Karcinom plic – současná léčebná strategie z pohledu pneumoonkologa

Práce popisuje současnou problematiku karcinomu plic a zabývá se především moderními léčebnými trendy z pohledu pneumoonkologa. Jsou hodnoceny klasické postupy chemoterapie, radioterapie, endobronchiální léčby a postupný nárůst významu biologicky cílené léčby. Kombinace metod včetně chirurgické resekce dávají vyšší šanci na delší přežití, i když jde z retrospektivního pohledu o velmi pomalý proces.

Souhrn

Jsou diskutovány doposud nejasné aspekty optimálního hodnocení rozsahu nádoru ve vztahu ke standardní léčbě, a to i vzhledem k nové klasifikaci TNM. Důraz je kladen na novější přístup ve výběru pacientů s využitím prognostických a prediktivních faktorů. Současná realita se opírá o rozvoj pneumoonkologických center, která mohou udržet trend stále se zvyšující náročnosti a komplexnosti péče o bronchogenní karcinom v naší republice.

Summary

Kolek, V. Lung cancer – current therapeutic strategy from the perspective of a pneumo-oncologist

This article describes the current questions of lung cancer and deals mainly with modern therapeutic trends from the perspective of a pneumo-oncologist. Classical procedures such as chemotherapy, radiotherapy, endobronchial treatment and the gradual increase in importance of biologically targeted therapy are evaluated. The combination of methods, including surgical resection, gives a higher chance of longer survival; though from a retrospective point of view it is a very slow process. Previously unclear aspects of tumor extent optimal evaluation in relation to standard treatment, and even in relation to the new TNM classification are discussed. Emphasis is placed on a newer approach in patient selection with the use of prognostic and predictive factors. Current reality is based on the development of pneumo-oncologic centers that can sustain the trend towards ever increasing demand and complexity of care for bronchogenic carcinoma in our country.

Karcinom plic je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí mezi zhoubnými nádory. Přestože tento primát platí již mnoho let, je možno vnímat stále optimističtější vývoj v rozšiřování informací o příčinách vzniku, patogenezi a o individuální vnímavosti k této nemoci, následkem čehož dochází k očekávanému prodlužování života nemocných. Poznávání časných morfologických změn a především identifikace jednotlivých molekul buněčných signálních drah kancerogeneze směřují k vývoji nových technologií pro úspěšnější diagnostiku a také k hledání nových cílů pro selektivní léčbu. V terapii dochází k zásadním změnám z pohledu vývoje nových léků, ale i ve výběru nemocných, kterým je tato léčba určena.

Epidemiologie

Podle světových údajů bylo v roce 2002 zjištěno 1,35 miliónu případů karcinomu plic a zemřelo na něj 1,18 miliónu obyvatel naší planety.(1) Přestože v některých vyspělejších zemích jeho incidence začala klesat, ve světovém měřítku se očekává další nárůst. V roce 2030 se dostane z devátého místa nejčastějších příčin úmrtí na místo šesté. Poměr mužů a žen se udává kolem 3 : 1. Incidence karcinomu plic v České republice dosáhla v roce 2005 60/100 000 obyvatel.(2) Zemřelo 4170 mužů a 1373 žen. U mužů vykazuje karcinom plic nejvyšší incidenci i mortalitu ze všech maligních onemocnění (incidence 93/100 000, mortalita 80/100 000). Mortalita u mužů se velmi mírně snižuje, když za 25 let klesla asi o 15 %. U žen dochází k trvalému vzestupu incidence i mortality, které se za posledních 30 let ztrojnásobily.(2) I u žen se tak karcinom plic dostává do popředí a v roce 2005 mu patřilo již 3. místo (incidence 30/100 000).

Česká republika se v tomto ohledu přibližuje trendu nejvyspělejších zemí. Extrémní je situace v USA, kde sice mortalita bronchogenního karcinomu u mužů klesla v posledních 15 letech o 37 %, ale u žen se dostala na první místo.(1) Obdobná situace je ve Velké Británii. V USA se již poměr výskytu karcinomu plic mezi muži a ženami přiblížil na 5 : 4 a v incidenci u žen je karcinom plic na druhém až třetím místě podle rasy.(1) Tato nemoc zde zabíjí víc lidí než karcinom prostaty, prsní žlázy a kolorektální karcinom dohromady, což prezentuje 28 % všech nádorových úmrtí.(1) Mezi zeměmi se spolehlivými údaji o karcinomu plic se Česká republika pohybuje na 6. až 7. místě.(3) Plicní rakovina bývá diagnostikována již od věku 35 let, ale nejčastější výskyt je mezi 55. až 80. rokem života (medián 70 let). Jde o nádor s typickou vazbou na kouření tabáku a u kuřáků je nejčastějším nádorem vůbec.

Jeho nárůst u žen je nepochybně neblahým následkem emancipace spojené s nárůstem kuřáckého návyku žen ve všech rozvinutých zemích. Uvádí se, že u mužů souvisí s kouřením až 90 % případů, u žen je to asi 75 %. Karcinom plic je ale častý u nichž je sedmou nejčastější malignitou.(4) Existují poměrně velké regionální rozdíly jeho výskytu v rámci naší republiky.(2) Nejvyšší incidenci mají kraje Plzeňský a Ústecký, naopak nejnižší incidence je v kraji Zlínském a Moravskoslezském (Obr. 1). Přežívání u karcinomu plic je kratší než u většiny jiných solidních nádorů.

Obr. 1 – Výskyt karcinomu plic v jednotlivých krajích (NOR-IBA Brno)

Problém časné detekce

U karcinomu plic doposud neexistuje reálná časná detekce. U více než 80 % nemocných se v době stanovení diagnózy již jedná o pokročilá stadia onemocnění a stále existuje vysoké procento nemocných, kteří nejsou vůbec léčeni. Dochází k paradoxní situaci ve snaze zlepšovat diagnostiku časných stadií. Díky novým technologiím lze sice diagnostikovat i preinvazívní léze (autofluorescenční bronchoskopie, narrow band imaging), ale dostupnost této techniky není celoplošná a léčba neinvazívních slizničních lézí zůstává diskutabilní.(5, 6) Díky dalším novým diagnostickým metodám lze zpřesňovat staging (endosonografie, CT, PET/CT), ale to většinou znamená častější prokazování vzdálených nebo regionálních metastáz a posun zjištěného onemocnění k vyšším stadiím.(7, 8) Možnost operability se tak zpřesňuje, ale nezvyšuje (Obr. 2).

Obr. 2 – Vývoj stadií karcinomu plic v čase diagnostiky (IBA MU Brno)
modrá – stadium I, zelená - stadium II, oranžová – stadium III, červená – stadium IV, šedá – stadium neznámo, neurčeno

Přesto je povzbudivé, že skutečná operabilita na našem území stoupá. V roce 1980 činila 7 %, v roce 1996 8,3 % a v roce 2006 10,6 % u mužů a 13,2 % u žen, což je nepochybně dokladem stoupající kvality péče o nemocné.(9) Proč je situace u karcinomu plic tak obtížná? Důvodů je celá řada, ale mnoho otázek ještě čeká na vysvětlení. Nepochybně sem patří dlouhá doba, po kterou maligní zvrat v plicní tkáni není rozpoznatelný klinicky ani laboratorně. V čase diagnózy je již nádorová masa příliš velká a rozsah nádoru většinou neumožňuje radikální chirurgické řešení.

Dále hraje roli všudypřítomnost kancerogenů, heterogenita a další specifické biologické vlastnosti plicních nádorů, selhávající chemoprofylaxe prekancerózních stavů a doposud málo účinný screening, o jehož realizaci se s různými úspěchy pokouší řada zemí pomocí nízkoradiačního CT, tradičního skiagramu hrudníku, biomolekulární analýzy sputa apod. Ve většině zemí stále selhává primární prevence, která je nadále nejúčinnějším postupem boje proti vzniku karcinomu plic a měla by být celospolečenskou prioritou. Za stávající situace lze pochopit snahu aktivně reagovat, což si dala za cíl Česká aliance proti chronickým respiračním onemocněním (ČARO) ve spolupráci s Českou pneumologickou a ftizeologickou společností (ČPFS), Českou onkologickou společností (ČOS) a s celou řadou jiných odborných i laických organizací, které se pokoušejí realizovat Program časné detekce a prevence karcinomu plic. Pravidelné vyšetřování silných kuřáků, jakkoliv diskutabilní, dává šanci detekce karcinomu plic v operabilní fázi i změnu celkového pohledu společnosti na boj s touto nemocí.

Rozdělení typů karcinomu plic

Přestože jsme zvyklí hovořit o karcinomu plic jako o definované jednotce, podle klasifikace WHO existuje velké množství karcinomů plic podle různých morfologických a růstových vlastností.(10) V posledních letech se na histologickou verifikaci tumoru klade větposledních ší důraz ve vztahu ke zvolené chemoterapii, situaci ale komplikuje řada smíšených forem, jejichž diagnostika záleží do jisté míry na velikosti odebraného vzorku.(11) Vyvíjejí se nové biomolekulární metody diferenciace, ale v mnoha případech je stále nutno vystačit s diagnostikou cytologickou.(12, 13) V případě „chirurgicko-histologické diagnostiky“ by se měl patolog vyjádřit nejen k histologickému typu, ale i k velikosti, lokalizaci, gradingu, lymfovaskulární invazi, postižení pleury, resekčním okrajům a stavu odebraných uzlin. Z praktického klinického hlediska platí nadále základní rozdělení na dvě skupiny s charakteristickým biologickým chováním.

Nemalobuněčný bronchogenní karcinom (NSCLC), který tvoří 80 % případů, vykazuje většinou pomalejší růst ve srovnání s malobuněčným karcinomem.(10) Z histologického hlediska jde vlastně o nehomogenní skupinu, která je z praktických důvodů vyčleněna především proti malobuněčnému karcinomu plic. Základními typy jsou skvamózní karcinom, adenokarcinom a velkobuněčný karcinom. V posledních letech byl zaznamenán trend vzestupu výskytu adenokarcinomu na úkor karcinomu skvamózního. U nádoru s glandulárními strukturami je třeba odlišit bronchioloalveolární karcinom od adenokarcinomu s bronchioloalveolární komponentou. Možnosti chirurgické resekce jsou u nemalobuněčné rakoviny obecně větší než u malobuněčné, protože metastatická ložiska vznikají později. Výskyt klinicky němých mikrometastáz je však relativně vysoký u všech stadií. Senzitivita k chemoterapii a radioterapii je doposud stále nižší než u malobuněčného bronchogenního karcinomu, i když se díky novým cytostatikům zvyšuje. Pro posuzování rozsahu a pro následné úvahy o terapii platí TNM klasifikace, která v současné době zaznamenala zásadní inovaci.(14, 15)

Malobuněčný bronchogenní karcinom (SCLC) tvoří 20 % případů.(10) Charakteristickou vlastností je rychlý růst s tendencí vytvářet vzdálené metastázy, což značně limituje možnosti chirurgické léčby. Onemocnění je obvykle senzitivní k chemoterapii a radioterapii, ale doba odpovědi na léčbu je poměrně krátká a léčba recidiv je málo úspěšná. U malobuněčného karcinomu se uplatňuje základní dělení na limitovanou a extenzívní formu, ale v navrhované nové TNM klasifikaci by měly platit stejné principy posuzování rozsahu jako u karcinomu nemalobuněčného. Za limitované onemocnění se obvykle považuje postižení omezené na jednu stranu hrudníku a případně stejnostranné supraklavikulární uzliny. Je zjišťováno asi u 30 % pacientů se SCLC. V praxi se někdy pohlíží na limitované onemocnění jako na takový rozsah nádoru, který lze zahrnout do ozařovaného pole. Rozsah nádoru přesahující limitované onemocnění se klasifikuje jako extenzívní onemocnění, které ve výskytu bohužel převažuje. Plicní nádor může obsahovat komponentu malobuněčného karcinomu a současně buňky jiného histologického typu. Takový nádor se označuje jako kombinovaný karcinom a léčba se řídí malignější variantou.

Platná a nová TNM klasifikace karcinomu plic

TNM klasifikace je směrodatná pro určení rozsahu a způsobu léčby (Tab. 1) a její součástí jsou jednoznačně definovaná klinická stadia onemocnění (Tab. 2). Doposud platná TNM klasifikace podle Mountaina vycházela z podrobných dat 5319 pacientů, ale dnes již postrádá vztah k současným diagnostickým i léčebnýmtrendům.(14) Na základě zpracování výsledků mezinárodní databáze asi 100 000 pacientů (68 000 NSCLC) byla přehodnocena současná TNM klasifikace a je navržena klasifikace nová (sedmá v pořadí).(15) Na základě této nové klasifikace bude možno lépe vyhodnotit prognózu pacientů a lépe rozhodnout o jejich léčbě (Tab. 3).

Tab. 1 – TNM klasifikace bronchogenního karcinomu podle UICC a AJCC, revize z roku 1997

Tab. 2 – Zařazení do stadií
podle stávající klasifikace

Tab. 3 – Parametry nové klasifikace

V nové klasifikaci je vytvořeno pět skupin velikosti nádoru, kdy hraniční jsou velikosti 2, 3, 5 a 7 cm. Satelitní nádorový uzel ve stejném laloku je nyní hodnocen jako T3, a nikoli jako T4. Nádor prorůstající do mediastinálních struktur je hodnocen jako T4. Pokud je přítomen pleurální výpotek, je hodnocen jako M1. Nádor ve stejné plíci, ale v jiném laloku je v novém systému hodnocen jako T4, nikoli jako M1. Pleurální diseminace a noduly v kontralaterální plíci budou klasifikovány jako M1a a vzdálené metastázy jako M1b.(15)

Současné léčebné trendy

U karcinomu plic se odhaduje prodloužení celkového přežití pouze o 6 měsíců za posledních 30 let. Přesto u některých podskupin nemocných vidíme léčebné úspěchy, které nebyly myslitelné v době prvních cytostatik používaných v 70. letech 20. století. Nesporně se také zlepšila kvalita života léčených nemocných při lepší snášenlivosti chemoterapie, výrazně lepší toleranci biologické léčby a při aplikaci řady účinných paliativních léčebných postupů.

Kombinace standardních léčebných metod

Současným trendem je nepochybně využívání racionálnějších kombinací klasických léčebných metod, jako jsou chirurgická resekce, chemoterapie, radioterapie a endobronchiální léčba. Chirurgická resekce bez další léčby u nemalobuněčného karcinomu připadá v úvahu pouze u nejčasnějších stadií (IA). Již od stadia IB se u některých nemocných může uvažovat o použití adjuvantní chemoterapie, která se stala po radikálním resekčním výkonu standardem pro stadia II a IIIA.(16, 17, 18) Chirurgická resekce je prospěšná také u periferních forem malobuněčného karcinomu bez postižení uzlin s tím, že chemoterapie následuje.

Tab. 4 – Klinická stadia podle TNM klasifikace z r. 2002 (Mountain et al.)

Tab. 5 – Klinická stadia podle TNM klasifikace z r. 2009 (Goldstraw et al.)

Chemoterapie se aplikuje v řadě modifikací. U nemalobuněčného karcinomu samostatně u stadií IV, v kombinaci s chirurgickou resekcí u stadií IB, II a IIIA nebo v kombinaci s radioterapií u některých stadií IIIA a stadií IIIB.(19) U stadia IIIA lze zvolit neoadjuvantní i adjuvantní modalitu chemoterapie.(20) Novějším lékem ve II. linii se stal pemetrexed.(21) Prodlužování života u neoperabilních nádorů je poměrně pomalé, ale optimismus se v poslední době zvyšuje. Začíná se hovořit o prolomení plató účinnosti klasické chemoterapie (medián celkového přežívání 8-10 měsíců).(22) U malobuněčného karcinomu plic je zařazení chemoterapie standardem u všech stadií. Mezi standardně používanými kombinacemi nedošlo v posledních letech k žádnému průlomu s výjimkou používání topotecanu v II. linii.(23) Radioterapie se uplatňuje jako potenciálně kurativní, profylaktická nebo paliativní metoda u všech stadií NSCLC i SCLC.(24)

Paliativně je to u generalizovaného onemocnění, profylakticky se ozařuje neurokranium u úspěšně léčeného SCLC. Samotná radioterapie může být alternativou chirurgické resekce u inoperabilních nemocných s periferními nádory nebo u nemocných, kteří tuto léčbu odmítli. U NSCLC se radioterapie uplatňuje v kombinaci s chemoterapií především u stadia IIIA nebo IIIB.(19) U stadia IIIA lze také aplikovat i neoadjuvantní chemoterapii s radioterapií. U inoperabilních stadií IIIB je chemoradioterapie optimálním postupem, protože metaanalýzy ukázaly prodloužení přežití až o 4 měsíce ve srovnání se samotnou radioterapií.(25) Podle konkrétního stavu výkonnosti u nemocných se SCLC má radioterapie místo vedle chemoterapie u limitované formy onemocnění. Nové léčebné systémy dávají stále více prostoru pro kurativní léčbu.

Optimalizace léčby probíhá systémem obrazem řízené radioterapie (IGRT), která má stále své rezervy v konfrontaci plánovacího CT a 3D zobrazení při ozařování. Stereotaktická radioterapie (SRT) umožňuje dodat tumoricidní dávku s vyšší prostorovou přesností a minimálním postižením zdravých tkání.(26) Lze toho dosáhnout pomocí přesného zajištění polohy těla během plánování, simulace i samotné léčby. Snížilo se množství symptomatických postradiačních pneumonitid pod 5 %, i nadále je však třeba opatrnosti v blízkosti hrudní stěny (osteonekróza žeber), v oblasti velkých cév, jícnu nebo míchy. Rizikovější jsou nemocní po pneumonektomii. U stadií T2N0M0 je po SRT je uváděna lokální kontrola nádoru v 85-95 % a přežívání 3 roky u 80 % nemocných.(26) Ještě přesnější je 4D radioterapie, která zohledňuje dýchací pohyby během léčby. Při breath-gateing radioterapii je pacient ozařován jen v určité fázi dýchacího cyklu. Zobrazování pomocí PET/CT má určité výhody v odlišení oblasti tumoru, atelektázy a zánětu. I nadále trvá obecné doporučení léčebné dávky 64-66 Gy.(27)

Hyperfrakcionovaná radioterapie nepřinesla očekávaný benefit.(28) Brachyterapie je endobronchiální postup záření s použitím 192Ir.(29) Metodu lze kombinovat se zevní radioterapií nebo použít samostatně, nebo kombinovat s jinou endobronchiální metodou (laser, stent).
Endobronchiální léčba zaznamenala rozšíření nových terapeutických systémů, které jsou efektivnější, ale aplikačně stále náročnější.(30) Reálně se používá laserterapie, elektrokoagulace, argon beamer nebo zavádění stentů, zatímco endobronchiální fotodynamická léčba se u nás doposud neprovádí. Ve většině případů se endobronchiální léčba využívá jako paliativní postup při uvolňování nebo modelaci velkých dýchacích cest. Bývá to u příznaků jako dušnost, hemoptýza a kašel nebo u retenčního zánětu. Radikální může být endobronchiální terapie u malých plošných nádorů na bronchiální sliznici (bronchiální intraepiteliální neoplazie), zvláště pokud jsou uloženy v centrálních dýchacích cestách.(31)

Paliativní terapie zahrnuje řadu aktivních postupů, které mají za cíl snížit subjektivní potíže navozené nádorem, a tím zlepšit kvalitu života nemocných. U karcinomu plic to znamená především léčbu dušnosti, bolestí, kašle a teplot různých příčin. Specifickými situacemi jsou syndrom horní duté žíly, pleurální syndrom a obstrukce velkých dýchacích cest. Využívá se mimo jiné radioterapie, endobronchiální léčby, různých druhů pleurodézy a samozřejmě farmakoterapie, jejíž účinnost se v poslední době také výrazně zkvalitnila.

Nástup biologicky cílené léčby

Stejně jako u jiných malignit se biologicky cílená léčba razantně prosazuje v léčbě bronchogenního karcinomu. Za prokazatelně úspěšné nové léky lze považovat perorálně podávané nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo monoklonální protilátky proti těmto receptorům.(32, 33) Další reálně používanou skupinou jsou látky blokující aktivitu růstového faktoru cévního endotelu (VEGF). Zatím nebyla nalezena jiná úspěšnější léčebná struktura, přestože je jich zkoumána velká řada včetně nádorových vakcín. Zlepšení racionálního podávání, a tím i zvýšení účinnosti nových léků lze předpokládat při lepším poznání a rutinním vyšetřování prediktivních faktorů, které by mohly zpřesnit jejich indikace v první linii.

Proto se diskutuje o možnosti rutinního vyšetřování genetického stavu EGFR, především přítomnosti mutací na exonu 19 a 21.(34) Realita je zatím skromnější a cílená biologická léčba se rutinně aplikuje pouze ve II. linii nemalobuněčného karcinomu v podobě TK inhibitoru erlotinib, a to bez vymezení léčebných podskupin.(35) Reálné je použití kombinace platinových dubletů s bevacizumabem u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu(36) od března 2010. Léčba nemalobuněčného karcinomu plic se řídí především posouzením jeho stadia podle TNM klasifikace, dále podle celkového stavu pacienta podle stavu výkonnosti (PS) a přidružených onemocnění. V poslední době se v některých aspektech klade důraz na odlišení skvamózního a neskvamózního karcinomu.(37)

Chemoterapie a radioterapie nemalobuněčného karcinomu plic

Stadium I, II (T1-2 N0-1 M0)

Kurativní léčbou je chirurgická resekce, bez jiné léčby je dostatečná pouze u stadia IA, event. IB.(38) Adjuvantní chemoterapie po radikálním odstranění nádoru se stala standardní léčbou u části takto léčených nemocných. Její přínos pro zlepšení přežívání předpokládala již tzv. cambridgeská metaanalýza (9387 pacientů 52 studií) z roku 1995, po které bylo publikováno několik randomizovaných studií fáze 3, které prokázaly zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií.(39) Ve dvou studiích (JBR.10, CALGB 9633) byli randomizováni pacienti v klinických stadiích IB a II.(17, 46) Byla použita kombinovaná chemoterapie ve složení cisplatina a vinorelbin nebo karboplatina a paklitaxel. Ve studii IALT byli randomizováni pacienti po radikální resekci tumoru ve stadiích I, II a také IIIA.(41)

V aktivním rameni byli pacienti léčeni cisplatinou v kombinaci s vinorelbinem, vinblastinem, vindesinem nebo etoposidem. Studie ANITA s vinorelbinem a cisplatinou v adjuvantní chemoterapii přinesla pozitivní výsledky u souboru stadií IB, II a IIIA.(16) V LACE metaanalýze většího počtu studií s adjuvantní chemoterapií (ANITA, JBR 10, ALPI, BLT, IALT) se osvědčil především vinorelbin.(42) Z uvedených studií vyplývá zřetelný prospěch adjuvantní chemoterapie a v současné době je adjuvantní chemoterapie vinorelbinem nebo paklitaxelem v kombinaci s platinovým lékem doporučována po radikální resekci NSCLC u stadia II.(43) U stadia IA měla adjuvantní chemoterapie spíše zhoršující efekt, u stadia IB je možný benefit u nádoru nad 4 cm v průměru a adjuvantní chemoterapie je zde doporučována v rámci klinických studií (LACE).

Podávají se většinou 4 cykly léčby, snášenlivost vinorelbinu v třítýdenním režimu je velmi dobrá.(42, 43) U těchto časných stadií byla v klinických studiích zkoušena také neoadjuvantní chemoterapie, ale v rutinní praxi doporučena není.(44) Radioterapie s kurativním záměrem je indikována u nemocných s kontraindikacemi k resekci plicního nádoru nebo u těch, kteří chirurgickou léčbu odmítli.(24) V současné době je možno nabídnout i perkutánní vysokofrekvenční ablaci. Adjuvantní radioterapie po radikální resekci u stadií I a II zhoršila podle metaanalýz přežití, a neměla by se proto provádět.(45)

Stadium IIIA (T1-2 N2, T3 N1 M0)

Toto stadium reprezentuje relativně nehomogenní skupinu nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. Shoda existuje prakticky pouze v názoru, že terapie by měla být multimodální. Nedostatek větších randomizovaných studií neumožňuje jednoznačné preference jednotlivých léčebných postupů. Vyvíjí se názory na členění postihu N2 uzlin, především díky zavádění nových technologií jejich detekce.(46) Je prokázáno, že tato skupina má horší prognózu než nemocní s postižením T3 N1.(47) Je tendence rozlišovat postižení mediastinálních uzlin N2 podle rozsahu do tří podskupin.(48) Minimální (okultní) N2 onemocnění (IIIA1-2) je mikroskopické metastatické postižení pouze v jedné etáži lymfatických uzlin ověřené mikromorfologickým vyšetřením nepopsané vyšetřovacími metodami před operačním zákrokem. Postižení je diagnostikováno histologicky v resekátu a další léčba se odvíjí až podle tohoto zjištění.

Jako klinické N2 onemocnění (IIIA3) se hodnotí mediastinální lymfadenopatie prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET) a pokud možno doložená pomocí EBUS, EUS nebo mediastinoskopicky před operací. Masivní (bulky) N2 onemocnění (IIIA4) je rozsáhlé metastatické postižení více etáží mediastinálních uzlin podle zobrazovacích a/nebo bioptických metod.(43) Doposud přetrvává stále problém s neinvazívní i invazívní předoperační diagnostikou mediastina, která jen výjimečně umožní zhodnotit všechny etáže (stanice) mediastinálních uzlin. Do této diagnostiky zásadně vstoupilo vyšetření PET/CT a EBUS/ EUS.(7, 8) Při posuzování operability u stadia IIIA (ale i jiných stadií) se dnes doporučuje tyto metody využít, i když se většinou za zlatý standard stagingu považuje agresivnější mediastinoskopie.(8, 49)

Názory na specificitu jednotlivých metod se liší, a proto je třeba opatrnosti při všech kategorických doporučeních. Pětileté přežití radikálně operovaných nemocných s N2 se udává nízké, v případě nemocných léčených pouze resekcí ve studiích fáze III činilo 15-29 %.(50) Asi 80 % nemocných ve stadiu IIIA má přítomny vzdálené mikrometastázy, a proto zde samotná chirurgická léčba není vhodná.
Neoadjuvantní chemoterapie před operací (indukční terapie) by měla být zvažována u všech potenciálně operabilních pacientů stadia IIIA.(48) U nižších klinických stadií neprokázala přínos pro přežití.(51) Podávají se dublety platinovým derivátem v délce 2 až 4 cyklů. Na podporu této léčby se tradičně udávají přesvědčivé výsledky studií fáze III Rossela a Rotha i hodnocení metaanalýzy čtyř studií provedené Berghmansem.(20, 52, 53)

Dá se předpokládat zničení vzdálených metastáz, ale i zmenšení primárního nádoru.(54, 55) Kontraverzní může být zpoždění operace a ztráta kontroly nad nádorovým růstem, možnost zvýšení perioperačních komplikací se popisuje výjimečně.(56) U operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu je možné aplikovat neoadjuvantní (zpravidla konkomitantní) chemoradioterapii.(57) Při kombinované neoadjuvantní léčbě lze očekávat lepší léčebnou odpověď, ale současně i závažnější toxicitu, a proto je tato léčba prováděna jen v některých centrech. Zásadním prognostickým ukazatelem účinku neoadjuvantní léčby je snížení klinického stadia primárního nádoru a uzlin.(58, 59, 60) Masivní „bulky“ postižení N2 uzlin je převážně hodnoceno jako inoperabilní onemocnění se chemoradioterapie.(48, 61) Po úspěšné chemoterapii nebo chemoradioterapii s neadjuvantním záměrem však chirurgickou resekci nelze zcela zavrhnout.

Není jednoznačně dáno, zda je výhodnější neoadjuvantní chemoterapie než adjuvantní chemoterapie.(62) Ve studii IALT profitovali z adjuvantní chemoterapie nemocní stadia IIIA více než nemocní ve stadiích I., II.(41) Ve studii ANITA bylo 5leté přežití u nemocných ve stadiu IIIA léčených adjuvantní chemoterapií významně delší než u nemocných bez chemoterapie (42 % vs. 26 %).(16) V LACE metaanalýze profitovali nemocní stadia II stejně jako nemocní stadia III (HR 0,83).(42) V řadě studií fáze 2 i 3 byla podávána stejná cytostatika před i po operaci jako perioperační chemoterapie.(42, 53, 59) Na našem pracovišti používáme u stadia IIIA kombinaci odlišné předoperační (neoadjuvantní) a pooperační (adjuvantní) chemoterapie s výběrem léků podle in vitro vyšetření chemorezistence nádorových buněk.(63)

V prospektivně sledované skupině (kde bylo 92,3 % nemocných s N2 stadiem) jsme dosáhli 5letého přežití 35,7 % a u radikálně operovaných dokonce 49,5 %. U nemocných, kde mohly být použity výsledky in vitro testů, to bylo 57 %.(63) Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv a v několika studiích u nemocných s N2 prokázala trend k prodloužení přežití. Bohužel nejrozsáhlejší studie PORT s 1209 zařazenými pacienty ukázala spíše zhoršení přežití po aplikaci radioterapie a ani novější studie u stadia IIIA benefit postoperační radioterapie nezjistila.(45) Kratší studie u nemocných s N2 stadiem zlepšení přežívání po radioterapie naznačila, ale stále je adjuvantní radioterapie u stadia IIIA NSCLC určena spíše k individuálnímu zvážení.(64, 65) U neradikálně resekovaných nemocných (mikroskopické nebo makroskopické reziduum – R1, R2) je lokální radioterapie vhodná a je indikována i chemoterapie.(24, 32)

Lokálně pokročilé, operabilní onemocnění (T3,4 N0-1 M0)

Nádor T3 N0 byl dříve řešen ve skupině klinického stadia IIB. Dnes je vyčleňován jako „speciální léčebná situace“ u tumorů hrudní stěny.(48) Kurativní léčba nádorů nepostihující okolní tkáně sestává buď ze samostatné radioterapie, nebo chirurgické resekce po předchozí radioterapii. Samostatnou resekci lze zvažovat ve vybraných případech (např. u apikálně lokalizovaných nádorů – Pancoastův tumor). U nádorů prorůstajících do okolních struktur (T4) není většinou chirurgická resekce nádoru přínosná.(3, 48) Onemocnění je léčeno radioterapií a chemoterapií. U vybraných nemocných lze preferovat konkomitantní chemoradioterapii s následnou resekcí reziduálního onemocnění.

Stadium IIIB (jakékoliv T N3 M0, T4 jakékoliv N M0)

Základem léčby je kombinace chemoterapie s radioterapií.(66) Přínos chirurgické resekce ve vztahu k prodloužení celkového přežití nebyl prokázán. Pouze ve výjimečných případech (T4 N0-1 M0) lze zvažovat resekci nádoru i s ohledem na celkový stav pacienta. Chemoterapie se podává v počtu 4-6 cyklů podle stejných zásad jako ve stadiu IV.(3, 66) Kombinovaná chemoterapie s následnou (sekvenční) nebo souběžnou (konkomitantní) radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Konkomitantní chemoradioterapie vykazuje delší medián celkového přežití (o 4,4 %) než sekvenční radioterapie, ale je vhodná pro nemocné v celkově dobrém stavu.(67) Dochází ke zvýšení jícnové toxicity o 15 %.(67) Zvýšení plicní toxicity nebylo z metanalýzy zřejmé, ale jeho výskyt v různých studiích velmi kolísá, což je dáno nepřesnou diagnostikou opožděných reakcí. Není prokázáno, zda je výhodnější kombinovat radioterapii s chemoterapií na bázi cisplatiny nebo karboplatiny.(24) Množství pacientů vhodných pro karboplatinu je z důvodů lepší snášenlivosti zřetelně větší. Samotná radioterapie by měla být použita pouze u nemocných, u nichž není chemoterapie vhodná.

Stadium IV

Chemoterapie dvojkombinací léčiv obsahující cisplatinu nebo karboplatinu vede k mírnému prodloužení přežití a lepší kontrole symptomů nemoci ve srovnání se symptomatickou léčbou.(66) Tato chemoterapie je přínosem jen u nemocných v dobrém klinickém stavu, bez výrazného váhového úbytku ( < 10 % původní hmotnosti). Většinou se doporučují 4 cykly chemoterapie s platinou u nonrespondentů a maximálně 6 cyklů u respondentů. Trojkombinace již byly v podstatě zavrženy z důvodu neefektivního navyšování toxicity. Monoterapii je možné použít u pacientů s kontraindikacemi pro podání karboplatiny nebo cisplaTab. u nemocných s nižším PS a také u starších nemocných (70-75 let věku).

Za standardní režim je považována dvojkombinace platinového derivátu (cisplatiny nebo karboplatiny) s jedním z následujících cytostatik: gemcitabin, docetaxel, paklitaxel a vinorelbin. Účinnost jednotlivých režimů byla studována v různých randomizovaných studiích fáze III i ve vzájemné konfrontaci a bylo zjištěno, že je s mediánem celkového přežití od 8 do 10 měsíců.(22) Přestože se uvádí, že kombinace s cisplatinou jsou mírně efektivnější než kombinace s karboplatinou, v praxi se preference karboplatiny spojuje s větší snášenlivostí léčby. V monoterapii jsou používána stejná cytostatika jako v kombinaci s platinovými deriváty. Poměrně málo se používají neplatinové kombinace, které nepřináší zlepšení celkového přežití ve srovnání s platinovými kombinacemi, mohou mít ale méně vedlejších projevů (Tab. 6, 7).
Do první linie chemoterapie zatím nepronikl pemetrexed. Na základě výsledků randomizované studie fáze III se však očekává v následujícím období jeho podávání v kombinaci s platinovým derivátem morfologicky doloženého adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu.(67)

Tab. 6 – Chemoterapie NSCLC v I. linii

Tab. 7 – Monoterapie NSCLC

Chemoterapie II. linie

Následkem zlepšené kvality života a delšího přežívání nemocných s NSCLC přibývá důvodů ke standardizaci II. i dalších linií léčby. V několika randomizovaných klinických studiích fáze 3 bylo prokázáno delší celkové přežití při použití chemoterapie II. linie ve srovnání s podpůrnou léčbou. U nemocných v dobrém klinickém stavu se dosahuje symptomatické kontroly nemoci a zlepšuje se kvalita života. Jako účinné se ukázaly především docetaxel a pemetrexed, které jsou doporučeny jako standardní léčba. Ve studii fáze 3 byl srovnáván docetaxel oproti vinorelbinu, ifosfamidu nebo optimální symptomatické léčbě. Docetaxel v dávce 75 mg/m2 v 3týdenním podání vykázal jednoleté přežití 32 % s objektivní léčebnou odpovědí u 7 % pacientů. V kontrolní skupině bylo jednoleté přežití jen u 19-21 %. Pemetrexed v noniferioritní randomizované studii fáze 3 byl srovnáván s docetaxelem ve 2. linii léčby NSCLC.(21)

U obou skupin byla zjištěna srovnatelná léčebná odpověď (9,1 % u pemetrexedu a 8,8 % u docetaxelu) a podobný byl i medián přežití (8,3 měsíce vs. 7,9 měsíce). Pemetrexed vykázal statisticky významně příznivější profil toxicity.(21) Podle ad hoc metaanalýzy profitovali víc z léčby pemetrexedem nemocní s adenokarcinomem a z léčby docetaxelem nemocní se skvamózním karcinomem.(37)

Udržovací léčba NSCLC

Doposud není jednoznačné, jak dlouho léčit nemocné s inoperabilním NSCLC a léčba po I. linii chemoterapie má mnoho variant (klasická II. a III. linie, sekvenční monoterapie, alternativní chemoterapie, konsolidační/maitenance terapie). Pro podávání léčby po úspěšné chemoterapii může být vybrán lék účinný v I. linii nebo lék s jiným mechanismem (časná II. linie). Při udržovací léčbě se očekává omezení vzniku rezistentních linií, ovlivnění apoptózy, potlačení metastazování antiangiogenním účinkem.

Již v 90. letech minulého století byla zkoušena maintenance terapie, kdy se používal vinorelbin (25 mg/m2) nebo taxol (70-125 mg/m2) týdně v monoterapii. Studie však neprokázaly prodloužení přežívání u takto léčených nemocných. Zlepšení přežití bez progrese (PFS) bylo zaznamenáno při použití gemcitabinu (mg/m2D1 a D8) a docetaxelu (75 mg/m2/t). Prodloužení středního celkového přežití (MOS) bylo zaznamenáno až při podávání pemetrexedu.(69) Ve studii JMEN byl pemetrexed použit pro nemocné s NSCLC, u kterých bylo léčbou první linie (4 cykly chemoterapie ve složení platinový preparát a cytostatikum 3. generace) dosaženo odpovědi,v dávce 500 mg/m2/3 t. Při udržovací léčbě pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaženo prodloužení PFS 4,3 vs. 2,6 m (p = 0,0001) a MOS 13,4 vs. 10,6 m (p = 0,012). U nemocných s adenokarcinomem bylo celkové přežití 16,8 měsíce oproti 11,5 měsíce a ve skupině s neskvamózní morfologií 15,5 měsíce oproti 10,5 měsíce. (70) Uvedené výsledky FDA ke schválení použití tohoto léku jako prvního cytostatika v maintenance terapii NSCLC.

Chemoterapie a radioterapie malobuněčného karcinomu plic

Léčba limitovaného onemocnění u malobuněčného karcinomu plic

Nádor bývá senzitivní na chemoterapii i radioterapii. Používá se standardní chemoterapeutický režim, což je kombinace etoposidu s cisplatinou nebo karboplatinou. Optimální délka I. linie 6 cyklů. Objektivní odpověď se udává od 50 do 80 % a léčba významně prodlužuje přežití nemocných. Medián doby léčebné odpovědi se udává 6 až 8 měsíců. Jiné chemoterapeutické režimy vykazují srovnatelnou účinnost, toxicita však bývá vyšší (Tab. 8).(3, 71) Za standardní léčbu u této formy onemocnění je ale považována kombinace chemoterapie s radioterapií.(67) U nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) je možno podat konkomitantní chemoradioterapii. Radioterapie by měla být zahájena současně s 1. nebo 2. cyklem chemoterapie.(71)

Tab. 8 – Chemoterapeutické režimy u malobuněčného karcinomu plic

Chirurgická resekce primárního nádoru je spíše výjimečně indikována u limitovaného onemocnění – nádorů podle TNM klasifikace v rozsahu T1-2 N0(1) M0. Bývá to často v případech, kdy není morfologie vyšetřovaného uzlu známa před operací. I když nebyly histologicky prokázány metastázy v uzlinách, je po radikální resekci indikována chemoterapie v délce 6 cyklů. Při pozitivním průkazu metastatického postižení N1 nebo N2 uzlin by měla být podána konkomitantní chemoradioterapie. Chemoterapie, event. chemoradioterapie by měla být doplněna profylaktickým ozářením neurokrania.(72)

Léčba extenzívního onemocnění malobuněčného karcinomu plic

Užívají se stejné režimy jako v léčbě limitované formy. Standardní režim je totožný: etoposid s cisplatinou nebo karboplatinou. Ostatní režimy nevykazují vyšší léčebnou odpověď či delší přežití. Lokální ozáření hrudníku není u extenzívního onemocnění indikováno, protože nezlepšuje přežití. Paliativní radioterapie je vhodná v rámci léčby syndromu horní duté žíly a při léčbě kostních nebo mozkových metastáz.(24) U nemocných ve špatném klinickém stavu u limitované i extenzívní formy lze podávat méně účinnou monoterapii etoposidem, která má značně horší léčebnou odpověď i kratší přežití.(3)

Profylaktické ozáření neurokrania

Prognóza nemocných s malobuněčným karcinomem plic je značně limitována vznikem mozkových metastáz, které se projeví do jednoho až tří let od ukončení léčby primárního nádoru asi u 60 % pacientů. Profylaktické ozáření mozku se na základě studií fáze 3 stalo standardním léčebným postupem u pacientů v kompletní remisi nebo u pacientů s výraznou parciální remisí po léčbě SCLC.(72, 73) Provádí se dávkou 24-36 Gy a snižuje až o 50 % riziko vzniku metastáz v CNS. U limitované nemoci přináší profylaktická radioterapie prodloužení 5letého přežití o 5 %.(71) Profylaktické ozáření neurokrania není vhodné u pacientů ve špatném celkovém stavu, s organickým onemocněním CNS, v pokročilém věku a s poruchou mentálních funkcí.(24)

Chemoterapie II. linie u malobuněčného karcinomu plic

Prediktivním faktorem pro odpověď na II. linii chemoterapie je reakce na linii I. U senzitivního onemocnění, tzn., když bylo dosaženo remise trvající alespoň 3 měsíce od podání poslední léčby, je pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii výrazně vyšší než u onemocnění rezistentního nebo vysloveně progredujícího při I. linii chemoterapie.(74) Relaps SCLC nastává po I. linii chemoterapie až u 90 % nemocných a u dále neléčených znamená přežití 2 až 3 měsíce. Reakce na chemoterapii ve II. linii je výrazně nižší než na linii první (8 až 15 %). U senzitivního onemocnění se podává stejný chemoterapeutický režim, který byl použit v I. linii léčby. Jedinou novinkou poslední doby v léčbě SCLC je podávání topotecanu (inhibitor topoizomerázy I) v monoterapii v dávce 1,5 mg/m2/den po dobu 5 dnů v 21denním cyklu. Ve studiích fáze 3 byl prokázán účinek u rezistentního onemocnění i u senzitivního onemocnění v případě, že nemohl být podán původní chemoterapeutický režim. Účinnost byla srovnatelná s kombinací CAV (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin).(75) Topotecan lze podat i v perorální formě (2,3 mg/m2/den po dobu 5 dnů, cyklus 21 dnů), která má dobrou snášenlivost.(76)

Možnosti endobronchiální léčby

Terapeutické systémy intervenční bronchologie umožňují především rekanalizaci maligních i benigních stenóz, výjimečně i radikální léčbu menších nádorů.(77) V poslední době došlo k inovaci terapeutických technik, ale především se výrazně zvýšila jejich dostupnost.(78, 79) Ukazuje se stálá potřeba komplexního vybavování bronchologických pracovišť s dobrým zázemím anesteziologie a hrudní chirurgie. Jde o zvýšení bezpečnosti pacientů, ale i funkčního začlenění bronchologie do činnosti pneumoonkologických center. Přestože se většina zmíněných technik dá provádět pomocí flexibilního bronchoskopu, ovládání rigidní bronchoskopie je nutným předpokladem, neboť je potřebná k řešení některých komplikací.(80) Nejnebezpečnější z nich je krvácení.(81)

Při indikaci endobronchiálního zákroku je nutno zvážit celkový stav pacienta, jeho prognózu, rozsah a histologický typ nádoru. Nemělo by se váhat především u nádorů v oblasti průdušnice a hlavních bronchů, kde je nemocný ohrožen sufokací, nebo v oblasti lobárních bronchů, kde je riziko retenční pneumonie. Při volbě metody se vychází z klasifikace stenózy. U intrabronchiálního postižení se volí preferenčně laser nebo elektrokoagulace, u extramurální stenózy je vhodný stent a u smíšené stenózy je vhodná brachyterapie nebo kryoterapie. Metody se ale zpravidla s výhodou kombinují.(78) Bronchoskopický Nd:YAG laser je nekontaktní terapeutickou metodou pracující s koncentrovanou energií až 100 W.(30) Používá se vlnová délka záření 1064 nm s naváděcím heliovým laserem v oblasti viditelného světla. Laser umožňuje poměrně přesné lokalizovaný ohřev nádorové tkáně s její následnou koagulací, karbonizací a vaporizací.

Elektrokoagulace je u nás poměrně rozšířená metoda, hlavně z důvodu ekonomické dostupnosti.(30) Užitím vysokofrekvenčstřídavého proudu (106 Hz) lze koagulovat či resekovat nádor podle použité energie. Argonový plazma-koagulátor (plasma beamer) patří mezi novější techniky.(78) Využívá ionizovaného argonu k přenosu elektrického proudu. Jde o nekontaktní techniku s difúznějším působením a může být využit i ke stavění krvácení. Kryoterapie je méně používána, ale v poslední době došlo k její renesanci.(79) Jde o bezpečnou metodu s malým rizikem krvácení. Inovace zrychlila efekt dosažení teploty – 80 °C – i zpětný ohřev. K destrukci tkání dochází krystalizací a trombotizací cév. Po zmražení lze tkáň vyšetřovat histologicky bez větších artefaktů, což se využívá ke kryobiopsiím.
Brachyterapie s iridiovou sondou (192Ir) je naopak metodou, která se s určitou obměnou používá poměrně rutinně od 80. let.(29) Provádí se technikou afterloadingu, při níž není zdravotnický personál vystaven záření. Třebaže jde o paliativní léčbu karcinomu plic, může být docíleno i radikálního efektu u plochých nádorů do velikosti 2 cm.

Dávky používaného záření jsou od 2 do 15 Gy v několika frakcích. Fotodynamická léčba využívá fotodynamického efektu v tkáni.(30) Dochází k němu po intravenózním nebo inhalačním podání fotosenzitizéru (Photofrin, ALA) a ozáření argonovým laserem nebo xenonovou lampou. U nás se tato metoda nepoužívá a ve světě ji provádí jen několik center, která prezentují i radikální destrukce plochých tumorů nebo karcinomu in situ. Tracheobronchiální stenty jsou používány k udržování průchodnosti zúžených dýchacích cest.(82) Nejčastější indikací je maligní stenóza, méně často postintubační, posttracheostomická nebo jiná zánětlivá stenóza. Stent lze také použít u tracheobronchiální malacie nebo při překrývání píštělí. Ačkoliv stále vznikají nové typy stentů (polymery potahované slitinové typy Ultraflex, Alveolus, Ecostent), standardem však zůstal silikonový typ Dumon. Kovové nepotahované stenty se již prakticky nepoužívají.

Biologicky cílená léčba

V posledních letech dochází v léčbě solidních nádorů k zavádění nových léků, které působí cíleně na jednotlivé molekuly buněčných signálních drah kancerogeneze. Jde nepochybně o nejperspektivnější směr i v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic a hovoří se o čtvrté generaci léků u NSCLC.(32, 33) Nicméně zatím není k dispozici molekula, která by zcela zastínila léčbu doposud používanou. Účinnost těchto nových léků je v některých indikacích srovnatelná s klasickou chemoterapií a jejich vedlejší účinky jsou přitom mnohem menší. Biologicky cílená léčba se aplikuje v monoterapii nebo se kombinuje s chemoterapií. Zatím se nejčastěji používají léky, které různými mechanismy inhibují intracelulární doménu povrchových buněčných receptorů. Dále jsou to monoklonální protilátky, které váží na antigen/receptor na povrchu buňky, brání vazbě ligandu na receptor, brání tvorbě receptorových dimerů, aktivují na protilátce závislou cytotoxicitu nebo aktivují na komplementu závislou cytotoxicitu.

Proti specifickým antigenním strukturám nádorových buněk jsou tak cíleny nádorové vakcíny. Zkoušejí se i látky, které blokují molekuly signální kaskády uvnitř buňky („mammalian target of rapamycin“ – mTOR), inhibují odbourávání již nepotřebných proteinů (inhibitory proteasomů) nebo se vážou na RNA a blokují produkci specifických bílkovin („antisense“ oligonukleotidy). „Cílenost“ je dána tím, že tyto léky působí přímo na nádorovou buňku, kde inhibují proliferaci a migraci, blokují produkci růstových faktorů a navozují apoptózu. Jinou skupinou jsou látky, které nepůsobí přímo na nádorovou buňku, ale ovlivňují funkci nádorové cévní sítě (inhibitory angiogeneze).

Mezi léky, které se používají pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic, se nejvíce uplatňují inhibitory tyrozinkináz (TKI). Jde o perorálně podávané nízkomolekulární látky, které pronikají do nádorové buňky prostou difúzí. V buňce blokují fosforylaci intracelulární domény receptoru, a tím znemožňuji aktivaci celé signální kaskády. V lidském genomu je známo více než 500 proteinových kináz, z toho 90 je tyrozinkinázového typu. Inhibitor může přísně selektivně blokovat jen jediný typ receptoru nebo se používají inhibitory, které blokují současně více receptorů. Využívá se tak látek, které působí jak na nádorovou buňku, tak na endotelové buňky nádorové cévní sítě. Není jasné, které z uvedených látek mají perspektivnější terapeutickou potenci.

Díky krátkému biologickému poločasu a dobrému vstřebávání se používají formou perorálních tablet. Je pravděpodobné, že jejich účinek je ovlivněn kouřením prostřednictvím indukce jaterních enzymů, které se podílí na jejich metabolismu. Druhou největší skupinu léků tvoří monoklonální protilátky proti buněčným receptorům. Váží se na extracelulární doménu receptoru a znemožňují navázání ligandu a jeho aktivaci. Biologický poločas protilátek je relativně dlouhý a mohou být podávány v delším odstupu (týden až tři týdny). Určitým nebezpečím je možnost alergické reakce zvláště při prvním podání.
Formou preklinických a klinických studií jsou testovány desítky molekul, ale v klinické praxi u NSCLC se zatím používají jen léky blokující signální cestu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) a léky inhibující růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial growth factor – VEGF).

Inhibice receptoru epidermálního růstového faktoru

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je exprimován až na 80 % buněk NSCLC a patří do skupiny molekul na buněčném povrchu, jejichž aktivace vede ke spuštění intracelulární kaskády kancerogeneze. EGFR je stimulován regulačními peptidy označovanými jako růstové faktory, které za fyziologických okolností regulují proliferaci a diferenciaci buněk. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zvýšené tvorbě a vylučování těchto peptidů, jejichž vazba na EGFR vede nejprve ke změnám na samotném EGFR (dimerizace, internalizace, autofosforylace) a poté rozvíjí proliferační aktivitu, invazivitu, angiogenetický a metastatický potenciál, přičemž selhává apoptóza. Rozvíjí se také mechanismy rezistence k chemoterapii a radioterapii. EGFR je kódován onkogenem, který je u NSCLC amplifikován a jehož mutace mohou být prediktivním ukazatelem léčby inhibitory tyrozinkinázy EGFR.

V našich podmínkách je zatím dostupný pouze erlotinib (Tarceva) – selektivní inhibitor tyrozinkinázy EGFR. Jde o nízkomolekulární synteticky připravený antichinazolinový derivát [6,7-bis (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin-4-yl)-[3-ethylfenyl) amin, který inhibuje intracelulární fosforylaci lidského HER1/EGFR. Lék je určen pro II. a III. linii léčby NSCLC.(35) Formou časného přístupu k pacientům byl v České republice podáván další selektivní TK inhibitor EGFR – gefitinib (Iressa), chemicky velmi podobná látka [4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy)-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin, který je úspěšně podáván u asijské populace a kterému je věnována opět velká pozornost i v evropském měřítku. V ČR byl statisticky vyhodnocen soubor 809 pacientů, ale další podávání bylo ukon83) Lék totiž neprokázal svou účinnost ve II. a dalších liniích léčby NSCLC u neselektované kavkazské populace ve studii fáze 3.(84) V současné době se s ním počítá v I. linii léčby u nemocných s mutacemi genu pro EGFR.

Léčba inhibitory EGFR je obecně považována za velmi bezpečnou, tyto léky nemají hematologickou nebo jinou závažnou orgánovou toxicitu. Nejčastějším nežádoucím účinkem je kožní toxicita (rash), kterou lze pozorovat u větší části nemocných. Zpravidla dosahuje jen mírného až středního stupně a ve většině případů se během krátké doby spontánně zmírňuje.

Další látka inhibující EGFR, která ve studii fáze 3 prokázala u NSCLC účinnost, je cetuximab (Erbitux); u nás je dostupná pouze formou klinických studií. Jde o monoklonální protilátku proti extracelulární doméně EGFR, která vznikla hybridizací myší anti-EGF a humánní monoklonální protilátky (C225). Blokace EGFR vede podobně jako u TKI EGFR k inhibici proliferace, angiogeneze, metastazování a k indukci apoptózy, ale na rozdíl od TKI EGFR se s cetuximabem počítá v kombinaci s klasickou chemoterapií v I. linii léčby NSCLC. Jde o velmi bezpečnou látku, ale kromě kožní toxicity byly popsány také ojedinělé alergie na chimérickou protilátku a při kombinaci s chemoterapií ve studii FLEX došlo ke zvýšení četnosti febrilní neutropenie.(85)

Inhibitory EGFR v první linii léčby

Shora uvedené léky inhibující tyrozinkinázu EGFR nezlepšily přežití v kombinaci se standardní chemoterapií první linie NSCLC, což bylo opakovaně prokázáno ve studiích INTACT-1 a INTACT-2 s gefinitibem a TALENT a TRIBUTE s erlotinibem.(86, 87, 88, 89) Toto zjištění není jednoznačně vysvětleno, ale předpokládá se, že vlivem inhibitoru tyrozinkinázy dochází k zástavě buněčného cyklu ve fázi, kdy buňky nejsou citlivé na souběžně podanou chemoterapii, a proto se cytotoxický efekt podávaných cytostatik nemůže uplatnit. Přesto je zajímavý výsledek studie FLEX, v níž byl ke standardní chemoterapii cisplatina/vinorelbin přidán cetuximab.(85) Při přidání cetuximabu došlo k prodloužení přežívání (11,3 vs. 10,1 měsíce) s tím, že rozdíl mezi aktivním ramenem a placebovou křivkou byl znatelnější až po ukončení chemoterapie.

Gefitinib v monoterapii byl porovnán oproti chemoterapeutickému režimu karboplatina/paklitaxel v asijské studii IPASS.(90) Byla hodnocena selektovaná populace (nemocní s adenokarcinomem, nekuřáci nebo bývalí kuřáci, s vysokým zastoupením nemocných s mutací genu EGFR). V podskupině nemocných bez mutace byla statisticky významně účinnější chemoterapie (poměr rizika progrese či úmrtí gefitinib/chemoterapie HR = 2,85), u nemocných s mutací EGFR byl naopak statisticky významně účinnější gefitinib (HR = 0,48). Přesvědčivé výsledky studie vedly k registraci gefitinibu k léčbě nemocných s mutací genu EGFR ve všech liniích léčby.

Inhibitory EGFR v dalších liniích léčby

Gefitinib zahájil historii používání inhibitorů EGFR u nemocných po selhání I. nebo II. linie chemoterapie v r. 2003. Byly publikovány optimistické výsledky studií fáze 2 IDEAL-1 a IDEAL-2 s četností odpovědí po monoterapii gefinitibem od 9 % do 19 %.(91, 92) V roce 2005 však studie fáze 3 – ISEL – neprokázala účinnost gefitinibu oproti placebu u nemocných po selhání předchozí chemoterapie.(84) Přesto v největší studii fáze 3 INTEREST srovnávající gefitinib s docetaxelem byla prokázána non-inferiorita gefitinibu.(93) Tato i další podobné studie vedly k obnovení registračního řízení u FDA i EMEA.

Erlotinib byl zařazen do standardní léčby druhé a dalších linií po registraci, která proběhla ve stejném roce přechodného selhání gefitinibu, tedy v roce 2005, a to na základě výsledků studie BR.21.(35) V této přelomové studii byl erlotinib srovnán s placebem u nemocných po předchozí chemoterapii a léčba erlotinibem vedla k prodloužení středního celkového přežití (MOS 6,7 vs. 4,7 měsíce). Došlo také k ovlivnění kvality života, když se prodloužila doba do progrese symptomů (kašel, bolest, dušnost). V podskupině nemocných s dobrým stavem výkonnosti (PS 0-1), léčených ve II. linii, bylo dosaženo mediánu přežití 9,4 měsíce, což je srovnatelné s přežitím při léčbě pemetrexedem (9,4 měsíce) nebo docetaxelem (9,1 měsíce) v jiných studiích.(33) V České republice je léčba nemocných erlotinibem sledována v celostátním registru. Byla prezentovaná data téměř 700 pacientů a výsledky léčby byly srovnatelné s daty registrační studie.

Inhibice EGFR v udržovací léčbě

Klinické studie se zaměřují na možnost použití dobře snášené biologicky cílené léčby v udržovací terapii. Ve studii SATURN byl podáván erlotinib v udržovací léčbě nemocným po ukončení čtyř cyklů chemoterapie, pokud nedošlo k progresi.(94) Oproti placebu byl vysoce statisticky významně prodloužen čas do progrese (poměr rizika progrese HR = 0,71) a došlo i ke statisticky významnému prodloužení mediánu celkového přežití (HR = 0,81).(95) V podobně koncipované studii ATLAS byli nemocní souběžně léčení chemoterapií s bevacizumabem, jehož podávání pokračovalo v obou ramenech až do progrese nemoci.(96) V rameni s erlotinibem (a bevacizumabem) došlo také k signifikantnímu prodloužení přežití bez progrese ve srovnání s placebem (HR = 0,722).

Inhibice receptoru růstového faktoru cévního endotelu

Nádorová angiogeneze je nedílnou součástí vývoje solidních zhoubných nádorů. Je zprostředkována mimo jiné cévním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF), který je produkován nádorem zejména při hypoxii. Nádorové cévy jsou nevyzrálé, cévní síť je chaotická s nepravidelným prouděním. Důsledkem je obtížný průnik cytostatik k nádorové buňce, na druhé straně podpora prorůstání nádorových buněk do cév a vznik metastáz. Vysoká produkce VEGF koreluje s horší prognózou onemocnění. Ve vývoji je celá řada látek, které zasahují do procesu nádorové angiogeneze, a to buď blokádou VEGF, nebo blokádou příslušných receptorů (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR) na endoteliálních buňkách.

Tyto látky vedou k regresi nově vytvořených cév a k „normalizaci“ nádorového krevního řečiště, což v úvodní fázi vede ke zlepšení cévního zásobení, a k nádoru tak lépe pronikají i protinádorové léky. V další fázi antiangiogenní léky blokují vznik nových cév a znesnadňují tak růst nádoru a jeho metastáz, při ukončení léčby však dochází k rychlému obnovení růstu nádorových cév. Tyto vlastnosti zdůvodňují podávání společně se standardní protinádorovou léčbou a pokračování léčby až do progrese nádoru.

Prvním antiangiogenním lékem registrovaným v první linii léčby nemocných s NSCLC je bevacizumab (Avastin). Jde o humanizovanou protilátku proti VEGF, která tento růstový faktor blokuje a znemožňuje jeho vazbu na receptor na endoteliálních buňkách (VEGFR). Po ukončení chemoterapie se podává samotný bevacizumab až do progrese. Účinnost a bezpečnost bevacizumabu byla prokázána v několika studiích, na jejichž základě by bevacizumab měl být zařazen do klinické praxe léčby NSCLC v brzké budoucnosti i u nás.

Ve studii E4599 byl bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny podáván společně s režimem karboplatina/paklitaxel.(36) Oproti sachemoterapii byla v rameni s bevacizumabem dosažena významně vyšší četnost léčebných odpovědí (35 % vs. 15 %), delší přežití bez progrese (6,2 vs. 4,5 měsíce) i delší celkové přežití (12,3 vs. 10,3 měsíce).(36) Poprvé tak ve studii překročila střední doba celkového přežití u stadií IIIB a IV NSCLC hranici 12 měsíců. V podskupině nemocných s adenokarcinomem bylo dosaženo dosud nejdelšího pozorovaného přežití v I. linii u pokročilého NSCLC – 14,2 měsíce.(37) V další studii fáze 3 – AVAiL – byl bevacizumab podáván ve dvou různých dávkách 7,5 nebo 15 mg/kg každé 3 týdny společně s chemoterapeutickým režimem cisplatina/gemcitabin.(98)

Bylo dosaženo vyšší četnosti léčebných odpovědí v ramenech s bevacizumabem (lepší v rameni s dávkou 7,5 mg/kg) než v rameni s placebem (34 vs. 20 %) a delšího přežití bez progrese (6,8 vs. 6,2 měsíce), nebylo však dosaženo statisticky významného prodloužení celkového přežití 13,6 vs. 13,1 měsíce.(99) Obtížnost srovnání obou studií je v tom, že v rameni s placebem byla převážná část nemocných léčena další linií, a to včetně léčby erlotinibem. Tento aspekt je v současnosti vnímán prakticky ve všech studiích hodnotících výsledky MOS v I. linii léčby NSCLC.

Ve studii fáze 4 SAiL proběhlo hodnocení v podmínkách běžné klinické praxe.(100) Bevacizumab byl přidán k jakémukoli standardnímu režimu chemoterapie první linie u více než 2000 nemocných. V této studii bylo dosaženo četnosti odpovědí 50,8 %, střední přežití doby do progrese 7,8 měsíce a středního celkového přežití 15,3 měsíce.(100) Přidání bevacizumabu k chemoterapii vedlo k mírnému zvýšení incidence krvácení, zejména hemoptýzy, a byla pozorována také hypertenze, která byla ve většině případů zvládnutelná běžnou léčbou. Přítomnost mozkových metastáz se již nepokládá za kontraindikaci léčby na základě retrospektivní analýzy. Bevacizumab není určen jen pro NSCLC s převažující dlaždicobuněčnou složkou, protože u těchto nádorů byl v některých studiích zaznamenán zvýšený výskyt závažného krvácení. Jinak je bezpečnostní profil léku považován za velmi dobrý.

Další potenciální látky pro biologicky cílenou léčbu

Probíhá rozsáhlý klinický výzkum mnoha dalších látek, které by se mohly uplatnit v klinické léčbě karcinomu plic, ale jen některé z nich dospěly do studií fáze 3. Jsou uvedeny pouze anotačně.

Obatoclax inhibuje antiapoptotický protein McI 1 a mohl by být účinný u nádorů rezistentních na cisplatinu.

Bortezomid (Velcade) inhibuje proteosom a navozuje apoptózu. Jsou zkoušeny kombinace s taxolem, docetaxelem. Ve fázi 2 byly zjištěna 8% objektivní odpověď u NSCLC, ale také neurotoxicita a neutropenie.

Everolimus je mTOR inhibitor, začínají studie v I., II. i III. linii léčby NSCLC.

Aflibercept (VEGF trap) inaktivuje (vychytává) oba typy VEGF (VEGF-A i VEGF-B) volným modifikovaným receptorem.

Vadimezan (ASA404) je lék přímo narušující cévy („vascular disrupting agent“), což vede k nekróze nádoru. Začínají studie fáze 3 v I. linii léčby stadia IIIb/IV s paklitaxelem a karboplatinou nebo v II. linii s docetaxelem.

Vandetanib je inhibitor tyrozinkinázy, který inhibuje VEGF, ale také EGFR a RET, jako multikinázový inhibitor působí i sorafenib a sunitinib.

Lucanix je protinádorová vakcína vytvořená na podkladě několika linií plicních nádorů, je hodnocena proti placebu v udržovací léčbě první linie po standardní chemoterapii platinovým dubletem.

Stimuvax – L-BLP25 je liposomální vakcína proti MUC1 antigenu, který exprimují v aberantní glykosylované formě nádorové buňky NSCLC. V současné době byla zahájena studie fáze 3 u inoperabilního NSCLC.

Prediktivní pneumoonkologie – proces personalizace péče

Rozhodování o vhodném léčebném plánu u konkrétního pacienta s karcinomem je komplexní děj, obsahující shora zmíněných 5 P. Kromě psychologického přístupu vyžaduje znalost řady klinických i laboratorních údajů, které mohou mít prognostický či predikční význam. Při takovém výběru vhodné léčby se používají termíny: léčba šitá na míru, individualizovaná, personalizovaná léčba. V rozhodování se tak uplatňují prognostické faktory, které ovlivňují průběh onemocnění bez ohledu na volbu léčebného postupu. V poslední době se více diskutují prediktivní faktory, které pomáhají předpovědět, do jaké míry bude účinná konkrétní léčebná modalita. Rozdělení není striktní, některé z faktorů mohou mít částečně prognostický i částečně prediktivní význam.

Známými prognostickými faktory jsou rozsah nádoru podle TNM klasifikace, stav výkonnosti (PS) a výskyt přidružených onemocnění. V prognóze se také zřejmě uplatňuje vliv pohlaví a kuřácký návyk, naopak věk s výjimkou extrémních hodnot není nezávislým prognostickým ukazatelem. K prognostickým faktorům lze také zařadit asijskou etnicitu, ztrátu hmotnosti, leukocytózu, anémii, sérovou LDH nebo některé nádorové markery. V souvislosti s prognostickým i prediktivním významem histologické typizace nádoru je samozřejmě zásadní rozdíl mezi malobuněčným a nemalobuněčným typem; tyto nádory se ale hodnotí v podstatě jako jiná onemocnění. V rámci nemalobuněčného karcinomu není histologický typ nezávislým prognostickým faktorem. Nicméně se stále více diskutuje chování adenokarcinomu.

Podle rozsáhlé studie profitovali v I. linii léčby nemocní s neskvamózními karcinomy (včetně adenokarcinomu) více z terapie kombinací pemetrexed a cisplatina, zatímco nemocní se skvamózními karcinomy stejných stadií měli naopak delší střední dobu života při použití kombinace gemcitabin a cisplatina.(68) V další studii byl obdobně pemetrexed po stránce přežívání pro adekonarcinom výhodnější ve srovnání s docetaxelem ve II. linii léčby.(21) Jiné studie ale ukázaly, že nemocní s adenokarcinomem léčení vinorelbinem nebo docetaxelem také profitovali více z léčby než nemocní se skvamózním karcinomem.(101) Retrospektivní analýza adjuvantní studie ANITA ukázala, že prognóza pouze operovaných nemocných byla stejná bez ohledu na typ nádoru, zatímco přínos adjuvantní chemoterapie po operaci byl větší u adenokarcinomu.(16) Tato fakta vedou k úvahám, zda není adenokarcinom jen obecně více chemosenzitivní.

Intenzívně se pátrá po dalších prognostických a prediktivních faktorech, které mohou být detekovány v samotném nádoru, v tělních tekutinách nebo v periferní krvi nemocných. Ve výběru optimální léčby bude více rozhodovat nejen histologická diagnostika, ale i genomika a protetika.(102) Nádorová tkáň se rutinně vyšetřuje imunohistochemicky. Další metodou je „fluorescence in situ hybridisation (FISH)“, která detekuje chromosomální a genomické změny v tkáni hybridizací značenými DNA probami. Pomocí přímé sekvenace lze detekovat genové mutace. Vyšetřování genomových expresních profilů využívající techniky „microarray“ umožní získat při jednom vyšetření informace o charakteristikách rozsáhlého počtu genů. Zdokonalená komplexní diagnostika spolu s narůstajícím spektrem nových léků ke zvýšené šanci výběru úspěšné léčby pro konkrétní nemocné.

Prediktory účinnosti chemoterapie

Exprese ERCC1 (excision repair cross-complemating group 1) je nukleáza zodpovědná za opravu DNA poškozenou platinovými cytostatiky a její nepřítomnost v nádoru podle některých studií dává vyšší naději na přežití nemocných léčených adjuvantní chemoterapií s obsahem cisplatiny po kompletní resekci nádoru.(103) Exprese 1 ribonukleotid reduktázy (RRM1) ovlivňuje odpověď nádoru na gemcitabin zřejmě prostřednictvím enzymu cytidin deaminázy.(104, 105) Thymidylát syntetáza (TS) je pravděpodobným prediktorem účinnosti pemetrexedu, její vysoká exprese, častější u skvamózních karcinomů, koreluje s klinickou rezistencí k pemetrexedu. Specifické jednonukleotidové polymorfismy (SNP) jsou také potenciálně použitelné prediktivní faktory účinnosti nebo i toxicity chemoterapie. Patří sem zejména polymorfismy genů BRCA1, ERCC1, CXCR4, CDA a XPD.(4) Přestože je známa již celá řada možných prediktivních faktorů pro účinek chemoterapie, v běžné klinické praxi se uplatňují zatím málo.

Prediktory účinnosti biologicky cílené léčby

Mutace genu tyrozinkinázové aktivity EGFR na exonu 19 (delece) a 21 (bodová mutace) jsou podle některých studií významným prediktorem účinnosti tyrozinkinázových inhibitorů gefitinibu a erlotinibu v I. linii léčby.(106, 107) Efekt není tak průkazný v druhé linii, neboť z léčby profitují i nemocní bez těchto mutací.(35) Výskyt těchto mutací je vyšší v asijské než kavkazské populaci, u nekuřáků než kuřáků, u žen než u mužů. V evropské neselektované populaci se dá očekávat v 15 %. Vysoký počet kopií (amplifikace) genu EGFR byl pokládán za jeden z prediktorů účinnosti TK inhibitorů, ale jeho prediktivní hodnota není tak jednoznačná. Podobně vyzněly studie SATURN a INTEREST ve vztahu k imunohistochemicky zjišťované zvýšené expresi (overexpression) EGFR receptoru, který je i možným pozitivním prediktorem účinnosti monoklonální protilátky proti EGFR cetuximabu.(93, 105) Mutace genu KRAS jsou podle některých studií nepříliš přesvědčivě považovány za prediktory rezistence k TK inhibitorům EGFR, podobně jako je tomu u léčby kolorektálního karcinomu cetuximabem.

Jiné studie ale tento vztah neprokázaly.(93) Jeví se i možnost vztahu mutací genu KRAS k predikci neúčinnosti adjuvantní chemoterapie. Podle studie SATURN se však mutace KRAS jevily spíše jako negativní prognostický faktor v rameni s placebem.(105) Interakce mutací genu KRAS s ostatními onkogeny zatím není jasná a roli bude hrát také rasový rozdíl ve výskytu (dvakrát častější v asijské než v evropské populaci). Uvedená pozorování proto budou ještě vyžadovat další studie, než budou využitelná v praxi. Hladina VEGF v séru se ukazuje jako možný obecný prognostický faktor, její zvýšení bylo ověřováno jako potenciální negativní prediktor léčby bevacizumabem u NSCLC i mezoteliomu.(109) Prediktivní význam potvrzen nebyl. Existuje celá řada dalších potenciálních prediktivních faktorů, jako jsou BcL2, P53, BRCA 1, S0720, P 27, MMP9, TGF± a další, jejichž význam v predikci u NSCLC není ještě jednoznačný a prakticky využitelný.(4)

Teprve nedávno byl sekvenován transkriptom (celá RNA nemocných s karcinomem plic), bylo detekováno 3991 bodových mutací, z toho 379 mutovaných genů vytvářelo charakteristické clustery.(110) Tímto směrem by se měl ubírat další výzkum, který umožnil blíže poznat význam jednotlivých mutací. Nejblíže k rutinnímu praktickému využití má vyšetřování mutací genu EGFR ve vztahu k výběru první linie léčby NSCLC. Další studie zaměřené na tuto problematiku však intenzívně probíhají s tím, že doposud není známá žádná charakteristika, která by zřetelně eliminovala nějakou cílovou skupinu nemocných pro léčbu TKI.(111) Co se týká léčby bevacizumabem, nepředpokládá se, že by se zde mohly uplatnit některé prediktivní biomarkery nádorové buňky, protože antiangiogenní léčba je cílena na endotel cév a nikoli na nádor samotný.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS9959-3.


O autorovi: Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Olomouci, Klinika plicních nemocí a tuberkulózy

e-mail: vitezslav.kolek@fnol.cz

Ohodnoťte tento článek!