panují jasná regulační pravidla. Z mnoha důvodů nelze biosimilars považovat za biogenerika, protože každý biotechnologický produkt je biologicky unikátní a může mít také unikátní vlastnosti a rizika. Regulační agentury požadují ve srovnání s klasickými generiky mnohem rozsáhlejší preklinické a klinické doklady o účinnosti a bezpečnosti.

Z pohledu plátce zdravotní péče mají biosimilární produkty smysl v okamžiku, kdy nabídnou nižší úhradu z prostředků zdravotního pojištění než originální produkty. Tento trend zatím nelze dlouhodobě předjímat, zejména v rámci referenčního systému úhrad, tak jak je nastaven v České republice. Vývoj z ostatních zemí, kde byly biosimilars uvedeny na trh, jej ale předpokládá.


O autorovi: MUDr. Tomáš Doležal, Ph. D.
Institute for Health Economics and Technology Assessment, Praha

e-mail: dolezal@valueoutcomes.cz

Ohodnoťte tento článek!