Difúzní B-velkobuněčný lymfom

Difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) je nejčastější jednotka ze spektra maligních lymfomů. Představuje skupinu lymfoidních nádorů vzniklých transformací B-lymfocytů v různém stupni jejich vývoje. Difúzní B-velkobuněčný lymfom je prototypem agresivního nádoru, který je však velmi senzitivní k moderním léčebným postupům, a při přesné diagnostice, pečlivém zhodnocení prognostických faktorů a jim odpovídající moderní imunochemoterapii včas reagující na výsledky hodnocení účinnosti léčby s pomocí integrované pozitronové emisní tomografie s výpočetní tomografií je potenciálně vyléčitelný i v pokročilých stadiích onemocnění.

Summary

Papajík, T., Kubová, Z., Flodr, P., Mysliveček, M., Jarošová, M., Indrák, K. Diffuse large B-cell lymphoma

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents the most common unit of the spectrum of malignant lymphomas. Is represents a group of lymphoid tumors arising from transformation of B-cells in various stages of their genesis. Diffuse large B-cell lymphoma is the prototype of an aggressive tumor, which is highly sensitive to modern medical approaches, and when accurate diagnostics, careful assessment of prognostic factors and their corresponding modern immunochemotherapy timely responding to the results of treatment effectiveness with the help of integrated positron emission tomography with computed tomography are used, is potentially curable even in advanced disease stages.

Difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) představuje nejčastější jednotku ze spektra maligních lymfomů. Tento lymfom můžeme charakterizovat jako zhoubný nádor vycházející z velkých nádorově změněných B-lymfocytů. DLBCL není uniformní klinickopatologickou jednotkou, ale představuje skupinu lymfoidních nádorů vzniklých transformací B-lymfocytů v různém stupni jejich vývoje (ontogeneze). Tato heterogenita se odráží jak v přítomnosti molekulárněgenetických a chromosomálních změn, tak i v morfologické pestrosti, různém klinickém projevu, vnímavosti k léčbě a celkovém přežití jednotlivých podtypů DLBCL. Z klinického hlediska je DLBCL prototypem agresivního nádoru, který je však velmi senzitivní k moderním léčebným postupům, a při přesné diagnostice, pečlivém zhodnocení prognostických faktorů a jim odpovídající moderní imunochemoterapii včas reagující na výsledky hodnocení účinnosti léčby s pomocí integrované pozitronové emisní tomografie s výpočetní tomografií (PET/CT) je potenciálně vyléčitelný i v pokročilých stadiích onemocnění.

Epidemiologie

Mezinárodní studijní skupina pro lymfomy (International lymphoma study group, ILSG) publikovala v roce 1997 reprezentativní studii 1378 případů nehodgkinských lymfomů (NHL), kde se DLBCL vyskytoval v 30,6 %, primárně mediastinální DLBCL v 2,4 % a Burkittovu lymfomu podobný DLBCL v 2,1 %.(1) Celkově tedy DLBCL tvořil 35 % ze všech klasifikovaných případů NHL. Statisticko-epidemiologický přehled 12 amerických registrů The US Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) podobně vyhodnotil DLBCL jako nejčastěji se vyskytující NHL, resp. jako nejčastěji se vyskytující nádor z hematopoetických buněk vůbec.(2) Z celkového počtu 136 985 analyzovaných nemocných s nádory krvetvorné tkáně mezi lety 1991 a 2001 bylo zjištěno 24 246 případů DLBCL, což představuje téměř 18 % celé hodnocené populace. Přepočteno na věku přizpůsobenou incidenci to znamená, že DLBCL se vyskytl u více než 7 nemocných na 100 000 obyvatel a rok.

Jeho incidence je tedy zhruba stejná jako frekvence výskytu všech myeloidních hematopoetických nádorů celkem. Incidence DLBCL narůstá s věkem, stejně tak jako u ostatních hematologických malignit, poměr výskytu u mužů a žen je 1,3 : 1, u jednotlivých etnik má přepočítaná incidence poměrně vyrovnanou úroveň. Kooperativní lymfomová skupina (KLS) ČR publikovala data ze svého registru NHL, kam byly hlášeny případy zejména z velkých center hematologické péče v České republice.(3) DLBCL zde tvořil také nejčetnější podtyp NHL s podílem 45,4 % nemocných, což bylo zřejmě dáno jak relativní jednoduchostí hlášení tohoto subtypu do registru (poměrně standardizovaná diagnostika a léčba), tak i dobrovolností, a tím i relativní přirozenou selekcí odesílaných dat.

Etiologie

Jednoznačné (kauzální) příčiny vzniku maligních lymfomů nejsou stejně jako u většiny lidských nádorů známy. Existuje však dnes již široká paleta dobře popsaných potenciálních rizikových faktorů, které za určitých okolností mohou vést ke vzniku, resp. progresi řady různých typů lymfoidních nádorů. Nejsilnější vazby byly shledány ve vztahu k různým typům vrozené i získané imunitní nedostatečnosti (imunodeficitu, imunosuprese, orgánové transplantace), méně přesvědčivé pak k rizikovým povoláním a životnímu stylu. Různá zaměstnání v zemědělství, kde dochází ke styku s různými chemickými látkami (herbicidy aj.), práce v petrochemickém průmyslu, dlouhodobý styk s organickými rozpouštědly, práce s azbestem a další bývají spojovány s vyšším výskytem určitých typů lymfomů.(4) Spolehlivé důkazy a údaje z nezávislých studií povětšinou chybí. Vyšší spotřeba ovoce, tmavé zeleniny, vitamínu C a karotenu snad snižuje pravděpodobnost vzniku lymfomů, spekulace o vlivu alkoholu, kouření, spotřebě kávy, masa a mléka postrádají tč. věrohodnost.

Patogeneze

Buněčný původ DLBCL můžeme identifikovat na základě molekulárněgenetického srovnání nádorových buněk s fyziologickými B-lymfocyty v různém stupni jejich přirozeného vývoje. B-lymfocyty vznikají z kmenové hemopoetické buňky v kostní dřeni jako tzv. prekurzorové B-lymfocyty. Tyto nejprve podstupují přeskupení svých genů pro těžké řetězce imunoglobulinů (Ig), po nich následuje přestavba genů pro lehké řetězce Ig. Nezralé B-lymfocyty jsou pak děleny podle exprese funkčních protilátek na svém povrchu (antigenních receptorů) – ty, u nichž jsou receptory přítomny, zůstávají součástí skupiny B-lymfocytů periferní krve, a ty, které funkční antigenní receptory neexprimují, jsou odstraněny v kostní dřeni.(5) Další vývoj B-lymfocytů probíhá pod vlivem jejich setkání s antigeny a je vázán na formování zárodečných (germinálních) center (GC) v lymfatických orgánech, kde jsou tyto buňky selektovány na základě jejich afinity k antigenům T-lymfocytů.

GC tvoří tmavá zóna, kde nacházíme rychle proliferující B-lymfocyty zvané centroblasty, a světlá zóna, kde proliferace B-lymfocytů ustává a buňky vyzrávají v centrocyty, které dále maturují díky interakcím s folikulárními dendritickými buňkami a T-pomocnými lymfocyty. Uvnitř GC se v antigenech aktivovaných B-lymfocytech akumulují somatické bodové mutace v přeskupených těžkých a lehkých řetězcích pro Ig, což dále modifikuje afinitu jejich povrchových receptorů k antigenu.(5) Tento fenomén je nazýván somatickou hypermutací (SHM). Jen buňky se somatickými hypermutacemi mohou být dále pozitivně selektovány a vyvíjejí se z nich paměťové B-lymfocyty a plazmatické buňky, zatímco ostatní B-lymfocyty podléhají uvnitř GC programové buněčné smrti – apoptóze. Popsaný proces diferenciace B-lymfocytů vyžaduje opakovaný vznik zlomů v dvouvláknové šroubovici DNA. To vytváří optimální prostřepro chyby v její opravě a možnost nakupení genetických aberací, jež mohou mít onkogenní potenciál.(6)

Analýzou vzorků tkání byla zjištěna přítomnost mutací genů pro Ig u většiny případů DLBCL, což předpokládá selekční tlak způsobený některým z neznámých antigenů u většiny těchto nádorů. Dalšími vyšetřeními pak byla prokázána intraklonální heterogenita Ig genů a DLBCL bylo možno rozdělit na dvě skupiny případů – jednu s přítomností somatických hypermutací a druhou bez jejich přítomnosti. Tak vznikla teorie původu těchto podtypů DLBCL ze dvou odlišných typů prekursorových buněk: germinálních a post-germinálních B-lymfocytů.(6) Koncem 90. let minulého století byla propracována metoda stanovení profilu genové exprese pomocí čipové technologie (cDNA microarray). Ta dokáže současně zjistit stupeň exprese tisíců genů vzorku patologické tkáně a porovnat jej s expresí genů fyziologického protějšku.

Molekulární genetici použili tuto metodu ke zkoumání exprese genů mnoha vzorků DLBCL a došli k závěru, že porovnáním genové exprese lze od sebe dobře odlišit nejméně 2 velké skupiny DLBCL. V první velké studii na toto téma prokázal Alizadeh s kolektivem v roce 2000, že analýzou exprese 375 genů a její podobnosti s expresí genů jednotlivých fyziologických populací B-lymfocytů můžeme rozlišit subtypy DLBCL vycházejících z buněk, jejichž genová exprese je podobná jako u B-lymfocytů z GC (GC typ) nebo in vitro aktivovaným B-lymfocytům periferní krve (ABC typ).(7) Další studie již podrobněji studovala skupinu 100 genů, jež se ukázaly být jako klíčové v odlišení jednotlivých skupin DLBCL.(8) Autoři potvrdili rozlišení DLBCL na GC a ABC skupinu, nalezli však také 3. typ DLBCL, jehož genová exprese se od těchto dvou výrazně odlišovala.

Studie také potvrdila prognostický význam odlišení GC a ABC subtypu v éře kombinované chemoterapie a rozdílné mediány přežití skupin nemocných s DLBCL. Na základě zkušeností a výsledků předchozích studií zkoumal kolektiv kolem Wrighta možnost odlišení uvedených skupin DLBCL jednoduchým stanovením exprese pouhých 27 genů.(9) Jejich metoda dokázala spolehlivě odlišit GC a ABC subtyp a autoři popsali rovněž 3. skupinu DLBCL, jež nesplňovala kritéria ani jedné z hlavních skupin DLBCL. Bylo zajímavé, že tyto případy DLBCL (ve studii nazvané „ostatní“) se profilem exprese genů neshodovaly s 3. subtypem DLBCL popsaným v práci Rosenwalda.(8) Zcela jedinečná kombinace genové exprese byla nalezena u tzv. primárně mediastinálních DLBCL – PMBL, u kterých byly již dříve analyzovány charakteristické genetické změny, jež tento subtyp odlišovaly od ostatních variant DLBCL.

Podrobným studiem a srovnáním expresního profilu PMBL s genovou expresí u ostatních maligních lymfomů bylo odhaleno, že PMBL má velmi podobný expresní obraz jako Hodgkinův lymfom typu nodulární sklerózy, se kterým sdílí také řadu histopatologických a klinických znaků.(10) Je nanejvýš pravděpodobné, že oba dva maligní lymfomy mají společný patogenetický základ způsobený aktivací stejných signálních drah či transkripčních faktorů. V poslední době se tým výzkumníků z bostonské Harvard Medical School snaží utřídit patogeneticky odlišné skupiny DLBCL na základě jejich transkripčního profilu a vytvořit tzv. konsenzuální klastry DLBCL (consensus clusters).(11) Pomocí matematicko-analytického modelu klastrového algoritmu se podařilo identifikovat 3 velké skupiny DLBCL, jejichž charakteristiky byly dále upřesněny pomocí genových analýz (gene set enrichment analyses – GSEA) a funkčních studií.

Jednotlivé klastry byly označeny následovně:
* oxidativně-fosforylační (Ox Phos)
* B-buněčný receptor/proliferační (BCR)
* hostitelské odpovědi (HR)

Skupinu Ox Phos DLBCL charakterizuje zvýšená exprese genů regulujících mitochondriální funkce, elektronový transport, apoptózu a proteosomy. Často u nich najdeme genetické léze ovlivňující vnitřní i zevní apoptotickou dráhu, translokaci t(14;18) a deleci domény FAS. BCR DLBCL mají zvýšenou expresi genů regulujících buněčný cyklus, podílejících se na opravě DNA, genů pro signální kaskádu B-buněčného receptoru a pro řadu specifických B-buněčných transkripčních faktorů, jako je BCL6. A právě translokace zahrnující BCL-6 – t(3q27;…) se u BCR DLBCL vyskytují velmi často. Na rozdíl od Ox Phos DLBCL a BCR DLBCL jsou HR DLBCL jedinečné výraznou imunitně-zánětlivou reakcí „hostitelského“ organismu. HR DLBCL mají mezi nádorovými buňkami „rozeseto“ velké množství T-lymfocytů a dendritických buněk, tak jak je obvyklé pro dříve popsaný histopatologický podtyp DLBCL bohatý na T-lymfocyty/histiocyty.

S ním má HR DLBCL společné i klinické znaky – mladší věk nemocných, postižení jater, sleziny a kostní dřeně, ale také velmi malý počet charakteristických (nenáhodných) genetických aberací. Infiltrace patologické lymfomové tkáně imunitními buňkami pacienta není spojena s efektivní protinádorovou reakcí a dokonce se spekuluje o tom, že tyto buňky jen slouží jako mikroprostředí dalšího růstu nádorových elementů HR DLBCL. Zajímavý bude další vývoj tohoto modelu, jeho klinicko-patologická aplikovatelnost a prognostický význam v době moderních imuno-chemoterapeutických léčebných přístupů. V éře použití monoklonálních protilátek (rituximabu – R) právě předešlý model dělení DLBCL na GC a ABC subtyp ztratil svůj prognostický potenciál a obě dvě skupiny lymfomů mají při standardně vedené R-chemoterapii stejnou pravděpodobnost délky přežití.(12) Obr. 1 schematicky shrnuje hlavní patogenetické možnosti a genetické léze vzniku DLBCL.

Obr. 1 – Schematický model patogeneze difúzního B-velkobuněčného lymfomu

Molekulárněgenetické a chromosomální změny u DLBCL

Chromosomální translokace ovlivňující BCL6 gen, který se nachází na chromosomu 3 v oblasti q27 (3q27), jsou nejčastější nenáhodnou genetickou změnou detekovatelnou až u 40 % DLBCL.(13) Ačkoliv partnerem lokusu 3q27 v reciproké translokaci může být řada chromosomálních oblastí (dosud bylo identifikováno více než 20 chromosomálních lokusů), nejčastější translokace zahrnují geny pro syntézu imunoglobulinů v pruzích 14q32 (IgH), 2p12 (Igkappa) a 22q11 (Iglambda). Vzhledem k pestrosti výměny genetického materiálu se někdy v této souvislosti dokonce hovoří o fenoménu „promiskuitní translokace“. BCL6 patří hlavním regulačním prvkům vývoje B-lymfocytů v zárodečných centrech.

Blokádou jeho normální deregulace je obvykle dosaženo zástavy diferenciace B-lymfocytů, umožnění jejich trvalé proliferace, delšího přežití a celkové genetické nestability, což za určitých okolností může vést k nádorové transformaci takto postižených buněk. Deregulace genu BCL2, resp. jeho zvýšená exprese, je další velmi častou abnormalitou, již nacházíme u DLBCL. Tato změna může být způsobena reciprokou chromosomální translokací t(14;18)(q32;q21), která se vyskytuje asi u 15 % případů DLBCL, a dále amplifikací genu, která je častější a nalézáme ji v 25-35 % DLBCL.(14) Hlavní funkcí genu je kontrola programové buněčné smrti – apoptózy. Nadměrná exprese BCL-2 proteinu vede k zástavě apoptózy, u B-lymfocytární populace zejména v buňkách GC, jež by měly fyziologicky podléhat buněčné smrti. c-Myc představuje transkripční faktor s mnoha buněčnými funkcemi.

Jeho somatické mutace se nacházejí u DLBCL velmi často (kolem 30 %). U DLBCL také detekujeme poměrně často amplifikace c-myc genu (až v 16 %), které vedou ke zvýšené syntéze 47-kD proteinu, který se hromadí v jádře a indukuje zde zrychlení buněčného cyklu (zejména mezi G1 a S fází) a zpomaluje buněčnou diferenciaci.(15) Delece genu p53 (del17p) nebo jeho mutace se nalézají u 15-25 % případů DLBCL. Ve srovnání s ostatními typy lidských nádorů je zde jejich incidence poměrně nízká, ale přítomnost delece/mutace p53 je z hlediska biologického chování lymfomu, resp. vnímavosti k chemoterapii velmi významným nálezem.(16) Dalšími významnými genetickými změnami bývají mutace genu FAS (CD 95) (asi u 20 % případů DLBCL) a aberantní SHM (u 50 % DLBCL), jež vykazují určitou biologickou aktivitu a mohou mít přídatný patogenetický význam při vzniku a progresi lymfomu.

Ve vzorcích tkáně DLBCL bývá také pravidelně detekována řada chromosomálních abnormalit, které mohou mít určitý patogenetický význam a mohou ovlivňovat prognózu nemocných s DLBCL. Nejčastější alterace postihují oblasti 18q, Xq, 2p, 7q a 12p (nadbytek genetického materiálu), na druhé straně pak 6q a 17p (ztráta genetického materiálu).(17) U PMBL se typicky vyskytuje přídatný genetický materiál oblasti 9p. V poslední době byla identifikována skupina nemocných s přítomností translokací zahrnujících jak onkogen BCL2, tak současně i onkogen c-MYC.(18) Nemocní s těmito DLBCL, někdy označovanými jako „double-hit“ lymfomy, mají velmi nepříznivou prognózu a měli by být léčeni intenzívní imunochemoterapií.

Histopatologický obraz DLBCL

DLBCL je definován v WHO klasifikaci jako lymfoidní nádor difúzního růstu skládající se z velkých neoplastických lymfocytů, které mají stejnou či větší velikost jako tkáňové makrofágy (v průměru cca 20 mým), resp. jsou 2krát větší než normální lymfocyty.(19) Buňky připomínají proliferující lymfocyty zárodečných center (centroblasty) nebo imunoblasty, většinou lze popsat obě varianty buněk v téže tkáni. Jádra buněk mohou být výrazně pleiomorfní, jadérka jsou nápadná, úzkou cytoplazmu charakterizuje výrazná bazofilie. Mitotické figury se vyskytují velmi frekventně. V okolí nádorových buněk můžeme popsat různě velký počet reaktivních T-lymfocytů a histiocytů, v některých případech jejich počet převyšuje množství buněk nádorových.

Jak bylo popsáno výše, DLBCL představuje biologicky relativně heterogenní skupinu lymfoidních nádorů a tato heterogenita se odráží také v morfologické – cytopatologické, resp. histopatologické různorodosti jednotlivých případů. Kielská klasifikace NHL, resp. kielská patologická škola rozlišovala dva základní cytologické podtypy DLBCL – centroblastický (80 % případů) a imunoblastický (10 % případů). Imunoblastický typ byl charakterizován přítomností více než 90 % imunoblastů, často s plazmacytoidní diferenciací.(20) Ostatní typy DLBCL (celkem do 10 % případů) byly charakterizovány jako anaplastické, plazmoblastické či dále nespecifikované. Klinický, resp. prognostický význam dělení DLBCL na morfologické subtypy byl v minulosti předmětem široké diskuse, s nástupem imunocytologických, genetických, molekulárněbiologických analýz (stanovení genové exprese pomocí mikročipů) a klinicky orientovaných prognostických modelů se postupně výpovědní hodnota tohoto dělení výrazně snižuje.(21) Imunofenotyp buněk DLBCL charakterizuje konstantní exprese nejméně jednoho z typických B-lymfocytárních znaků (CD19, CD20, CD22, CD79a), antigenu CD45 a velmi často také povrchového imunoglobulinu. Variantně bývá vyjádřen znak CD10, znak CD5 se vy
skytuje ojediněle, CD138 se nachází u CD20 negativních plazmablastických DLBCL.(19)

WHO klasifikace v revizi z roku 2008 uvádí jako hlavní jednotku DLBCL dále nespecifikovaný, 4 podtypy DLBCL, dále jiné lymfomy z velkých B-buněk (8 jednotek) a 2 hraniční případy.(22) Přehledně uvádíme rozdělení DLBCL podle WHO klasifikace z roku 2008 v tabulce (Tab. 1).

Tab. 1 – Varianty a podtypy difúzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL) podle WHO klasifikace nádorových chorob hematopoetické a lymfoidní tkáně

Klinické příznaky onemocnění

Nejčastějším prvním příznakem onemocnění bývá u nemocných s DLBCL nález rychle rostoucí nebolestivé uzliny nebo skupiny uzlin v tzv. periferní lokalizaci (nejčastěji uzliny hlavy, krku, nadklíčků, podpaží, třísel). Tento obraz dnes vidíme u zhruba poloviny pacientů.(23) U dalších nemocných může lokalizace onemocnění (nitrohrudí, nitrobřišní oblast, retroperitoneum či extranodální orgány) způsobovat zpočátku nenápadné a nespecifické obtíže, vyplývající z jejich vztahu k blízkým orgánům a tkáním. PMBL se často projevuje tlaky na hrudi, suchým, dráždivým kašlem, krátkým dechem či dušností, která se zvýrazňuje při námaze, zrychleným tepem či palpitacemi. Část nemocných může mít různě intenzívně vyjádřen syndrom horní duté žíly, jež u některých pacientů může vyžadovat neodkladné zahájení terapie z vitální indikace ještě před stanovením přesné histologické diagnózy. DLBCL infiltrující uzliny v retroperitoneu, mezenteriu či pánvi může po relativně dlouhou dobu zůstat nenápadný.

Později, při růstu uzlin do tzv. uzlinové masy – „bulku“ (masa uzlin překračující obvykle 10 cm) pozorují nemocní plnost v břiše, brzké nasycení potravou, tlaky a bolesti v břiše, potíže s vyprazdňováním nebo bolest způsobenou stagnací moči v dutém systému v důsledku blokády močovodu (obstrukční uropatie). Postižení sleziny se projevuje tlaky pod levým obloukem žeberním, popsány jsou i její ruptury. Infiltrace jater může způsobit potíže v oblasti pravého podžebří, ikterus se nevyskytuje příliš často. Pacienti s DLBCL primárně postihujícím žaludek mohou mít příznaky zcela identické těm, které nacházíme u vředové choroby. Výjimkou není krvácení či perforace žaludku v místě lymfomu. Postižení mozku v období diagnózy bývá u klasických DLBCL vzácné, stejně jako postižení varlat, ovarií či prsu.

Častější je naproti tomu výskyt DLBCL ve štítné žláze či v kůži, frekventní bývá také postižení Waldeyerova lymfatického okruhu. Postižení kostní dřeně se vyskytuje jen u 10-15 % jedinců, masivní infiltrace vedoucí k příznakům selhání normální krvetvorby s periferní cytopenií je vzácná. Celkové nespecifické příznaky, které nazýváme „B-symptomy“ (profúzní noční pocení, jinak nevysvětlitelná horečka > 38 °C či ztráta více než 10 % tělesné hmotnosti v předchozích 6 měsících) se vyskytují zhruba u 1/3 nemocných. U některých jedinců se mohou objevit příznaky a abnormality, které zdánlivě anatomicky či fyzikálně s lymfomem nesouvisí. V těchto případech mluvíme o paraneoplastických projevech či syndromech.(24) Jejich přehled ukazuje Tab. 2.

nezbytTab.
2 – Paraneoplastické syndromy vyskytující se u nemocných s difúzním B-velkobuněčným lymfomem

Stanovení stadia choroby

Stanovení rozsahu a šíření lymfomu v organismu, resp. detekce postižení jednotlivých orgánů a tkání představuje jeden ze základních kroků k posouzení prognózy nemocného a následně k výběru adekvátní protinádorové terapie. Na druhou stranu přesný popis stavu onemocnění při diagnóze přináší naprosto základní informaci k pozdějšímu hodnocení reakce lymfomu na podanou terapii a potvrzení, event. dosažení kompletní remise choroby. Na rozdíl od většiny solidních nádorů totiž správně indikovaná a vedená terapie dokáže i u většiny pacientů v pokročilém stadiu DLBCL navodit kompletní remisi a řadu z nich i trvale vyléčit.

V roce 1971 navrhla skupina odborníků na konferenci v americkém Ann Arbor stážovací klasifikační systém pro Hodgkinův lymfom.(25) Tento systém byl brzy aplikován také na NHL, i když s určitými limitacemi vycházejícími z řady odlišných biologických vlastností těchto lymfomů, zejména z jejich tendence k rychlejšímu hematogennímu typu šíření. Další problém představovaly primárně extranodální lymfomy, pro něž systém nepřinášel dostatečně přesnou definici na straně jedné a na straně druhé neměl dostatečně přesnou prognosticky vypovídající hodnotu. To platí zejména pro primární lymfomy žaludku, pro něž byla vypracována řada modifikací stážovacího hodnocení.(26) zobrazovacím vyšetřením při určení stadia choroby a postižení jednotlivých orgánů u DLBCL je dnes PET/ CT.(27)

Molekula 18F-FDG používaná při tomto vyšetření je zvýšeně utilizována většinou lidských nádorů (a lymfomů v první řadě) a dnešní PET detekční přístroje dovolují provést v krátkém čase celotělové vyšetření. Navíc kombinace s CT metodou přesně dokáže anatomicky lokalizovat patologické PET-pozitivní léze, a tím zvýšit specificitu vyšetření. Integrovaná PET/CT metoda se díky svým výhodám stala v posledních letech nejrychleji se rozšiřující zobrazovací metodou v onkologii.
Biopsie kostní dřeně i přes pokrok v neinvazívních zobrazovacích technikách zůstává nedílnou součástí stážovacích vyšetření maligních lymfomů. Kostní dřeň nebývá u DLBCL postižena příliš často (10-15 % případů), a pokud je infiltrace přítomna, nebývá obvykle natolik masivní, aby ji zachytila aspirace a následné cytologické či imunocytologické vyšetření. Proto představuje trepanobiopsie kostní dřeně z trnu kosti kyčelní nezbytnou standardní metodu iniciálního vyšetření DLBCL. Dříve bylo doporučováno provedení bilaterální biopsie, které může zvýšit senzitivitu detekce infiltrace dřeně o 10-20 % ve srovnání s jednostrannou biopsií. Novější práce prokázaly, že i při negativních výsledcích bilaterálních biopsií existují případy postižení kostní dřeně lymfomem.(28) Proto dnes považujeme za standard provedení jednostranné biopsie s odebráním vzorku v délce přesahující 2 cm.

Prognostické faktory

Dnešní moderní způsoby chemo- i radioterapie, imunoterapie či imunochemoterapie, vysoce dávkovaná léčba s podpůrným podáním vlastních kmenových buněk a alogenní transplantace krvetvorných buněk s sebou nesou zásadní požadavek – vybrat pro určitého pacienta odpovídající metodu a intenzitu léčby. Jinými slovy jde o to, co nejvíce individualizovat léčbu, resp. „ušít léčbu nemocnému na míru“ (tailored therapy). Mezi prvotní úkoly takovéhoto postupu patří stratifikace pacientů podle jejich prognostického rizika. Pro vysoce rizikové mladší nemocné většinou není standardní léčba dostatečně efektivní, ale mohou ve výrazné míře profitovat z intenzifikované či vysoce dávkované chemoterapie nebo imunochemoterapie, transplantace krvetvorných buněk od dárce či z nového, experimentálního způsobu léčby. A naopak – nízce rizikoví nemocní jsou efektivně léčeni dnešním standardním způsobem chemoterapie/ imunochemoterapie či radioterapie, ale vysoce dávkovaná léčba jim nepřináší, při neúměrně vysokém riziku toxicity, signifikantní zlepšení prognózy. K odpovědnému posouzení výše uvedených požadavků slouží vyšetření a zhodnocení dobře definovaných prognostických faktorů, známých ve velké většině ještě před zahájením léčby. Obecný přehled a rozdělení prognostických faktorů přináší Tab. 3.

Tab.3 – Rozdělení prognostických faktorů nejčastěji hodnocených u difúzních B-velkobuněčných lymfomů
před zahájením léčby

Z prognostických faktorů podrobněji zdůrazníme význam Mezinárodního prognostického indexu (IPI) a význam přesného zhodnocení léčebné odpovědi. Kolektiv autorů z Evropy a Severní Ameriky pod vedením M. A. Shippové (celkem 16 institucí a kooperativních skupin) zhodnotil soubor 3273 nemocných s agresivními NHL a na analýze úplných dat od 2031 pacientů zkonstruoval dnes již široce známý IPI a aa-IPI (pro nemocné mladší 60 let) (Tab. 4).(29)

Tab. 4 – Rizikové faktory pro výpočet Mezinárodního prognostického indexu (IPI) a věku přizpůsobeného IPI (aa-IPI)

IPI, které se stalo jakýmsi standardním měřítkem prognostického výhledu nemocných s DLBCL, slouží nejen k identifikaci nemocných s vysokým rizikem relapsu, ale také jako prototyp společného jazyka a měřítka při srovnávání výsledků různých terapeutických postupů a při přesné definici cílových skupin pacientů v klinických studiích. Sehnová s kolegy nedávno potvrdila, že IPI si zachovává svou dobrou predikci přežití bez relapsu/progrese choroby a celkového přežití i u nemocných léčených chemoterapií a rituximabem (R-CHOP).(30) Nicméně autoři nalezli také významný prognostický překryv mezi jednotlivými prognostickými kategoriemi a navrhli proto, aby IPI v éře imunochemoterapie (R-IPI) byl redukován na 3 kategorie s velmi dobrou (IPI 0), dobrou (IPI 1,2) a špatnou prognózou (IPI 3,4,5). Data přehledně uvádí Tab. 5.

Tab. 5 – Rozdělení nemocných podle IPI léčených imunochemoterapií R-CHOP (R-IPI)

Reakce lymfomu na léčbu, resp. dosažení CR choroby má u DLBCL zásadní prognostický význam. Již dávno bylo zřejmé, že nemocní refrakterní k léčbě měli horší přežití než nemocní, kteří na léčbu reagovali alespoň zmenšením nádorové masy. Následné studie pak prokázaly, že nemocní, kteří dosáhli kompletní remise, mají významně lepší prognózu než nemocní s prokazatelnou zbytkovou přítomností nádorové tkáně (PR).(31) Zároveň také některá pozorování naznačila, že i rychlost doNejpřínosnějším sažení remise může mít svůj prognostický význam, a nemocní, kteří dosáhnou remise po prvních 3 cyklech léčby, mají výrazně vyšší šanci na dvouleté přežití bez relapsu choroby (80 % vs. 40 %, p = 0,02) než ti, kteří remise dosáhnou po 5 a více cyklech léčby.(32) Problémem však zůstávalo hodnocení CR u nemocných v pokročilém stadiu DLBCL, resp. těch, u nichž byla při diagnóze přítomna velká („bulky“) nádorová masa ( 10 cm). Coiffier s kolegy zjistil, že u více než čtvrtiny (27 %) intenzívně léčených nemocných s DLBCL zůstává po léčbě reziduum tkáně, k jejíž povaze se nelze pomocí konvenčních zobrazovacích technik (CT) blíže vyjádřit.(33)

Velmi významný pokrok v tomto směru znamenalo zavedení metody 18F-FDG-PET a PET/ CT do schématu vyšetřování léčebné odpovědi u DLBCL. Spaepenová s kolegy zaznamenala jasný rozdíl v přežití nemocných bez progrese onemocnění (73 vs. 404 dny), kteří měli po skončení léčby pozitivní reziduální tkáň podle PET vyšetření ve srovnání s těmi, kteří dosáhli PET-negativního obrazu.(34) Brzy se také objevila řada prací, které hodnotily význam tzv. časného 18F-FDG-PET vyšetření, které bylo prováděno po 1-3 cyklech léčby.(35, 36) Všechny prokázaly jednoznačný prediktivní význam časného PET vyšetření pro prognózu a přežití nemocných. Práce Dupuise a kol. dokonce identifikovala výsledek časného PET jako rozhodující prognostický faktor pro přežití bez známek relapsu choroby v éře imunochemoterapie (PET pozitivní vs. PET negativní ; 46 % vs. 80 % ve 3 letech od léčby; p = 0,0003) (Obr. 2).(37)

Obr. 2 – Přežití bez události nemocných podle výsledku časného 18F-FDG-PET vyšetření
(Podle DUPUIS, J. Haematologica, 2007.)

Současné možnosti iniciální léčby DLBCL

DLBCL můžeme ve své podstatě charakterizovat jako systémové onemocnění, protože i v časných a lokalizovaných stadiích choroby můžeme detekovat nádorové buňky kolující v periferní krvi. Proto je za základní léčebnou metodu možné považovat kombinovanou chemoterapii s použitím antracyklinu, tak jak byla navržena a uvedena do klinické praxe před zhruba 30 lety.(38) Terapie CHOP se stala prototypem standardní kurativní léčby DLBCL, i když brzy bylo zřejmé, že pro mladší nemocné v pokročilém stadiu onemocnění není tato léčba z hlediska naděje na vyléčení dostatečná. Přidání dalších cytostatik do léčebných schémat nevedlo samo o sobě k výraznějšímu prodloužení přežití a až nové možnosti vysoce dávkované léčby s podporou kmenových buněk rozšířené zlepšením podpůrTab. péče znamenaly pro tyto nemocné hmatatelnou naději na zlepšení jejich vyhlídek.(39) Další velmi významný krok v léčbě nemocných s DLBCL představovalo zavedení monoklonální protilátky proti CD 20 antigenu (rituximabu, R) do léčby NHL. Záhy bylo ověřeno, že kombinace rituximabu a chemoterapie u DLBCL významně zvyšuje počet léčebných odpovědí a vede ke znatelnému prodloužení jejich života.(40, 41, 42)

Někteří autoři rovněž potvrdili, že předchozí R-chemoterapie neomezuje schopnost krvetvorby mobilizovat kmenové buňky a umožnit tak jejich následnou transplantaci po vysoce dávkované léčbě. Toto léčebné schéma přináší mladším rizikovým nemocným další naději na zlepšení terapeutických výsledků.(43, 44) Stále však existují pacienti, u nichž dojde k relapsu a ani záchranná léčba či vysoce dávkovaná léčba podpořená ATKB u nich nevede vyléčení choroby. Alogenní transplantace po nemyeloablativní, resp. imunoablativní redukované přípravě tak u nich může být jedinou šancí na dosažení remise, resp. vyléčení jejich choroby.(45) Radioterapii dnes v primární léčbě DLBCL používáme jen v lokalizovaných stadiích choroby u starších nemocných nebo u nemocných s přidruženými závažnými onemocněními, u nichž by léčba R-chemoterapií znamenala vážné riziko život ohrožujících komplikací. Další indikací radioterapie může být adjuvantní použití v léčbě PET-pozitivní zbytkové choroby u starších nemocných nevhodných pro salvážovou léčbu nebo paliativní indikace k potlačení růstu či zmenšení symptomů u jinak refrakterních nemocných. V poslední době se objevuje řada nových monoklonálních protilátek a dalších léků, které jsou testovány v klinických studiích a mohou být v budoucnosti použity v iniciální či postremisní léčbě pacientů s DLBCL.

Iniciální imunochemoterapie s použitím rituximabu u nemocných s DLBCL

V jedné z prvních studií fáze II Vosová s kolegy podávala 33 nepředléčeným nemocným s DLBCL 6 cyklů chemoterapie CHOP a rituximabu.(40) 94 % z nich dosáhlo léčebné odpovědi, 61 % kompletní remise. Medián trvání odpovědi nebyl ve studii dosažen. Kombinace CHOP a rituximab nezvyšovala v žádné ze studií podstatným způsobem počet a tíži toxicity a počet komplikací. Dalším krokem výzkumu účinnosti kombinace rituximabu a chemoterapie u DLBCL byla konstrukce a vedení randomizovaných studií fáze III, které srovnávaly větev samotné chemoterapie se skupinou nemocných léčených chemoterapií s přidáním rituximabu.

První velkou studií tohoto typu byl protokol francouzské skupiny GELA LNH-98-5 (prof. Coiffier) srovnávající 8 cyklů CHOP s podáním 8 cyklů R-CHOP u 399 starších nemocných (60-80 let) s DLBCL.(41) 75 % nemocných ve skupině R-CHOP dosáhlo CR, ve skupině CHOP to bylo 63 % (p = 0,005). Po 2 letech sledování bylo zaznamenáno 86 událostí v rameni R-CHOP a 120 událostí v rameni CHOP (p = 0,002), většinou šlo o relapsy a progrese lymfomu. Benefit z přidání rituximabu byl patrný ve všech prognostických skupinách podle IPI, včetně skupiny nemocných s nízkým rizikem, kde byl rozdíl v přežití bez události ve 2 letech 71 % vs. 45 %. V roce 2005 byly publikovány výsledky dlouhodobého sledování v této studii a autoři konstatovali, že R-CHOP si stále zachovává statisticky výrazně vyšší účinnost ve srovnání se samotným CHOP režimem (medián sledování 5 let, celkové přežití, přežití bez události, přežití bez relapsu choroby). Medián OS nebyl v rameni R-CHOP dosažen, v rameni CHOP byl 3,1 roku (p = 0,0073).

Pětileté OS bylo v rameni R-CHOP 58 %, ve skupině léčené CHOP 45 %. Výsledky OS byly statisticky významně rozdílné u nízce rizikových nemocných (80 % vs. 62 %, p = 0,023), zatímco u vysoce rizikových pacientů statistická významnost dosažena nebyla (48 % vs. 39 %, p = 0,062). Zajímavým výstupem z této studie také bylo poznání, že rituximab podaný v kombinaci s chemoterapií dokáže překonat nádorovou rezistenci, která je způsobena vysokou expresí bcl-2 proteinu s antiapoptotickým působením.(46) Odpověď na terapii R-CHOP byla u skupiny bcl-2+ DLBCL stejná jako u skupiny bcl-2- (78 % vs. 76 %), kdežto při použití pouhé chemoterapie CHOP bylo u bcl-2+ DLBCL dosaženo znatelně méně léčebných odpovědí než u podtypů bcl-2- (60 % vs. 73 %).

U bcl-2+ pacientů vedl režim R-CHOP k prodloužení OS oproti samotné terapii CHOP (67 % vs. 48 %, p = 0,004), zatímco u bcl-2- DLBCL nebyl mezi R-CHOP a CHOP zjištěn žádný rozdíl (72 % vs. 67 %, p = 0,6). Pfreundschuh s kolektivem zveřejnil výsledky studie fáze III nané zvané MInT, která randomizovala nepředléčené nízce rizikové nemocné do 60 let věku (celkem 326 nemocných) mezi terapii CHOP a R-CHOP.(42) Studie se účastnila řada center v Evropě a také pracoviště v České republice. Počet léčebných odpovědí i celkových remisí byl statisticky výrazně vyšší v rameni R-CHOP (CR 85 % vs. 65 %; p = 0,0005), výrazně nižší byl počet relabujících a progredujících nemocných (5 % vs. 16 %; p = 0,002).

S mediánem sledování 24 měsíců byla pravděpodobnost trvání léčebné odpovědi výrazně vyšší v rameni R-CHOP, 81 % vs. 58 % (p = 0,000005). Řada studií poté potvrdila imunochemoterapii s rituximabem jako zlatý standard léčby DLBCL a v současnosti jsou testovány různé režimy chemoterapie (dávkově i časově intenzifikované), které by měly zlepšit prognózu nemocných s vyšším rizikem nedosažení kompletní remise choroby nebo relapsu onemocnění.(47) Sami jsme v souboru 290 nemocných léčených na Hematoonkologické klinice FN Olomouc prokázali jednoznačný benefit přidání rituximabu k chemoterapii jak v celém souboru nemocných, tak ve skupině mladších i starších nemocných (Obr. 3, 4).

Obr. 3 – Celkové přežití u nemocných léčených plně dávkovanou iniciální chemote-
rapií ve vztahu ke kombinaci chemoterapie s rituximabem v souboru 290 nemocných léčených na HOK FN Olomouc

Obr. 4 – Celkové přežití u nemocných léčených plně dávkovanou iniciální chemote-
rapií ve vztahu ke kombinaci chemoterapie s rituximabem v souboru 290 nemocných léčených na HOK FN Olomouc ve vztahu k jejich věku

Vysoce dávkovaná léčba DLBCL v éře rituximabu

Éra imunochemoterapie s použitím rituximabu jakoby problematiku intenzifikované a vysoce dávkované terapie pro rizikové nemocné načas odsunula do pozadí s tím, jak R-chemoterapie zlepšila celkové výsledky přežití nemocných s DLBCL. Je ovšem nutno podotknout, že dosud neproběhla žádná z randomizovaných studií fáze III, která by ověřila, jakých výsledků dosahuje standardní chemoterapie kombinovaná se současným podáním rituximabu u mladších pacientů s přítomností více rizikových faktorů. Existuje řada zpráv získaných z retrospektivních analýz nebo protokolů fáze II, která hovoří o tom, že imunochemoterapie R-CHOP u těchto nemocných nedosahuje příliš dobrých výsledků a že je třeba dále hledat optimální intenzifikovanou léčebnou strategii.(48)

Dostupná klinická data hovoří o tom, že přidáním rituximabu můžeme zlepšit prognózu nemocných s DLBCL transplantovaných v chemosenzitivním relapsu choroby (aplikace před ATKB nebo po ní) a že rituximab neovlivňuje sběr, dobu a kvalitu přihojení periferních kmenových buněk, ale naopak může fungovat jako látka, která eliminuje lymfomové elementy z periferní krve, resp. štěpu kmenových buněk.(49) Haiounová s kolegy testovali hypotézu, jež předpokládala, že podání rituximabu po ATKB prováděné u rizikových nemocných s DLBCL v první CR povede k prodloužení jejich EFS.(50) Autoři randomizovali 269 pacientů a zařadili je do ramene s podáváním rituximabu a do ramene, v němž byli nemocní dále jen sledováni. S mediánem sledování 4 roky vyhodnotili EFS a dospěli k závěru, že existuje trend k lepšímu výsledku u nemocných léčených rituximabem, i když předběžná data celého souboru nenabyla statistické významnosti (80 % vs. 71 %; p = 0,098).

Zatím existuje poměrně málo klinických dat hodnotících výsledky podávání rituximabu a chemoterapie jako indukční léčby, po které by následoval sběr kmenových buněk, vysoce dávkovaná léčba a ATKB. Dvě práce na toto téma pocházejí z italských center a naznačují, kam by se mohla iniciální léčba mladých a vysoce rizikových pacientů s DLBCL v blízké budoucnosti ubírat. Vitolo a Chiapella zveřejnili data 120 nemocných s DLBCL a aa-IPI skóre 1-3 (aa-IPI 1 u 6 %, aaIPI 2 u 52 %, aa-IPI u 42 %), kteří byli léčeni 4 cykly 14denní R-MegaCEOP terapie (rituximab 375 mg/m2 den 1, cyklofosfamid 1200 mg/m2 den 3, epirubicin 110 mg/m2 den 3, vinkristin mg/m2 den 3 a prednison 40 mg/m2 den 3-7).(51) Poté byla léčba intenzifikována režimem R-MAD (mitoxantron + cytosinarabinosid + dexametazon po dobu 3 dnů a rituximab den 4), byly sbírány PBSC a následovala ATKB po přípravném režimu BEAM.

Sběr kmenových buněk byl úspěšný u 101 ze 120 pacientů, medián CD34+ buněk ve štěpu byl 9,7x 106/kg. 98 jedinců (82 %) dosáhlo na konci léčebného plánu CR choroby, 5 PR (4 %), 12 (10 %) na léčbu nereagovalo a 5 (4 %) zemřelo na toxicitu terapie. 101 pacientů podstoupilo ATKB, přihojení štěpu proběhlo za standardních podmínek (přihojení v granulocytech v mediánu 9 dnů, počet trombocytů větší než 50x 109/l byl dosažen v mediánu 14 dnů). Autoři nepozorovali vznik sekundárních nádorů nebo myelodysplastického syndromu. Čtyřleté přežití dosáhlo úctyhodných 80 %, což bylo zřetelně více než u historické skupiny nemocných podobně léčených, ale bez podávání rituximabu (4leté přežití 54 %). Podobnou klinickou studii vedl v dalších italských cetrech Tarella.(52)

Autorský kolektiv hodnotil kombinaci rituximabu a vysoce dávkované sekvenční chemoterapie s opakovaným podáním autologních PBSC. Protokol byl poměrně složitý a náročný na aplikaci, neboť zahrnoval 3 cykly terapie s doxorubicinem, sekvenční podání vysokých dávek cyklofosfamidu, cytosin-arabinosidu, etoposidu, cisplatiny, poté sběr PBSC. Dále terapie pokračovala myeloablativními cykly cyklofosfamidu, cytosin-arabinosidu a mitoxantronu s podáním kmenových buněk. Případná radioterapie na zbytkovou tkáň lymfomu byla indikována na konci léčby. Celkem protokol absolvovalo 112 nemocných (aaIPI 2 u 74, aaIPI 3 u 38 z nich) ve věku do 65 let. Pět nemocných zemřelo v průběhu terapie, 2 nemocní po léčbě (úmrtnost spojená s toxicitou léčby 6 %). Devadesát pacientů (80 %) dosáhlo CR choroby. V mediánu sledování 48 měsíců bylo 78 % jedinců naživu a 73 % v trvající CR choroby. Čtyřletá pravděpodobnost EFS dosáhla velmi dobrých 73 %, OS pak 76 %.

Sami jsme ve svém souboru 69 nemocných autologně transplantovaných v první remisi DLBCL pozorovali významně lepší přežití bez události u nemocných, kteří byli iniciálně léčeni chemoterapií s rituximabem (Obr. 5). Nejméně příznivou prognózu mají stále nemocní, kteří jsou primárně refrakterní k iniciální léčbě. I když i u této skupiny pacientů se snad blýská na lepší časy a radioimunoterapie s aplikací 90Y-ibritumomab tiuxetanu či přípravné režimy obsahující tuto konjugovanou protilátku (Z-BEAM) mohou znamenat hmatatelnou naději na zlepšení jejich prognózy a přežití.(53)

Obr. 5 – Pravděpodobnost přežití bez události u nemocných léčených vysoce dávkovanou chemoterapií a autologní transplantací v první remisi choroby podle použití rituximabu v indukční léčbě v souboru 69 nemocných léčených na HOK FN Olomouc

Alogenní transplantace u DLBCL

Alogenní transplantace v primární léčbě DLBCL i přes rozvoj nových imunoablativních a nemyeloablativních přípravných transplantačních přístupů nejsou standardně indikovány. Důvodem je stále vysoká morbidita a mortalita, jež zatím nejsou vyváženy dostatečným přínosem z hlediska vyléčitelnosti lymfomu. Jedinou skupinou nemocných s DLBCL, kde lze alogenní transplantaci jako časnou alternativu zvážit, představují primárně refrakterní nemocní. Ale ani tady nesplňují léčebné výsledky naše očekávání a počet nemocných přežívajících bez relapsu choroby se u chemorefrakterních nemocných pohybuje mezi 25-30 %.(54)

Vznik sekundárních nádorů jako komplikace léčby

Mnoho retrospektivních analýz potvrdilo zvýšené riziko výskytu druhotných nádorů u nemocných, jež byli v minulosti léčeni pro NHL.(55) Zvýšené riziko je popisováno většinou u pacientů, jejichž prvotní léčba byla započata v mladém věku a choroba u nich byla uvedena do dlouhodobé remise či vyléčena. V poslední dekádě se o tomto problému začíná více diskutovat, respektive s tím, jak narůstá úspěšnost léčby NH, se problematika sekundárních nádorů stává předmětem podrobného zkoumání, a to nejen u maligních lymfomů. Podle údajů databáze SEER tvoří sekundární či další nádory až 16 % z celkového počtu nových neoplazií.(56)

Sekundární nádory vzniklé po léčbě NHL můžeme rozdělit do dvou kategorií: a) nádory z hemopoetických buněk, zejména pak myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie (MDS/AML); b) solidní nádory, v drtivé většině pocházející z epitelu (nádory plic, tlustého střeva, močového měchýře, prsu a další). Existuje několik prací, které se zabývají rizikem vzniku myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie (MDS/ AML) u pacientů léčených pro DLBCL. Jde o práce, které popisují riziko zejména ve vztahu k vysoce dávkované terapii a ATKB, další práce pak řeší situaci často bez přesné diferenciace subtypů NHL.(55, 57) Dlouhodobé riziko sekundárního MDS/ AML se v dřívějších sledováních pohybovalo do 10 % konvenčně i intenzívně léčených pacientů. Novější výsledky překvapivě tak vysoké riziko sekundárního MDS/AML nepotvrzují.

Francouzská skupina GELA nalezla u 2837 pacientů s DLBCL léčených intenzívním režimem ACVBP jen 0,6% výskyt MDS/ AML.(58) Velká multicentrická analýza 2739 transplantovaných nemocných s maligními lymfomy dokumentovala 7leté riziko MDS/AML ve výši 3,7 %.(59) Většina prací se shoduje na tom, že opakované podání chemoterapie, vysoká zátěž alkylačními látkami a přípravný předtransplantační režim kombinující celotělové ozáření s cyklofosfamidem představují zásadní rizikové faktory pro vznik sekundárního MDS/AML u pacientů s NHL. Sekundární AML bývají spojeny s kompletními či částečnými delecemi chromosomálních oblastí 5q a 7q (souvislost s podáním alkylačních látek) a nebo s balancovanými translokacemi zahrnujícími oblasti 11q23 a 21q22 (souvislost s podáním inhibitorů topoizomerázy II)(60). Nemocní s aberacemi 5q a 7q reagují špatně na podanou terapii a celkové přežití nemocných bývá krátké, prognóza nemocných s balancovanými translokacemi bývá příznivější.

Kumulativní 15letá incidence solidních nádorů se u nemocných léčených primárně pro NHL pohybuje mezi 11 a 15 % a incidence se i po této periodě sledování dále zvyšuje.(55) Nejčastějším druhotným nádorem je u nemocných s NHL karcinom plic. Riziko jeho vzniku je zvýšeno o 36-90 % oproti běžné populaci (průměrně o 50-60 %) a toto riziko je spojeno zejména s radioterapií na mediastinum, resp. horní lymfatickou etáž. Riziko vzniku nádoru močového měchýře je spojováno s kumulativní dávky cyklofosfamidu překračující 20 g, jiné práce tento vztah popírají a naopak vyzdvihují riziko radioterapie. Signifikantní zvýšení incidence bylo pozorováno také u nádorů kolorektální oblasti, názory na vliv chemoterapie a radioterapie na riziko vzniku rakoviny prsu u žen jsou kontroverzní. Podle řady údajů vede chemoterapie ke snížení rizika vzniku karcinomu prsu, zřejmě navozením předčasné menopauzy.(61) Radioterapii cílené na mediastinum je naopak připisováno zvýšení tohoto rizika.

Závěr

Problematika diagnostiky a léčby DLBCL je samozřejmě daleko širší než kapitoly popsané v tomto článku. Rozbor významu jednotlivých prognostických faktorů, popis dalších léčebných (radioterapie, nové léky), terapie starších nemocných, léčba relabovaných nemocných, problémy fertility nebo dlouhodobých následků léčby by vydaly na samostatné publikace. Nicméně v tomto článku jsme chtěli především upozornit na biologickou rozmanitost DLBCL, nové možnosti stážování a významu hodnocení léčebné odpovědi a především na významné zlepšení prognózy a přežití nemocných i v pokročilých stadiích onemocnění.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR No. NR/9502-3.


O autorovi: 1Doc. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., 1MUDr. Zuzana Kubová, 2MUDr. Patrik Flodr, 3doc. MUDr. Miroslav Mysliveček, Ph. D., 1prof. RNDr. Marie Jarošová, CSc., 1prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc.
1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Hematoonkologická klinika

2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav patologie

3Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Klinika nukleární medicíny

e-mail: tomas.papajik@fnol.cz

Difúzní B-velkobuněčný lymfom
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů