Bronchogenní karcinom – léčba

Bronchogenní karcinom je celosvětově z hlediska mortality nejčastějším zhoubným nádorem. Česká republika patří mezi země s vysokou incidencí i mortalitou. Výsledky léčby jsou i přes nesporný pokrok stále neuspokojivé a většina nemocných na toto onemocnění zemře; dlouhodobé přežívání je výjimkou. Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je stadium v době diagnózy.

Summary

Zatloukal, P. Bronchogenic carcinoma – treatment

Bronchogenic carcinoma is the worldwide most common malignant tumor in terms of mortality. The Czech Republic belongs among countries with high incidence and mortality. Treatment results, despite the undeniable progress, remain still unsatisfactory and most patients die on this disease; longterm survival is an exception. The most important prognostic factor is the stage at diagnosis.

Bronchogenní karcinom je celosvětově z hlediska mortality nejčastějším zhoubným nádorem s 1,1 miliónu úmrtí ročně.(1) Česká republika patří mezi země s vysokou incidencí i mortalitou na karcinom plic. Ročně umírá na karcinom plic v České republice skoro 5500 nemocných (3977 mužů a 1478 žen za rok 2009).(2) Mortalita na karcinom plic se sice u mužů mírně snižuje, za posledních 25 let klesla asi o 15 %, ale stále je velmi vysoká a u žen dochází k trvalému vzestupu. Výsledky léčby jsou i přes nesporný pokrok stále neuspokojivé a většina nemocných na toto onemocnění zemře. Dlouhodobé přežívání je výjimkou, 5 let od stanovení diagnózy se dožívá jen asi jedna desetina nemocných. Nepříznivé ukazatele dlouhodobého přežívání jsou způsobeny také tím, že většina onemocnění je v době zjištění už v pokročilém stadiu, kdy je pravděpodobnost dlouhodobého přežívání malá.
Volba léčebné strategie závisí na histologickém typu, rozsahu onemocnění v době diagnózy (stadiu), stavu výkonnosti (performance status) a přidružených chorobách.

Stanovení histologického typu je standardní součástí diagnostiky plicního karcinomu a vyžaduje se vždy před rozhodnutím o léčbě. Výjimku tvoří nemocní s operabilním nádorem, který se nepodařilo morfologicky verifikovat z bronchoskopie. Tito nemocní jsou indikováni k operaci a nádor je histologicky ověřen při operaci z peroperační biopsie. V současnosti platná histologická klasifikace z roku 2004(3) rozeznává osm hlavních typů epitelových maligních plicních nádorů, z nichž většina má ještě další podtypy. Z hlediska léčby se v klinické praxi používá zjednodušené dělení na malobuněčný (SCLC – small cell lung cancer) a nemalobuněčný (NSCLC – non-small cell lung cancer) typ. Označení nemalobuněčný plicní karcinom zahrnuje všechny typy mimo malobuněčného karcinomu a karcinoidu. Toto dělení bylo zavedeno z praktického hlediska, neboť u nemalobuněčného karcinomu se používaly stejné léčebné postupy bez ohledu na histologický typ, zatímco pro malobuněčný karcinom byla léčeb
ná strategie jiná. Tento přístup však postupně přestává platit a volba léčebného postupu se individualizuje podle faktorů klinických, molekulárněbiologických a podle histologického subtypu.(4) Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je stadium v době diagnózy. Od ledna 2011 byla v ČR zavedena nová (sedmá) revize TNM klasifikace a je také použita v této práci.(5) Podle této revize jsou onemocnění podle pokročilosti dělena do čtyř stadií, z nichž stadium I, II a III mají dvě podstadia (Tab. 1).

Tab. 1 7. revize TNM klasifikace(5)

Vedle klasifikace stadií podle TNM, která se používá pro všechny histologické typy bronchogenního karcinomu, existuje jen pro malobuněčný karcinom další klasifikace rozlišující dvě stadia, zavedená původně americkými odborníky sdruženými ve VALG (Veterans Administration Lung Cancer Group).(6) Klasifikace VALG byla v roce 1989 revidována a pozměněna pracovní skupinou IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) do verze používané do současnosti.(7) Tato klasifikace rozděluje malobuněčný karcinom plic do stadia „limited disease – LD“ a „extensive disease – ED“ – limitované a extenzívní stadium. Onemocnění omezené na jeden hemitorax s nebo bez postižení ipsilaterálních nebo kontralaterálních mediastinálních nebo supraklavikulárních uzlin s nebo bez ipsilaterálního pleurálního výpotku bez ohledu na cytologický nález je limitované. To znamená, že i malobuněčný karcinom s maligním pleurálním výpotkem spadá pod limitované stadium. Extenzívní stadium je onemocnění, které je pokročilejší, než je definice limitovaného stadia.

Posouzení stavu výkonnosti (Performance Status, PS) je dalším důležitým faktorem při indikaci způsobu léčby. Nemocní s nedobrým stavem výkonnosti mají obecně podstatně horší prognózu. Špatný stav výkonnosti bývá i kontraindikací protinádorové léčby, protože je u těchto nemocných sdružena s vyšším rizikem komplikací a zpravidla prognózu nemocného nezlepší.
Dalším faktorem ovlivňujícím volbu léčebného postupu jsou přidružené nemoci. Většina onemocnění je zjištěna u nemocných mezi 60. a 70. rokem věku. I když samotný vyšší věk zpravidla není kontraindikací léčby, je výskyt různých přidružených onemocnění častější. Chronická obstrukční plicní nemoc je u těchto nemocných běžná, protože má s karcinomem plic stejnou etiologii. Porucha funkce plic bývá důvodem inoperability a někdy i radikální radioterapie. Nemocní s nedostatečnou funkcí ledvin, jater, kardiálním selháváním nebo pokročilou kachexií jsou kontraindikováni k chemoterapii.

Léčba malobuněčného karcinomu

Malobuněčný karcinom plic tvoří u nás asi 20 % všech primárních zhoubných nádorů plic, u žen je o něco častější. Statistiky ze severoamerické populace uvádí jeho výskyt jen kolem 15 %. Jeho procentuální zastoupení v posledních desetiletích celosvětově klesá. Příčina tohoto poklesu není zcela jasná, možná souvisí s poklesem prevalence kouření, protože asociace tohoto histologického typu s kouřením je velmi vysoká. Vyznačuje se rychlým a agresivním typem růstu, medián přežívání neléčených nemocných ve stadiu limitovaného onemocnění je 12 týdnů a 5-6 týdnů u extenzívního stadia.(6) Vyznačuje se však chemosenzitivitou a značného procenta léčebných odpovědí je možno dosáhnout i monoterapií. Základní léčebnou modalitou je však kombinovaná chemoterapie, která významně prodlužuje přežívání nemocných s LD i ED a je standardním způsobem léčby tohoto onemocnění u všech stadií. Indikace monoterapie v iniciální léčbě jsou zcela výjimečné a v běžné klinické praxi se v první linii léčby nepoužívá. U limitovaného stadia se chemoterapie kombinuje s radioterapií nebo s chirurgickou resekcí.

Výběr chemoterapie

V současné době je nejvíce užívaná kombinace cisplatiny a etopozidu, která vzhledem k mechanismu účinku jeví určitý aditivní efekt obou léků. Její výhodou je i možnost použití v konkomitantní radiochemoterapii, protože je méně myelotoxická, její toxicita na sliznice je menší, stejně jako riziko vzniku intersticiální pneumonitidy. Karboplatina má ve srovnání s cisplatinou výhodu v menší nefrotoxicitě, ototoxicitě a neurotoxicitě, je méně emetogenní a její aplikace je snadnější. Je však sdružena s častější hematologickou toxicitou. Randomizované studie prokázaly, že v kombinaci s etopozidem má karboplatina srovnatelnou protinádorovou účinnost s cisplatinou.(8, 9) U malobuněčného karcinomu byly zkoušeny léky 3. generace, ale výsledky léčby těmito léky vesměs nedosahovaly účinnosti standardních režimů, tudíž jejich podávání v první linii chemoterapie není vhodné.(10) Výjimku tvoří irinotekan. V roce 2002 Japanese Clinical Oncology Group publikovala randomizovanou studii (JCOG-9511), která referovala o prodloužení přežívání nemocných léčených kombinací irinotekan/cisplatina (IP) ve srovnání s kombinací etopozid/ cisplatina (EP), 12,8 vs. 9,4 měsíce a dvouleté přežívání 19,5 % vs. 5,2 %.(11)

Nicméně následná studie na amerických, kanadských a australských nemocných neprokázala statisticky signifikantní rozdíl v přežívání nemocných léčených kombinací irinotekan/cisplatina a etopozid/cisplatina.(12) Vysvětlení se spatřovalo v rozdílném designu a rozdílném dávkování irinotekanu mezi oběma studiemi. Ale konfirmační studie South West Oncology Group (SWOG), která používala stejný design jako JCOG-9511, prokázala srovnatelnou účinnost mezi oběma rameny studie s menší hematologickou, ale výraznější gastrointestinální toxicitou IP režimu.(13) Farmakogenomická analýza ukázala, že gen ABCB1 (C3435T)T/T (membránový transport) byl asociován s výskytem průjmů v souvislosti s režimem IP; gen UGT1A1 (G-3156A)A/A (metabolismus léčiv) byl pak spojen s neutropenií související s režimem IP. Studie ukázala význam populačně vázaných farmakogenomických faktorů na účinnost a toxicitu chemoterapie. To je patrně vysvětlením, proč se na kavkazské populaci nepotvrdily výsledky studie JCOG-9511.

Naproti tomu Hermes se spolupracovníky pozoroval prodloužení doby přežívání u nemocných léčených irinotekanem s karboplatinou ve srovnání s nemocnými léčenými etopozidem s karboplatinou.(14) Standardní chemoterapeutické režimy u malobuněčného karcinomu v první linii léčby: cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin cyklofosfamid + doxorubicin + etopozid cisplatina + etopozid karboplatina + etopozid cisplatina + irinotekan karboplatina + irinotekan cisplatina + etopozid + ifosfamid karboplatina + etopozid + ifosfamid

Operace a radioterapie

Vedle systémové chemoterapie hrají důležitou roli i další dvě klasické léčebné modality, radioterapie a chirurgická léčba. Operace prodlužuje přežívání u nemocných s periferní formou malobuněčného karcinomu plic v případě, že nejsou postiženy regionální lymfatické uzliny, ale vždy musí být, s chemoterapií. V tomto iniciálním stadiu se však zjistí i v případě radikální resekce, kombinována malobuněčný karcinom jen vzácně. Při kombinaci operace a chemoterapie je preferováno provedení resekce před zahájením cytostatické léčby. U ostatních případů limitovaného onemocnění se chemoterapie kombinuje s radioterapií sekvenčně nebo konkomitantně.

Konkomitantní radiochemoterapie – současné podávání chemoterapie i radioterapie – má sice vyšší toxicitu, ale je účinnější a u malobuněčného karcinomu je dnes pokládána za standardní postup. Hlavním typem toxicity je ezofagitida a hematologická toxicita. Při konkomitantní radiochemoterapii se vždy dává přednost režimu cisplatina/etopozid před karboplatinou s etopozidem. Nejvhodnější je zahájení radioterapie při prvním nebo druhém chemoterapeutickém cyklu. Při kombinované léčbě se pokládají čtyři chemoterapeutické cykly za dostatečné. U nemocných vyššího věku nebo u nemocných, u kterých lze předpokládat sníženou toleranci léčby, je bezpečnější sekvenční podání chemoterapie s následnou radioterapií. U těchto nemocných by snaha podat intenzívnější léčbu konkomitantní radiochemoterapií mohla vést k tomu, že by nakonec projevy toxicity neumožnily podat dostatečnou dávku chemoterapie ani radioterapie. Přehled doporučeného postupu u dříve neléčeného malobuněčného karcinomu plic je uveden v Tab. 2.

Tab. 2 Doporučený léčebný postup u malobuněčného karcinomu

Léčba relapsu

I když citlivost dříve neléčených nemocných na chemoterapii je velmi dobrá, u většiny dojde k relapsu. Ty bývají terapeutickým problémem a příčinou úmrtí většiny nemocných během dvou let od stanovení diagnózy. Podle definice EORTC se dělí malobuněčný karcinom plic podle citlivosti na indukční terapii na senzitivní a refrakterní typ. Toto rozdělení má význam pro predikci senzitivity na chemoterapii druhé řady. V průměru lze očekávat asi poloviční procento objektivních léčebných odpovědí ve srovnání s indukční léčbou.

* Senzitivní typ

Bylo dosaženo léčebné odpovědi na léčbu první linie a trvání léčebné odpovědi bylo alespoň 3 měsíce.
Pravděpodobnost dosažení objektivní léčebné odpovědi na druhou linii léčby je 50-60 %.

* Refrakterní typ

Nebylo dosaženo léčebné odpovědi na léčbu první linie nebo trvání léčebné odpovědi bylo kratší než 3 měsíce.

Pravděpodobnost dosažení objektivní léčebné odpovědi na druhou linii léčby je menší než 10 %.
Úspěch 2. linie chemoterapie závisí na délce intervalu mezi ukončením léčby a relapsem a citlivostí na primární léčbu. U senzitivního typu je možno očekávat u více než poloviny nemocných dosažení léčebné odpovědi i při použití stejného režimu, který byl podán v indukční léčbě. U refrakterního typu je nutno podat jiný chemoterapeutický režim, ale i při změně složení chemoterapie bývají výsledky léčby druhé linie velmi skromné.

Příklady chemoterapeutických režimů pro refrakterní typ relapsu malobuněčného karcinomu:
* cisplatina + paklitaxel
* karboplatina + paklitaxel
* topotekan v monoterapii

Alternativu intravenózní léčby topotekanem je perorální topotekan s obdobnou účinností.(15)

Profylaktické ozáření mozku

Centrální nervový systém je častou lokalizací metastáz malobuněčného karcinomu plic. U 10-15 % nemocných jsou zjištěny mozkové metastázy už v době stanovení diagnózy a u dalších 20-30 % nemocných se objeví v dalším průběhu nemoci. Tato skutečnost vedla už v 70. letech minulého stolení k vytvoření koncepce profylaktického ozáření mozku (PCI – prophylactic cranial irradiation). Prospektivní randomizované studie ukazovaly, že profylaktické ozáření mozku sice snižovalo incidenci mozkových metastáz, ale vliv na délku přežívání nebyl statisticky významný. Postupně se však hromadily argumenty ve prospěch PCI. Metaanalýza sedmi studií, zahrnující 987 nemocných v kompletní remisi, dokládá malý, ale statisticky signifikantní vliv PCI na prodloužení intervalu bez známek nemoci i na dobu přežívání.(16) V současnosti je všeobecně akceptovaný názor, že u nemocných s limitovaným stadiem, u kterých bylo dosaženo kompletní remise, se má profylaktické ozáření mozku provádět.

U nemocných s extenzívním stadiem a alespoň částečnou odpovědí na léčbu není indikace PCI zcela jednoznačná. Její používání je podloženo výsledky randomizované studie EORTC, ve které bylo zjištěno prodloužené přežívání u nemocných s extenzívním stadiem, u kterých bylo dosaženo jakékoliv léčebné odpovědi.(17) Tato studie je však kritizována pro závažné metodologické nedostatky, např. CT CNS nebo MRI nebyly standardně prováděny u asymptomatických jedinců, nebylo jasné, jaké chemoterapeutické režimy byly použity apod. Racionálnější je patrně provádět PCI u ED s objektivní odpovědí jen u vybraných pacientů s vysokým rizikem mozkových metastáz.(18) U nemocných, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi, se PCI neprovádí.

Léčba nemalobuněčného karcinomu

Nemalobuněčný karcinom je mnohem častější než malobuněčný typ, jeho podíl představuje zhruba 80 %. Hlavní léčebnou modalitou, která poskytuje nejvyšší šanci na dlouhodobější přežívání u nemalobuněčného karcinomu plic, je chirurgická léčba. Většina onemocnění je však diagnostikována až v pokročilém stadiu, kdy je radikální chirurgická resekce nemožná. Dalším důvodem nízkého počtu operovaných jsou přidružené nemoci, a tak je v České republice operováno jen asi 12 % nemocných s karcinomem plic. Za radikální operační výkon je pokládána lobektomie a pneumonektomie, popřípadě vpravo bilobektomie. Z menších, „parenchym šetřících“ výkonů (segmentektomie, klínovitá excize) mají nemocní v indikovaných případech rovněž profit, ale vzhledem k vysokému počtu lokálních recidiv se tyto výkony nepokládají za radikální léčebný postup.

Radikální radioterapie prodlužuje přežívání nemocných bez vzdálených metastáz a v paliativních indikacích zlepšuje kvalitu života. Chemoterapie má v komplexní léčbě nemalobuněčného karcinomu významné postavení, i když chemosenzitivita tohoto typu je podstatně nižší než u malobuněčného karcinomu. Hlavní zásady výběru vhodné léčebné strategie jsou uvedeny dále podle stadií.

Stadium I

Stadium jedna zahrnuje T1 (nádor do 3 cm v nejdelším průměru) a T2a (nádor větší než 3 a maximálně 5 cm v nejdelším rozměru, nádor postihující hlavní bronchus ve vzdálenosti větší než 2 cm od kariny, nádor působící atelektázu menší než celá plíce), bez postižení lymfatických uzlin; stadium IA – T1aN0 a T1bN0 a stadium IB – T2aN0. Chirurgie je modalitou první volby pro nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic v prvním klinickém stadiu. Standardní rozsah výkonu je lobektomie. Riziko časné pooperační mortality u lobektomie je kolem 2-3 %. U nemocných se snížením ventilačních funkcí lze uvažovat o segmentální nebo klínovité resekci. Randomizovaná studie organizovaná the Lung Cancer Study Group srovnávala lobektomii s resekčním výkonem menšího rozsahu u nemocných I. klinického stadia. Po lobektomii bylo zaznamenáno méně lokálních recidiv, ale rozsah chirurgického výkonu neměl vliv na celkovou dobu přežití.(19) Delší doba přežití byla při lobektomii pouze u nádorů větších než 3 centimetry. Radioterapie je používána u nemocných nevhodných k chirurgickému výkonu. Výsledky radikální radioterapie, resp. délka přežívání, je u malých nádorů (T1) jen o málo horší než výsledky resekční léčby. Po radikální resekci u stadia IA není nutná žádná další terapie, u stadia IB není zcela jednoznačně prokázáno, že by eventuální výhoda adjuvantní chemoterapie vyvážila rizika této léčby.

Stadium II

Stadium IIA zahrnuje nemocné s nádorem o velikosti 5-7 cm v nejdelším rozměru bez postižení lymfatických uzlin cm nebo nemocné s velikostí nádoru do 5 cm a s postižením regionálních mízních uzlin, nejvýše však do úrovně uzlin hilových homolaterálně (T2bN0M0, T1aN1M0, T1bN1M0, T2aN1M0). Do stadia IIB se zahrnují nemocní s nádorem o velikosti 5-7 cm v nejdelším rozměru s postižením lymfatických uzlin do úrovně uzlin hilových (T2bN1M0) nebo nemocní bez postižení lymfatických uzlin, ale s nádorem T3, tedy větším než 7 cm, jakékoliv velikosti s přímým šířením do hrudní stěny nebo bránice, nervus phrenicus, mediastinální pleury, parietálního perikardu; nebo tumorem postihujícím hlavní bronchus ve vzdálenosti < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo je sdružen s atelektázou nebo s pneumonií za stenózou postihující celou plíci bez postižení uzlin; nebo separovaný nádorový uzel (nebo uzly) ve stejném laloku jako primární nádor – T3N0M0.

Stejně jako v prvním klinickém stadiu je chirurgie modalitou první volby. Riziko operační a časné pooperační mortality stoupá s věkem a u pneumonektomie se pohybuje mezi 5-8 %. Nemocní s nádorem prorůstajícím do hrudní stěny mají být operováni en bloc resekcí – radikálním odstraněním nádoru současně i s přilehlou částí postižené hrudní stěny. Inoperabilní nemocní jsou zpravidla indikováni k radioterapii s kurativním záměrem. Současné technické možnosti umožňují nemocným s adjuvantní chemoterapií mírně, ale statisticky signifikantně, delší přežívání. Je proto vhodné podávat adjuvantní chemoterapii, ale jen u nemocných, u kterých není riziko léčby zvýšené.

Stadium IIIA

Většina nemocných klinického stadia IIIA má metastaticky postižené homolaterální mediastinální nebo bifurkační uzliny (N2). Dále jsou do stadia IIIA zahrnováni nemocní s T3N1. Většina těchto nemocných je potenciálně operabilních. Podle současné TNM klasifikace jsou do stadia IIIA nově zařazováni nemocní T4N0 a T4N1. Tito nemocní jsou standardními chirurgickými postupy radikálně inoperabilní. Část z nich je operabilních rozšířenými výkony, jako jsou například pneumonektomie s resekcí kariny, výkony s intraperikardiálním podvazem cév a jiné. Pokud je postižení mediastinálních uzlin stanoveno předoperačně, jsou výsledky samostatné chirurgické léčby nedobré s pětiletým přežitím mezi 10-15 %. Pokud je postižení mediastinálních uzlin zjištěno až operací, je prognóza lepší, ale celkově je i u kompletně resekovaných nádorů stadia IIIA bez další terapie pětileté přežívání menší než 25 %.

Většina relapsů je vzdálených, takže lze předpokládat diseminaci již v době chirurgického výkonu (Tab. 3). Je vhodné připomenout, že citovaná práce používala předchozí TNM klasifikaci stadií.
U stadia IIIA bylo opakovaně prokázáno, že kombinace léčebných modalit přináší lepší léčebné výsledky než použití jediné léčebné modality a kombinace léčebných modalit je v současnosti standardním léčebným postupem prakticky u všech nemocných. I v případech, kdy je kompletní resekce nádoru proveditelná, je nutno považovat samostatný chirurgický výkon při stadiu IIIA (N2) za neadekvátní. Operace je kombinována s chemoterapií nebo chemoradioterapií. Samostatná pooperační radioterapie u kompletně resekovaného nádoru nemá pro nemocné prokázaný benefit. Lze o ní uvažovat v případech nekompletně resekovaného nádoru, ale i zde se nyní dává přednost chemoradioterapii. U nemocných s maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem se používá samostatná chemoterapie.

Tab. 3 Očekávaná doba přežívání a typ relapsu po chirurgické resekci operabilního nemalobuněčného
karcinomu plic(36)

Neoadjuvantní léčba

Aplikace indukční chemoterapie před chirurgickým výkonem ve studiích II. fáze klinického zkoušení prokázala možnost prodloužení přežití při tomto postupu.(20, 21) Účinnost této strategie se zkoumala ve čtyřech studiích III. fáze klinického zkoušení, ve kterých byla provedena randomizace nemocných mezi chirurgickým výkonem bez nebo s předoperační chemoterapií režimy obsahujícími cisplatinu. Ve třech studiích bylo zaznamenáno u nemocných s neoadjuvantní chemoterapií delší přežití v rameni s chemoterapií,(22, 23) ačkoliv v jedné z nich rozdíl nedosáhl statistické významnosti.(24) Tato studie byla totiž předčasně ukončena po zařazení 28 nemocných pro nedostatečný nábor pacientů. I zbývající dvě studie byly kritizovány pro malé počty nemocných, protože byly z etických důvodů předčasně ukončeny, když průběžná analýza ukazovala jasnou výhodu neoadjuvantní chemoterapie.

Nicméně se koncept neoadjuvantní chemoterapie v druhé polovině 90. let začal pokládat za standardní postup u nemocných ve stadiu IIIA. Zpochybnění výhodnosti neoadjuvantní léčby přinesly později výsledky poslední studie fáze III. Tato francouzská studie randomizovala nemocné ve stadiu IB, II a IIIA k předoperační chemoterapii dvěma cykly kombinace MIP (mitomycin C + ifosfamid + cisplatina) nebo rovnou k operaci. obou větvích byla použita pooperační radioterapie. Mediány doby přežívání (37 a 26 měsíců) ani tříleté přežívání nebyly statisticky významné.(25) Další možný postup u klinického stadia IIIA je kombinace chemoterapie a radioterapie před vlastním chirurgickým výkonem. U tohoto trimodálního postupu je však nutno počítat s vyšší morbiditou i mortalitou.
U nemocných s rozsáhlým postižením mediastinálních uzlin nebo postižením nejvyšších mediastinálních uzlin, nevhodných k chirurgickému řešení, se používá kombinace chemoterapie a radioterapie.
Předoperační radioterapie se používala u Pancoastova nádoru, i zde je však podstatně účinnější chemoradioterapie.

Adjuvantní léčba

Postupný odklon od neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie byl podmíněn v posledních letech publikovanými studiemi, prokazujícími přínos adjuvantní chemoterapie u kompletně resekovaného nádoru. Nejvýznamnější z publikovaných studií je zřejmě IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial).(26) Studie začala v roce 1995 a původně bylo plánováno zařazení 3300 nemocných, ale pro pomalý nábor bylo rozhodnuto studii ukončit po randomizaci 1867 nemocných. V této studii byli nemocní ve stadiu I, II nebo III randomizováni po kompletní resekci k observaci nebo k chemoterapii jedním ze čtyř chemoterapeutických režimů s cisplatinou (cisplatina + vindezin, cisplatina + vinblastin, cisplatina + etopozid nebo cisplatina + vinorelbin). Pooperační radioterapie byla povolena podle institucionálních zvyklostí jednotlivých center. Primárním cílem studie byla doba přežívání. Pětileté přežívání bylo vyšší ve větvi s chemoterapií 44,5 % vs. 40,4 % (p < 0,03), medián přežívání byl 50,8 vs. 44,4 měsíce. Zlepšení přežívání nemocných po radikální resekci adjuvantní chemoterapií bylo prokázáno i v jiných studiích.(27) Efekt adjuvantní chemoterapie byl prokázán i v metaanalýze pěti studií na 4584 nemocných s tím, že větší profit z adjuvantní chemoterapie měli nemocní s lepším stavem výkonnosti.(28)

Stadium IIIB

Řada studií potvrdila přínos kombinované léčby u lokoregionálně pokročilého onemocnění. Chirurgická léčba je indikována jen výjimečně, a pokud indikována je, je vždy kombinována s jinými léčebnými modalitami. O operaci lze uvažovat, pokud se indukční chemoterapií nebo chemoradioterapií dosáhlo významného snížení stadia. Není však většími randomizovanými studiemi dostatečně doloženo, zda nemocní mají z tohoto postupu užitek a tak je tento postup nutno pokládat za nestandardní nebo výzkumný. postupem u stadia IIIB je kombinace chemoterapie a radioterapie. V současnosti lze pokládat za standardní postup u nemocných s dobrým stavem výkonnosti bez závažnějších komorbidit konkomitantní chemoradioterapii. V klinické praxi se nyní používá sekvenční postup – chemoterapie s následnou radioterapií – jen u nemocných, u kterých by konkomitantní chemoradioterapie nebyla únosná z důvodu zhoršeného stavu výkonnosti, přidružených nemocí, významně zhoršených plicních funkcí apod.

Stadium IV

Dlouhodobé přežívání nemocných se vzdálenými metastázami je zcela výjimečné. Hlavní léčebnou modalitou je kombinovaná chemoterapie. U nemocných se zhoršeným stavem výkonnosti (PS 2) je možné podat monoterapii. Hodnocení léčebné odpovědi se provádí po dvou cyklech a další pokračování se zvažuje podle efektu a tolerance. Léčebný záměr je vždy paliativní s individuálním léčebným přístupem. Účinná je paliativní radioterapie, včetně brachyterapie, případně v kombinaci s endobronchiální laserovou terapií, popř. jinými endobronchiálními výkony, s cílem desobliterace dýchacích cest a symptomatické úlevy. Chirurgická léčba se ve IV stadiu neprovádí. Výjimku tvoří nemocní s radikálně resekabilní primární lokalizací nádoru (T1-2, N0-1) a pokud mají izolovanou metastázu v jediném orgánu – v mozku, nadledvině nebo plíci a obě lokalizace (primární nádor i metastáza) je možno radikálně chirurgicky odstranit bez zvýšeného operačního rizika. Pokud je metastáza v jiných orgánech, chirurgická léčba není vhodná.

Výběr chemoterapie

Všeobecně se v současnosti uznává, že by chemoterapeutický režim pro první linii měl obsahovat platinový derivát (cisplatinu nebo karboplatinu) v kombinaci s lékem 3. generace, paklitaxel, docetaxel, gemcitabin a vinorelbin. Nověji byla k těmto režimům přiřazena kombinace cisplatina + pemetrexed pro neskvamózní nemalobuněčný karcinom. Bylo to na podkladě randomizované studie 3. fáze, ve které dostávalo 1725 nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic cisplatinu s gemcitabinem nebo pemetrexedem. Při hodnocení celého souboru byla účinnost obou režimů srovnatelná při menší toxicitě v rameni s pemetrexedem. Při analýze podskupin s ohledem na histologický typ bylo delší přežívání u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem léčených režimem cisplatina/pemetrexed než u nemocných s epidermoidním karcinomem. Naopak u nemocných s epidermoidním karcinomem bylo statisticky významně delší přežívání u nemocných léčených režimem cisplatina/gemcitabin.(29) Přidání bevacizumabu k režimu karboplatina + paklitaxel zlepšuje léčebné výsledky chemoterapie prodloužením doby do progrese i celkovou dobu přežívání(30) a byl v srpnu 2007 pro tuto indikaci registrován v EU.

U režimu cisplatina + gemcitabin, který je v Evropě více používán, přidání bevacizumabu rovněž zlepšuje léčebné výsledky prodloužením doby do progrese nemoci i zvyšuje pravděpodobnost dosažení objektivní léčebné odpovědi.(31) V poslední době byly publikovány práce dokládající účinnost tzv. udržovací léčby. Studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n = 441) vs. podávání placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS i celkového přežívání proti placebu.(32) Účinnost udržovací léčby byla prokázána i u erlotinibu ve smyslu prodloužení intervalu do progrese.(33) Přehled chemoterapeutických režimů u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic je uveden v Tab. 4. U nemocných s aktivační mutací genu pro EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) se používají už v první linii tyrozinkinázové inhibitory EGFR, protože ty mají u těchto nemocných vyšší účinnost než chemoterapie.(34)

Tab. 4 Volba systémové léčby u pokročilého NSCLC

Léčba relapsu

Po selhání chemoterapie I. linie je indikována monoterapie docetaxelem, pemetrexedem nebo erlotinibem. Podobně jako v první linii je i pro podání pemetrexedu ve druhé linii omezení na jiný histologický typ než predominantně dlaždicobuněčný. Pro dlaždicobuněčný typ je vhodnější docetaxel.
Ve třetí linii je u pacientů v dobrém stavu výkonnosti indikována terapie erlotinibem, pokud nebyl podáván v druhé linii.

Biologická léčba

V současnosti se do klinického použití dostaly tři preparáty biologické léčby – erlotinib, gefitinib a bevacizumab. Erlotinib (Tarceva) je tyrozinkinázový inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (epidermal growth factor receptor – EGFR). Indikován je ke druhé nebo třetí linii léčby pokročilého NSCLC. Nízká toxicita a snadné podávání umožňují léčbu i těch nemocných, u kterých by cytostatická léčba byla riziková. Erlotinib je možno použít po selhání cytostatické léčby i u nemocných, u kterých nebyla prokázána aktivační mutace EGFR. Kromě léčby relapsu je erlotinib vhodný v udržovací léčbě první linie, kdy se léčba erlotinibem zahajuje až po ukončení čtyř až šesti cyklů standardní chemoterapie. Výhodou udržovací léčby je prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití. U nádorů s aktivující mutací genu EGFR jsou inhibitory EGFR výrazně účinnější než standardní chemoterapie.

Gefitinib (Iressa) je dalším inhibitorem tyrozinkinázy EGFR, tedy lék s obdobným mechanismem účinku jako erlotinib. Překvapivě vysoká účinnost byla prokázána především u nádorů s aktivační mutací EGFR. U nemocných s aktivační muStandardním tací EGFR prokázal v randomizované studii 3. fáze klinického zkoušení vyšší účinnost než standardní chemoterapie(34) a tak je jeho použití u těchto pacientů možné i v 1. linii léčby místo chemoterapie. Gefitinib je registrován v EU pro použití u nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR pro všechny linie léčby, v České republice je jeho použití omezeno na první linii léčby pacientů s prokázanou aktivační mutací genu pro EGFR. K identifikaci nemocných, kteří mají aktivační mutaci, je vhodné testovat všechny nemocné s NSCLC v době stanovení diagnózy.(35)

Bevacizumab (Avastin) je zatím jediným přípravkem registrovaným pro antiangiogenní léčbu nemalobuněčného plicního karcinomu. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti VEGF (vascular endothelial growth factor). Je indikován k první linii léčby nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než dlaždicobuněčného nebo převážně dlaždicobuněčného v kombinaci se standardním platinovým režimem chemoterapie. Po ukončení chemoterapie se podává samotný bevacizumab až do progrese.

Poděkování: Práci podpořila dotace Výzkumného záměru MZd MZ00006421101.


O autorovi: Prof. MUDr. Petr Zatloukal, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha

e-mail: petr.zatloukal@fnb.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!