Bronchogenní karcinom a jeho diagnostika

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčetnější zhoubné novotvary jak celosvětově, tak i v populaci naší republiky. Zhoubnost bronchogenního karcinomu se odvíjí od rychlosti jeho růstu a od jeho schopnosti časně metastazovat do vzdálených orgánů. Nádor je zpravidla diagnostikován až na základě příznaků, které však obvykle v počátečních stadiích onemocnění nebývají přítomny.

Summary

Pešek, M. Bronchogenic carcinoma and its diagnostics

Bronchogenic carcinoma belongs among most frequent malignant neoplasms both worldwide and in the population of our country. Lethality of bronchogenic carcinoma depends on the speed of its growth and its ability to metastasize early to distant organs. The tumor is usually diagnosed based on symptoms, which however are usually not present in the early stages of the disease.

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčetnější zhoubné novotvary jak celosvětově, tak i v populaci naší republiky. Představuje celkem 22 % všech zhoubných nádorů u mužů a cca 8 % zhoubných nádorů žen. Jeho incidence je nejvyšší 40-70 lety s vrcholem výskytu mezi 55-65 lety věku postižených. Podle údajů WHO z roku 2008 bylo tehdy ve světě registrováno celkem 1,35 miliónu nových onemocnění tímto nádorem (12,6 % ze všech registrovaných zhoubných novotvarů), 1,18 miliónu úmrtí na tento nádor (17,8 % ze všech registrovaných úmrtí na zhoubné novotvary) s pětiletým přežitím u méně než 10 % postižených v roce 2002.(5) V České republice byl tento nádor v roce 2007 zjištěn u 4621 mužů (incidence 91,5/100 000 mužů) a u 1759 žen (incidence 33,3/100 000 žen). Mezi četné rizikové faktory tohoto onemocnění lze na první místo bezesporu zařadit kuřáctví tabákových výrobků, přibližně 85 % všech karcinomů plic je diagnostikováno u kuřáků.(4) V patogenezi nemoci se uplatňují i genetické faktory, zvláštností není rodinný výskyt této nemoci, popsány jsou i vztahy mezi přítomností mutací některých genů (p53, gen pro retinoblastom) a zvýšeným rizikem vzniku tohoto nádoru.(5)

Závažné z hlediska kancerogeneze jsou i vlivy, které nesouvisejí s kouřením tabáku. Z chemických kancerogenů ohrožujících plíce sem patří organické i anorganické sloučeniny arzenu, berylium, chlorované metyletery, sloučeniny chromu, niklu a vinylchlorid, riziková je expozice azbestu, štěpných produktů uranu, zejména radonu, křemičitého prachu, za prokázaná rizika se pokládají i expozice minerálním olejům a vdechování zplodin spalování naftových motorů. O významu faktorů, které nesouvisejí s inhalací tabákového kouře, svědčí i skutečnost, že karcinomy plic nekuřáků, které se od karcinomů kuřáků často z hlediska genetického i epigenetického významně liší, jsou aktuálně na sedmém stupni výskytu v pořadí všech zhoubných novotvarů.

Zhoubnost bronchogenního karcinomu se odvíjí od rychlosti jeho růstu a od jeho schopnosti časně metastazovat do vzdálených orgánů. Čas zdvojení se u tohoto novotvaru obvykle pohybuje mezi 30-60 dny až po 6 měsíců, výjimečné jsou časy zdvojení kratší či delší než uvedená nejčastější období. Nádor je zpravidla diagnostikován až na základě příznaků, které však obvykle v počátečních stadiích onemocnění nebývají přítomny. K nejčastějším patří dušnost, kašel či změna charakteru kašle, bolesti na hrudi, horečky, hubnutí, vykašlávání krve, či různé kombinace těchto a dalších, obvykle s postižením mimohrudních orgánů metastázami vzniklých příznaků tohoto zhoubného novotvaru.

Symptomatologie karcinomu plic

Příznaky nádorových onemocnění plic se objevují nejčastěji až v pokročilých stadiích nemocí. Příčinou je minimální senzitivní inervace plicní tkáně a obvykle značná respirační rezerva plic. Příznaky karcinomů plic můžeme dělit na příznaky vyvolané postižením plic při lokálním onemocnění, příznaky při onemocnění lokálně pokročilém, příznaky vyvolané šířením nemoci mimo hrudník, a na paraneoplastické syndromy. K projevům lokálního onemocnění patří: – kašel, eventuálně změna charakteru kašle; – vykašlávání krve – hemoptýza má příčinu buď v krvácení z nekrotického nádoru, či erozi okolních cév. Většina krvácení má zdroj v cévách vyživujících nádor, které pocházejí z větví bronchiálních artérií; – bolesti na hrudi – příčinou bolesti nebývá vlastní postižení plicní tkáně nádorem, ale jeho prorůstání do pohrudnice, hrudní stěny, nervových pletení či orgánů mediastina; – dušnost.

Ta může mít různé mechanismy vzniku, které je třeba umět z hlediska léčebného přístupu odlišit. K takovým příčinám patří např. ztráta funkčního parenchymu plic při rozsáhlém nádoru. Dušnost může být vyvolána obstrukcí bronchu a poruchou ventilace plicního laloku či celé plíce, ale i lymfatickým šířením nádoru. Dušnost může vyvolat přítomnost maligního či paramaligního pohrudničního či perikardiálního výpotku, zánět plic, obstrukce bronchů aspirovanou krví při hemoptýze, bronchospazmus. Diferenciálnědiagnosticky je třeba odlišit možný vznik dušnosti či jejího zhoršení při přidružených onemocněních, jako jsou exacerbace chronické obstrukční bronchopleurální nemoci, kardiální selhávání nebo u nádorových onemocnění častěji se vyskytující embolizace plicnice.
Sípání či stridor mohou být projevem nádorového postižení velkých dýchacích cest. Jako možnou příčinu je třeba vyloučit např. exacerbaci chronické obstrukční bronchopulmonální nemoci, nádorovou bronchiální obstrukci, diagnostikovat a zvážit možnosti paliativního léčení (laserová koagulace, kryoterapie, brachyradioterapie, endobronchiální stenty).

Zánět plic může být relativně časným projevem karcinomu plic, zesílené podezření na možnost nádorového onemocnění by měly vyvolat recidivy zánětů plic ve stejné lokalizaci. K projevům lokálně pokročilé choroby patří: chrapot, obrna bráničního nervu, syndrom horní duté žíly, maligní či paramaligní výpotky pleurální či perikardiální, bolesti při polykání vyvolané zúžením jícnu útlakem nádorem postižených mediastinálních uzlin. K vzácnějším projevům lokálně pokročilého karcinomu plic pak patří hrotová forma nádoru s invazí do přilehlých struktur, tzv. Pancoastův syndrom. Projevuje se zejména bolestí na hrudi, postižením brachiálního nervového plexu, tzv. sympatetickou dystrofií, a Hornerovým syndromem. Kromě hrudní stěny, prvního a druhého žebra mohou být nádorem infiltrovány i horní hrudní obratle. Karcinomová lymfangiopatie bývá charakterizována progredující dušností, kašlem, dechovou nedostatečností, horečkou a plicními infiltráty.

Projevy metastatického šíření mimo oblast hrudníku mohou být u některých nemocných zároveň prvním příznakem pokročilé plicní rakoviny. Patří sem zejména projevy přítomnosti metastáz do mozku, hrudní metastázy a metastázy do jater a nadledvin. Spíše výjimečně se plicní karcinomy manifestují primárním postižením kůže, břišní slinivky či jiných orgánů. Systémové a konstituční příznaky jsou: horečky, hubnutí, deprese, únava, anxieta a nespavost. Na vzniku slabosti se mohou podílet faktory vyvolané onemocněním samotným nebo jeho léčbou (anémie, dušnost, nechutenství, kachexie).
Plicní karcinomy se mohou u 10-20 % nemocných projevit také tzv. paraneoplastickými syndromy. Ty mohou být vyvolány působky přímo produkovanými nádorem, nebo být důsledkem imunologické reakce organismu vůči nádorové tkáni a jejími produkty.

K nejčastějším paraneoplastickým syndromům patří kachexie. Vyskytuje se u pokročilých stadií nemoci a má pravděpodobně multifaktoriální původ. V její patogenezi se uplatňují nádorem produkované substance, cytokiny a hormony, u některých nemocných dochází i k poruchám metabolismu sacharidů, tuků i bílkovin. Kachexie je nejen nepříznivým prognostickým faktorem co do délky života nemocného, souvisí i s horším stavem výkonnosti a snížením účinnosti protinádorové terapie. K endokrinologickým paraneoplastickým syndromům patří dále hypokalémie, syndrom hyponatrémie a méně časté endokrinologické syndromy jako gynekomastie, hypoglykémie, akromegalie. Dále jsou známy početné paraneoplastické syndromy neurologické, muskuloskeletální, slizničně-kožní, hematologické a poruchy krevní srážlivosti a také syndromy renální a metabolické. Z klinického pohledu k častějším patří především přítomnost paličkovitých prstů, anémie, leukocytóza, trombocytóza, trombózy a embolizace.(5)

Diagnostika karcinomu plic

Rychlý růst a chybění příznaků onemocnění v časných fázích vývoje nádoru je příčinou skutečnosti, že se v České republice diagnostikuje více než 80 % těchto onemocnění v pokročilých, radikálně chirurgicky již neléčitelných stadiích. Screeningový program, který by sledoval pomocí nízkovoltážního CT vyšetření touto chorobou významně ohrožené jedince a umožnil tak záchyt onemocnění v časných stadiích, není t. č. v České republice realizován. Diagnóza karcinomu plic a určení stadia tohoto onemocnění se opírá o následující vyšetřovací postupy. Anamnéza a fyzikální vyšetření umožní zjištění příznaků a patologických změn v oblasti hrudníku i v místech nejčastějšího šíření metastáz novotvaru.
Zadopřední a boční skiagram hrudníku slouží ke zjištění základních informací o lokalizaci a rozsahu nádoru výpočetní tomografií hrudníku, oblasti horního břicha a oblasti nadklíčků.

Ke zjištění podrobnějších údajů o lokalizaci nádoru, o jeho šíření do okolních struktur, o postižení lymfatických mízních uzlin a k vyloučení či potvrzení suspekce na přítomnost metastáz v oblasti jater a nadledvin. Při zvažování lokální – chirurgické či lokoregionální léčby (radioterapie) jsou indikována ještě vyšetření CT či MR mozku, scintigrafie skeletu a pozitronová emisní tomografie. K základním postulátům diagnostiky a rozhodování o léčbě bronchogenního karcinomu je třeba počítat následující: 1. Nezbytná je rychlost a flexibilita s ohledem na to, že se jedná o rychle progredující onemocnění, často u polymorbidních pacientů. Z tohoto hlediska je vyšetřování nemocných v zařízeních, která nedisponují výše uvedeným vybavením, většinou neefektivní. 2. Z hlediska diagnostiky je klíčová zejména morfologie, stadium nemoci a výsledky genetických vyšetření.

Základními typy bronchogenního karcinomu jsou: karcinom epidermoidní, adenokarcinom, karcinom anaplastický velkobuněčný a karcinom malobuněčný. WHO klasifikace z roku 2004 však definuje celkem 80 podtypů primárních plicních a pleurálních zhoubných novotvarů, v úvahu je však třeba brát a diferenciálnědiagnosticky odlišit i bezmála 100 druhů zhoubných nádorů mediastina a také metastázy nádorů primárně mimoplicní lokalizace. V současné době vešla v platnost nová WHO klasifikace plicních karcinomů.(5) Pro volbu modality protinádorové léčby jsou základem přesná morfologie nádoru – typ chemoterapie i genetické vyšetření mutací některých genů, v současnosti mutací genu EGFR pro přednostní volbu cílené léčby TK inhibitory.(6, 9) 3. V průběhu dispenzarizace je třeba mít výše uvedené zázemí pro diagnostiku komplikací nemoci, komplikací léčby a včasného zjištění recidivy či progrese onemocnění.

Diagnostika karcinomu plic se provádí tak, aby bylo možno stanovit morfologický typ nádoru, ale také přesný rozsah a stadium onemocnění a bylo možno nádor klasifikovat podle aktuální TNM klasifikace (Obr. 1, 2). Tato klasifikace byla výsledkem IASLC Lung Cancer Staging Project a v České republice vešla v platnost od 1. 1. 2011.(2) Tato klasifikace má za cíl pomáhat klinikům při plánování terapie, její údaje slouží jako indikátory prognózy a pomáhají při vyhodnocování výsledků léčby. Stadium nemoci se určuje podle TNM kritérií, tedy podle velikosti a lokalizace primárního nádoru, postižení etáží nitrohrudních a krčních lymfatických uzlin a podle přítomnosti vzdálených metastáz. Důležitý je zejména faktor jistoty, to znamená stupeň spolehlivosti, s jakou je rozsah nádoru prokázán.

Obr. 1 Nádory plic, pleury a mediastina: bronchogenní karcinom

Obr. 2 Klinické stadium IV – T3N0M1b

Nádory bývají klasifikovány z klinických vyšetření, velký důraz je kladen na pooperační histopatologickou diagnózu, klasifikace pamatuje i na podrobné vyšetření tzv. rekurentních nádorů, které je objeví až po různě dlouhém období bez prokazatelné přítomnosti původně diagnostikovaného nádoru. Důležitý je tzv. grading, tedy stupeň diferenciace nádoru stanovený histopatologem. Nová klasifikace pamatuje i na využití výsledků nemorfologických či genetických vyšetřovacích metod.
Morfologická diagnostika bronchogenního karcinomu se odvíjí od výsledků fyzikálního vyšetření, od nálezů vyšetření zobrazovacích metod, dále pak bronchoskopie, torakoskopie a mediastinoskopie.
Nukleární magnetická rezonance se využívá s výhodou pro diagnostiku prorůstání nádoru do hrudní stěny, eventuálně orgánů mediastina, a dále pak při podezření na metastázy do skeletu, zejména v oblasti páteře a pánve. Ve srovnání s CT je tato metoda citlivější při diagnostice metastatického postižení mozku.

Cílovými lézemi pro tenkojehlovou biopsii nebo pro odběr tkáně na histologii mohou být zvětšené nadklíčkové, eventuálně krční uzliny. Ty mohou být přímo dostupné pod kontrolou palpace nebo s pomocí sonografického vyšetření. Podobně je na místě vyšetřovat patologické léze hrudní stěny, pleurální či perikardiální výpotek. Bronchoskopii indikujeme na počátku diagnostického procesu v případech atelektatických plicních změn se suspekcí na centrální endobronchiální obstrukce.
Nádorové plicní léze mohou být lokalizovány centrálně, to znamená od trachey až po úroveň segmentárních bronchů. Periferní léze bývají lokalizovány subpleurálně, mohou dosahovat viscerální či parietální pleury či v různém rozsahu infiltrovat hrudní stěnu. Zatímco centrální léze bývají dobře přístupné pro bronchologickou diagnostiku, periferní léze se indikují zpravidla k transparietálním biopsiím pod CT kontrolou. Patologické útvary, lokalizované tzv. v zemi nikoho, tedy léze na pomezí mezi lézemi centrálními a periferními, mohou být verifikovány s pomocí navigované bronchoskopie či endobronchiální ultrasonografie.

Transparietální biopsie zde představuje sice možnou, ale z hlediska možných komplikací výkonu pro nemocného poněkud rizikovější alternativu diagnostického přístupu. Periferní léze i pohrudniční výpotky nejasného původu, bez obsahu nádorových buněk, bývají indikací k videotorakoskopii. Zvětšení nitrohrudních lymfatických uzlin prokázané zobrazovacími metodami CT hrudníku, event. hybridním scanem PET/CT, je možné verifikovat punkcí při endobronchiální sonografii, jícnové sonografii, eventuálně cestou videomediastinoskopie. Méně často se k verifikaci bronchogenního karcinomu dospěje diagnostickou punkcí jaterní či nadledvinové metastázy, cestou kostní trepanobiopsie či biopsií expanzívní léze mozku. Z radiologického obrazu při CT vyšetření hrudníku lze vyslovit podezření na morfologický typ bronchogenního karcinomu. Solitární plicní uzel tak bývá nejčastěji adenokarcinom, karcinom alveolární či méně často karcinom skvamózní. Rozsáhlé centrálně uložené nádorové hmoty mívají původ ve skvamózním či malobuněčném karcinomu. Malobuněčný karcinom, resp. jeho mediastinální forma, může postihovat mediastinální a hilové uzliny, aniž je zřejmá primární léze v plicním parenchymu.

Rozsáhlý periferní tumor bývá častěji velkobuněčný nebo skvamózní karcinom. Vícečetné uzly mohou mít původ v bronchioloalveolárním karcinomu jakožto důsledek aerogenní či hematogenní diseminace. Manifestace tohoto nádoru může být ložisková, lokální či difúzní. Bronchioloalveolární karcinomy i adenokarcinomy mohou obsahovat i opacity charakteru mléčného skla. U náhodně zjištěných nově detekovaných plicních lézí, které jsou menší než 1 cm u osob starých či starších 35 let, se doporučuje sledovat nemocné podle doporučení Fleischnerovy společnosti, v závislosti na rizikovosti konkrétních nemocných z hlediska možného ohrožení karcinomem plic.(5) Pozitronová emisní tomografie s použitím 18F-fluorodeoxyglukózy (FDG) umožňuje průkaz zvýšené glykolýzy, která je přítomna v nádorových buňkách a odráží přítomnost živých nádorových buněk a stupně jejich proliferační aktivity.

Problém s lokalizací léze zvýšeného metabolismu může být zčásti korigován současným vyšetřením výpočetní tomografií. Přesto však je třeba mít na paměti skutečnost, že i přes vysokou senzitivitu a specificitu kombinace uvedených vyšetření existují jak falešně pozitivní nálezy (obvykle zánětlivé či traumatické léze či některé benigní nádory), tak i případy falešně negativních lézí, což mohou být zejména nádory s nízkou proliferační aktivitou (bronchioloalveolární karcinom, karcinoidy).
Recentní obdobou tohoto vyšetření je fluorotymidinový PET. Toto vyšetření odráží dobře rozsah i proliferační aktivitu sledovaných nádorů, v relativně krátkém období je použitelný i k vyhodnocení časné léčebné odpovědi nádoru, zejména na biologicky cílenou léčbu. Z izotopových vyšetření se dále využívají: scintigrafie skeletu, u neuroendokrinních nádorů dále oktreotidová scintigrafie, eventuálně PET vyšetření s použitím izotopu současného somatostatinového analoga Ga-68-DOTA TOC.
Ventilační a perfúzní scintigrafie plic se využívají spolu s podrobným funkčním vyšetřením plic (spirometrie, bodypletyzmografie, vyšetření plicní difúze) ke stanovení předoperační prognózy při zvažování resekční terapie plicních nádorů.(3) Tato vyšetření mají však význam i před plánovanou chemoradioterapií či před samotnou radikální radioterapií.

U nemocných s hraničními hodnotami plicních funkcí se doporučují zátěžové testy, spiroergometrie, eventuálně šestiminutový test chůzí. K důležitým laboratorním vyšetřením u bronchogenního karcinomu plic patří i nádorové markery, jako jsou: CEA, cytokeratiny, neuron specifická enoláza, proGRP a další. Jejich vysoké hladiny mohou pomoci odhalit recidivu onemocnění nebo v iniciálních fázích vyšetření upozornit na skrytou diseminaci onemocnění. Bronchoskopie slouží k diagnostice endobronchiálních nádorů již mnoho desetiletí. Významný technologický posun znamenalo využití flexibilní bronchoskopie, kterou zavedl Shiketo Ikeda v roce 1964. Další zlepšení bronchoskopické diagnostiky přinesla videobronchologie, ale i autofluorescenční bronchoskopie, narrow-band imaging (zobrazení úzkým paprskem) a v poslední době zaváděná optická koherenční tomografie.

Bronchoskopie umožňuje i přístup k perbronchiální či pertracheální uzlinové biopsii s využitím endobronchiální ultrasonografie.(7) Periferní nádorové léze mohou být přístupné endobronchiální radiální ultrazvukové sondě s vysokou frekvencí kmitů (20 MHz).(8) Další metodou, která se využívá k diagnostice periferních lézí v posledních letech, je navigovaná bronchoskopie. Tato metoda je založena na využití elektromagnetického navigačního zaváděcího systému, kdy se při bronchoskopii zavádí tenký katétr s koncovým senzorem podle virtuální CT mapy do periferie bronchiálního stromu za současného ovládání ohebného konce katétru a průběžné kontroly jeho polohy ve třech rovinách. Po dosažení místa patologické je katétr se senzorem odstraněn a zavádějí se bioptické klíšťky nebo aspirační cévky k odběru materiálu. S výhodou se využívá on-side cytologických vyšetření v průběhu endoskopie. Tzv. multimodální bronchoskopická diagnostika pak zahrnuje současné využití endobronchiální sonografie a navigované bronchoskopie.

Morfologie karcinomů plic je velmi důležitá pro rozhodování a terapii. Opírá se především o histologii a cytologii. Podle WHO klasifikace z roku 2004 patří k nejčastějším typům karcinomů plic karcinomy skvamózní, adenokarcinomy, karcinomy malobuněčné, karcinomy anaplastické velkobuněčné, karcinomy bronchioloalveolární, mezi karcinomy se nověji řadí i typické a atypické karcinoidy (Obr. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9). V současnosti je často nezbytné využívat v diferenciální diagnostice mezi např. malobuněčnými karcinomy a malobuněčnými lymfomy či mezi anaplastickými velkobuněčnými karcinomy a maligními lymfomy také imunohistochemická nebo genetická vyšetření. Imunohistochemie a později také genetika přicházejí v poslední době ke slovu i v diferenciální diagnostice typů nemalobuněčného karcinomu plic.

Obr. 3 Malobuněčný karcinom
Kulaté, oválné až vřetenité malé hyperchromní buňky malobuněčného karcinomu s malým množstvím cytoplazmy s jádry s jemně granulárním chromatinem s nezřetelnými jadérky.

Obr. 4 Pleomorfní karcinom
Nádor sestávající z ložisek dlaždicového karcinomu a z převážné části hůře diferencovaného vřetenobuněčného nádoru bez přítomnosti heterologních elementů.

Obr. 5 Velkobuněčný karcinom
Nediferencovaný maligní tumor bez diferenciace dlaždicobuněčné, adenokarcinomové či malobuněčné. Je tvořený objemnějšími buňkami s většími jádry s místy patrnými jadérky.

Obr. 6 Adenokarcinom
Acinární adenokarcinom tvořící žlázové a kribriformní struktury lemované kubickými až cylindrickými buňkami s eozinofilní cytoplazmou, mírně atypickými jádry, místy s prominujícími jadérky.

Obr. 7 BAC mucinózní
Nádor tvoří vysoce cylindrické buňky se světlou cytoplazmou „tapetující“ intaktní stěny plicních sklípků, jejichž průsvit je vyplněn hlenem.

Obr. 8 Dlaždicový karcinom
Dlaždicový karcinom tvořený velkými buňkami s dobře patrnými buněčnými hranicemi, objemnou eozinofilní a místy světlou cytoplazmou.

Obr. 9 Karcinoid
Typický karcinoid tvořený uniformními nádorovými buňkami s palisádovitým uspořádáním buněk a tvorbou trabekulárních a rozetovitých struktur.

Genetické vyšetření se u karcinomů plic v současnosti indikují s ohledem na vhodnost zařazení inhibitorů tyrozinkinázy. Genetická vyšetření zahrnuje vyšetření genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Gefitinib a erlotinib prokázaly nejlepší efekt u nemocných s tzv. TKI senzitivními EGFR mutacemi. Jde o deleční mutace na exonu 19 nebo o mutace bodové na exonu 21 (Obr. 10, 11, 12).(1) EGFR aktivuje signální dráhy PI3K/AKT/mTOR a RAS/RAF/ MEK/MAPK. Tyto dráhy jsou důležité pro stimulaci růstu nádoru, lokální invazi, angiogenezi, metastazování i pro inhibici apoptózy. Tzv. EGFR senzitivní mutace se prokazují u 5-10 % nemocných kazašské rasy a až u 30-40 % orientálců. Amplifikace – zmnožení kopií tohoto genu – se prokazuje různými metodami u 30-60 % nemocných s NSCLC. Význam tohoto prediktoru odpovědi na terapii TK inhibitory však v současnosti není jednoznačně uznáván.

Obr. 10 Delece 15 bází v exonu 19. genu EGFR detekovaná fragmentační analýzou

Obr. 11 Substituce v exonu 21. genu EGFR detekovaná denaturační kapilární elektroforézou (DCE)

Obr. 12 G12 C substituce (GGT ≥ TGT) v exonu 1. genu KRAS detekovaná denaturační kapilární elektroforézou (DCE)

EGFR TK inhibitory – gefitinib a erlotinib – prokázaly aktivitu u nemocných s NSCLC, především tam, kde tyto nádory obsahovaly některou z tzv. senzitivních mutací. Cca 90 % těchto mutací sestává buď z EGFR mutací delečního typu lokalizovaných na exonu 19, nebo z bodových mutací L858R uložených na exonu 21. Průkaz těchto mutací, který je požadavkem pro indikaci gefitinibu v 1. léčebné linii, se v řadě zemí včetně Slovenska provádí rutinně a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. V České republice je toto vyšetření prováděno jen v některých specializovaných centrech a až do nedávna bylo hrazeno především z grantových prostředků.

Kromě EGFR senzitivních mutací, které předpovídají alespoň dočasný benefit z léčby TK inhibitory 1. generace, existují i mutace, které signalizují primární nebo druhotnou rezistenci vůči těmto preparátům. Časté jsou rezistentní mutace na exonu 20, především mutace T790M. Prediktory rezistence jsou dále mutace a amplifikace PIK3CA, které jsou nalézány až u 19 % nemocných s NSCLC. K rezistenci dále přispívají i mutace MET (12-14 %) a amplifikace MET (11-21 %). Mutace genu K ras se v současnosti považují za možné negativní prediktory účinnosti TK inhibitorů, jejich vyšetření je pokládáno za úvodní část algoritmu genetických vyšetření u nemalobuněčných karcinomů plic s ohledem na to, že jsou v naprosté většině případů mutuálně exkluzívní s ostatními vyšetřovanými mutacemi. V poslední době se vyhledávají i u plicních nádorů fúze genu EML-ALK, které se vyskytují u 5-7 % nemocných, především mladých nekuřáků, signalizující vysokou pravděpodobnost účinnosti preparátu nové generace – crizotinibu (Obr. 13).

Obr. 13 ALK pozitivní
Detekce zlomu genu ALK pomocí FISH analýzy (fluorescenční in situ hybridizace) s break-apart sondou – ALK Dual Color, Break Apart. Rearragement (Vysis/Abbott Molecular). Break apart sonda je směsí dvou odlišných fluorescenčně značených sond (červené a zelené, které po hybridizaci překrývají gen ALK a vytváří žlutý fúzní signál. Ve zdravých jádrech bez přítomnosti translokace zasahující gen ALK jsou přítomny dva žluté signály.

Je třeba si uvědomit, že diagnostika a terapie tak komplikovaného a závažného onemocnění vyžaduje nejen široké technické a personální zázemí, ale především koordinátora, který by měl mít specializaci internisty, pneumologa i klinického onkologa. Jde o to, že proces diagnostiky a terapie není od sebe vždy možné oddělit. V průběhu onkologické léčby může docházet k nejrůznějším komplikacím, které mohou mít příčinu ve vývoji nádorového onemocnění, v nežádoucích účincích všech onkologických léčebných postupů i v interních komplikacích, které nemusí nezbytně souviset s předchozími faktory, např. embolizace plicnice, srdeční selhání, poruchy vnitřního prostředí. Neméně důležitá jsou adekvátně načasoléze vaná kontrolní vyšetření celkového stavu nemocného v průběhu různých modalit onkologické léčby a z nich vyplývající rozhodování o dalším diagnostickém i léčebném postupu.
Přehled nezbytného věcného, technického a personálního vybavení pneumoonkologického centra, ve kterém se provádí diagnostika, terapie a dispenzarizace karcinomů plic a dalších nádorů plic, pohrudnice a mezihrudí, je uveden v následujících odstavcích.

Personální a kvalifikační předpoklady pro komplexní diagnostiku a léčbu:
Pneumoftizeolog: specializace v oboru, nástavbová atestace Lékař s nadstavbovou atestací z klinické onkologie
Radioterapeut (konziliář): nejvyšší specializace v oboru
Hrudní chirurg (konziliář): nejvyšší specializace v oboru
Histopatolog (konziliář): nejvyšší specializace v oboru, spolupráce s odborníky a s laboratoří molekulární genetiky
Pneumologický cytolog: dosažená funkční odbornost oboru TRN
Radiodiagnostik (konziliář): nejvyšší specializace v oboru
Broncholog: dosažená funkční odbornost oboru TRN
Odborník pro funkční vyšetření plic: dosažená funkční odbornost oboru TRN
Sekundární lékaři, instrumentářky, zdravotní sestry, laborantky

Technické předpoklady: Pracoviště oboru TRN s odpovídajícím A) diagnostickým komplementem (bronchoskopické pracoviště provádějící flexibilní i rigidní bronchoskopie s odběry na cytologii a histologii, provádějící perbronchiální punkce, s možností pořízení videozáznamu a cílených odběrů pod rtg kontrolou a sono (bronchoskopie, transparietální biopsie), možnosti invazívní bronchologické léčby (laser, kryoterapie, endobronchiální ozařování, stenty), z novějších diagnostických metod pak dostupnost elektromagnetické navigace, endobronchiální ultrasonografie, eventuálně jícnová ultrasonografie, cytologická laboratoř – laboratoř funkční diagnostiky B) operační zázemí pro torakochirurgii – diagnostické výkony – videoasistovaná torakoskopie, videoasistovaná mediastinoskopieC) dosažitelnost peroperační biopsie D) odpovídající intenzívní pooperační péče (ARO) E) pracoviště invazívní radiodiagnostiky (možnost aplikace kaválních stentů, bronchiální arteriografie s možností arteficiální embolizace při hemoptýze, punkce a drenáže pleurální a perikardiální dutiny pod CT ev. sonografickou kontrolou atd.)
Jiné předpoklady: Komplement: Dostupnost hematologické a biochemické laboratoře 24 hodin denně, vyšetřování hladin nádorových markerů
Dostupnost standardních a zobrazovacích metod (rtg, CT, NMR) 24 hodin denně
Dostupnost histopatologické laboratoře s peroperační biopsií
Dostupnost mikrobiologického vyšetření
Dostupnost pneumologické, interní, chirurgické, ARO konziliární služby 24 hodin denně
Oddělení nukleární medicíny – scintigrafická vyšetření, pozitronová emisní tomografie

Poděkování:

Autor děkuje za poskytnutou obrazovou dokumentaci pánům: Doc. MUDr. Jiřímu Ferdovi, Ph. D. – Klinika zobrazovacích metod, FN Plzeň Prim. MUDr. Petru Mukenšnablovi, Ph. D. – Šiklův patologicko-anatomický ústav, FN Plzeň RNDr. Marku Minárikovi, Ph. D. – Genetická laboratoř Genomac, Praha 5 RNDr. Petru Grossmannovi – Šiklův patologicko-anatomický ústav, odd. genetiky, FN Plzeň


O autorovi: Prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy

e-mail: pesek@fnplzen.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!