Kardiovaskulární riziko u revmatoidní artritidy – od patofyziologie k praxi

Revmatoidní artritida a další zánětlivé revmatické choroby jsou asociovány s výskytem kardiovaskulárních onemocnění a kardiovaskulární riziko je u nich zvýšeno podobně jako u diabetu II. typu. K akcelerované ateroskleróze a zvýšené kardiovaskulární mortalitě u revmatoidní artritidy přispívají jak tradiční rizikové faktory, tak přítomnost chronického zánětu. Článek shrnuje současné znalosti o patofyziologii, prevalenci a prevenci kardiovaskulárního rizika u revmatoidní artritidy.

Summary

Závada, J. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis – from bench to bedside

Cardiovascular disease is associated with rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases, and increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis is comparable to that of type 2 diabetes mellitus. Both traditional cardiovascular risk factors and systemic inflammation contribute to accelerated atherosclerosis and increased cardiovascular mortality in patients with RA. The purpose of this article is to review the current evidence concerning pathophysiology, prevalence and management of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis.

Ateroskleróza byla dlouho považována za převážně degenerativní onemocnění způsobené „tradičními“ rizikovými faktory, jako jsou hypertenze, kouření, hypercholesterolémie, diabetes, obezita a podobně. Přibývá ale důkazů o tom, že se na progresi aterosklerózy významně podílí také imunitní mechanismy a chronický zánět.(1–3) Dlouhodobá aktivace zánětlivých mechanismů vrozené i adaptivní imunity přispívá k progresi a destabilizaci aterosklerotických plátů a jejich následné ruptuře, která se klinicky může projevit jako infarkt myokardu či cévní mozková příhoda. Kardiovaskulární (KV) riziko přechodně narůstá i v rámci akutních infekcí(4, 5) a dlouhodobě je zvýšené u chronických zánětlivých stavů, jak infekční (parodontóza(6)), tak neinfekční etiologie. Řada studií prokázala, že zánětlivé biomarkery (například vysoce senzitivní C-reaktivní protein – hsCRP) umožňují predikci kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu (IM), cévní mozkové příhody (CMP) a smrti z kardiovaskulární příčiny.(7–10)

Modifikace životního stylu (zákaz kouření, redukce váhy, aerobní cvičení) i farmakologické intervence (statiny), které účinně redukují kardiovaskulární riziko, zároveň snižují i hladinu hsCRP.(11) Studie JUPITER prokázala, že rosuvastatin významně snížil kardiovaskulární riziko u pacientů s nízkou hodnotou LDL-cholesterolu a mírně zvýšenou hladinou CRP, a to i u pacientů, kteří kromě zánětlivé komponenty neměli žádné jiné významné rizikové faktory pro vznik aterosklerózy.(12) Primární aterosklerózu lze tedy považovat také za systémovou vaskulopatii způsobenou mírným chronickým zánětem.

Zánětlivé revmatické choroby představují heterogenní skupinu onemocnění charakterizovaných vysokou hladinou chronického zánětu na (auto)imunitním podkladě. Jsou spojeny se zvýšenou mortalitou ve srovnání s obecnou populací, na které se významně podílí zvýšená incidence kardiovaskulárních onemocnění způsobených akcelerovanou aterosklerózou. Nejvíce informací o vztahu mezi aterosklerózou a systémovým zánětlivým onemocněním máme k dispozici z výzkumu týkajícího se revmatoidní artritidy (RA), a proto bude následující text věnován především RA, i když řadu citovaných faktů, hypotéz i navržených terapeutických opatření lze vztáhnout i na ostatní zánětlivé revmatické choroby.

Akcelerovaná ateroskleróza a revmatoidní artritida

RA i ateroskleróza jsou onemocnění zprostředkovaná autoimunitním zánětem a aterosklerotický plát a synoviální pannus sdílejí řadu obdobných strukturálních a patofyziologických rysů. Aterosklerotický plát i synoviální pannus obsahují zánětlivé leukocyty (především T-buňky a makrofágy), prozánětlivé cytokiny včetně tumor necrosis faktoru (TNF), chemokiny, proteiny tepelného šoku, matrix degradující enzymy, endoteliální adhezní molekuly a další zánětlivé mediátory.(13) Monocyty hrají významnou roli v patogenezi aterosklerózy – nejprve adherují k endotelu, migrují do intimy a diferencují se v makrofágy. Makrofágy, které hrají zásadní úlohu u všech zánětlivých revmatických chorob, tvoří řadu prozánětlivých cytokinů a proteináz, které mohou urychlit progresi aterosklerózy. TNF – klíčový mediátor zánětu – vyvolává významné aterogenní účinky na arteriální stěnu, včetně buněčné apoptózy, upregulace adhezívních molekul a přeměny endoteliálních buněk směrem k více prokoagulačnímu a vazokonstrikčnímu fenotypu.

Matrixové metaloproteinázy (proteolytické enzymy, schopné degradovat kolagen) mohou vést k ruptuře aterosklerotického plátu. Neutrofily také mohou infiltrovat aterosklerotický plát a destabilizovat jej produkcí myeloperoxidázy, proteolytických enzymů a tkáňového faktoru. Některé zánětlivé proteiny, jako je například reaktant akutní fáze CRP, se také patrně přímo podílí na patogenezi aterosklerózy. Periferní CD4+ T-lymfocyty, které neexprimují molekulu CD28, mohou přispívat k zvýšenému KV riziku. Pacienti s RA, u kterých nacházíme nárůst počtu této podskupiny T-buněk, mají detekovatelnou poruchu endoteliální funkce a známky akcelerované aterosklerózy.

Další aktivity T-lymfocytů, které mohou vést k ateroskleróze, zahrnují tvorbu interleukinu 17 a interferonu ? T-buňkami infiltrujícími koronární tepny, čímž indukují prozánětlivou odpověď v buňkách hladkých svalů cévní stěny.(14) Jak v obecné populaci, tak u pacientů se zánětlivou polyartritidou je zvýšená hladina CRP asociována s KV mortalitou.(15, 16) Ateroskleróza i RA mohou být tedy považovány za zánětlivá onemocnění s podobnými etiopatogenetickým mechanismem a je proto možné, že imunosupresivní léky (antagonisté TNF, metotrexát atd.) mohou blokovat zánět jak v synoviální tkáni, tak v aterosklerotickém plátu.

Preklinická ateroskleróza u revmatoidní artritidy

Stejně jako u běžné populace, tak i u RA a dalších revmatických chorob předcházejí klinicky manifestním projevům aterosklerózy časné vaskulární změny, jako jsou endoteliální dysfunkce, zvýšená tuhost tepen (arterial stiffness) a zvýšená tloušťka intimy-medie společné krkavice (intimal-medial thickness, cIMT). I když je třeba mít na paměti, že mezi klinickým kardiovaskulárním onemocněním a nepřímými ukazateli subklinické aterosklerózy nemusí být vždy zcela přímočarý vztah, jedná se o užitečné nástroje k posuzování a k monitoraci kardiovaskulárního rizika, protože analýza in532 kardiovaskulárních příhod vyžaduje rozsáhlé soubory nemocných a dlouhý čas sledování.

Endoteliální dysfunkce, diagnostikovaná měřením průtokem zprostředkované vazodilatace (flow-mediated vasodilatation, FMD) na brachiální artérii, předchází klinickým projevům aterosklerózy u pacientů s RA.(17) Endoteliální dysfunkce je časný projev aterosklerózy a je definována jako abnormální odpověď cévní stěny na fyziologické stimuly. Prozánětlivé mediátory, jako jsou TNF a IL-6, jsou silně asociovány s endoteliální aktivací a dysfunkcí. Endoteliální dysfunkce je charakterizována sníženou tvorbou oxidu dusnatého (NO), zvýšenou expresí cytokinů a adhezních molekul.(1) TNF snižuje dostupnost NO, blokuje aktivaci endoteliálního NO a inhibuje cyklooxygenázu 1, tedy molekuly důležité pro udržování stability endotelu.

Zvýšení exprese adhezních molekul, jako jsou E-selektin, VCAM-1 a ICAM-1, přispívá k endoteliální dysfunkci a jejich sérové hladiny silně korelují s dalšími zánětlivými markery.(18) U pacientů s RA byla FMD významně snížena ve srovnání se zdravými kontrolami.(19, 20) Tuhost tepen je dalším významným indikátorem vaskulárního poškození. Je definována zvýšenou rychlostí pulzní vlny (pulse wave velocity, PWV) a augmentačním indexem (AI) a slouží jako nezávislý prediktivní faktor KV rizika, především u pacientů s hypertenzí.(21) Tuhost tepen je spojena také s RA.(22, 23) U pacientů s RA bez arteriální hypertenze korelovala tuhost tepen s délkou revmatického onemocnění a hladinou zánětlivých markerů, jako jsou IL-6 a CRP.(24) cIMT je významný marker časné subklinické aterosklerózy a silný prediktor budoucích kardiovaskulárních příhod.

Nedávno byla publikována metaanalýza 22 studií zahrnujících celkem 1384 pacientů s RA a 1174 kontrol.(25) V 17 z těchto studií měli pacienti s RA oproti kontrolám signifikantně zvýšenou cIMT. Celkový průměrný rozdíl v cIMT byl 0,09 mm (95%CI: 0,07–0,11 mm). To ovšem není příliš dramatický rozdíl, i když může být poněkud podhodnocen zprůměrováním výsledků odlišných sonografických technik. Odhaduje se, že s každým nárůstem cIMT o 0,1 mm roste riziko infarktu myokardu o 10–15 % a cévní mozkové příhody o 13–18 %, zatímco observační studie přisuzují RA podstatně vyšší kardiovaskulární riziko (alespoň o 50 %). Tento rozdíl je možné vysvětlit pozorováním, že u zánětlivé choroby typu RA nepřispívá ke vzniku kardiovaskulárních příhod pouze rozsah aterosklerotického postižení, ale také vyšší četnost nestabilních ateromových plátů, a tedy i vyšší pravděpodobnost jejich ruptury.(26)

Kardiovaskulární morbidita a mortalita u revmatoidní artritidy

Pacienti s RA mají sníženou očekávanou délku života.(27, 28) Je to způsobeno především kardiovaskulárními onemocněními (KVO), která jsou u pacientů s RA nečastější příčinou smrti.(29, 30) Nedávná metaanalýza 24 observačních studií s více než 110 000 pacienty s RA ukázala, že mortalita způsobené kardiovaskulárními chorobami je u RA zvýšena asi o 50 % ve srovnání s běžnou populací.(31) Pacienti s RA jsou ohroženi zvýšeným rizikem úmrtí na podkladě ischemické choroby srdeční (o 59 %) i cévní mozkové příhody (o 52 %). Také riziko vzniku chronického srdečního selhání bylo u RA v jedné studii asi dvojnásobně zvýšené oproti kontrolám.(32) Srovnání kohorty pacientů s RA (bez diabetu) s kohortou diabetiků II. typu ukázala obdobně zvýšenou prevalenci manifestního kardiovaskulárního onemocnění u obou skupin (13 % a 12 %) oproti běžné populaci (5 %).(33)

Většina prací nasvědčuje tomu, že nejen pacienti s revmatoidní artritidou, ale i s ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou, systémovou sklerodermií nebo systémovým lupus erythematodes mají zvýšenou prevalenci všech stadií aterosklerózy, od známek endoteliální dysfunkce přes zvýšenou tlouštku intimy a aterosklerotického plátu v karotidách až po výskyt manifestní ICHS a cévních mozkových příhod.(34, 35) Je ale pravděpodobné, že charakter vaskulopatie se u jednotlivých autoimunitních zánětlivých chorob poněkud liší. Zvýšené KV riziko nemusí vždy zcela korelovat pouze s rozsahem preklinických forem akcelerované aterosklerózy, ale je podmíněno také zvýšenou vulnerabilitou a nestabilitou aterosklerotických plátů, způsobenými systémovým zánětem.(26)

Zánětlivé rizikové faktory

Zvýšená prevalence KVO u RA je pravděpodobně způsobena jak kumulací tradičních rizikových faktorů pro aterosklerózu, tak přítomností chronického zánětu (Tab. 1). Aktivní systémový zánět vyvolává řadu účinků, které akcelerují aterosklerózu, například prostřednictvím cirkulujících imunokomplexů, CRP a zánětlivých cytokinů, ale i indukcí sekundární dyslipidémie, změnami v glukózovém metabolismu a navozením hyperkoagulačního stavu na podkladě aktivace destiček a zvýšené tvorby koagulačních faktorů.

Tab. 1 – Patogenetické a rizikové faktory aterosklerózy u pacientů s RA

Kardiovaskulární rizikové faktory asociované se systémovým zánětem v rámci revmatoidní artritidy zahrnují jak klinické, tak biochemické parametry aktivity a závažnosti RA. Zvýšená hladina CRP a dalších zánětlivých mediátorů, zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů, přítomnost revmatoidního faktoru a protilátek proti cyklickým citrulinovaným peptidům (anti-CCP), vyšší aktivita a závažnost RA – tj. počet oteklých a bolestivých kloubů, erozívní radiografické kloubní změny, přítomnost mimokloubního postižení (revmatoidních uzly, vaskulitida či postižení plic při RA) a užívání glukokortikoidů – všechny tyto faktory jsou statisticky významně asociovány se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod.(36–42) Naopak užívání chorobu-modifikujících léků, především metotrexátu a antagonistů TNF, které účinně snižují hladinu zánětu u pacientů s RA, je asociováno s poklesem kardiovaskulárního rizika.(43–44)

Ateroskleróza u RA a tradiční rizikové faktory

Ačkoliv se na ateroskleróze u pacientů s RA podílí také nahromadění „tradičních“ KV rizikových faktorů,(45) epidemiologický výzkum na tomto poli ukazuje i některé neočekávané asociace, které jsou zřejmě do jisté míry specifické pro tuto populaci. Za povšimnutí stojí vztah mezi body mass indexem (BMI) a KV mortalitou u pacientů s RA.(46) Na rozdíl od běžné populace je u pacientů s RA nízký BMI spojen s výrazně (až trojnásobně) zvýšeným rizikem smrti z KV příčiny. Tento paradoxní jev může být odrazem revmatoidní kachexie, charakterizované úbytkem svalové tkáně a relativním nadbytkem tkáně tukové. Tento metabolicky nepříznivý stav (kombinace kachexie a obezity) je způsoben degradací svalů při chronickém zánětu, omezením fyzické aktivity při postižení kloubů, ale také léčbou vyššími dávkami glukokortikoidů.

Kuřáctví se sice jednoznačně podílí na patogenezi samotné RA, ale jeho relativní podíl na kardiovaskulárním riziku pacientů s RA je nižší než v obecné populaci.(47) Hyperlipidémie (vysoké hodnoty celkového a LDL-cholesterolu) je u pacientů s RA možná menším problémem než zánětem indukovaná dyslipidémie (změny jednotlivých komponent lipidového spektra a jejich poměru) a v některých studiích byl zjištěn paradoxní inverzní vztah mezi hladinou lipidů a kardiovaskulárním rizikem u RA.(48) Dyslipidémie u RA často zahrnuje triádu nepříznivých anbormalit v lipidovém spektru: nízkou hladinu protektivního HDL a vysoké hladiny aterogenních triglyceridů a malých denzních částic LDL-cholesterolu.

U pacientů s RA navíc může být HDL změněn, co se týče složení i funkce, a někdy může nabýt i prozánětlivých a proaterogenních vlastností.(49) Arteriální hypertenze je patrně častější u pacientů s RA než v běžné populaci. Na zvýšené prevalenci se mohou podílet léky, jako jsou NSA, glukokortikoidy, leflunomid či cyklosporin. Existuje také možný vztah mezi zánětem a vznikem hypertenze. Zvýšená hladina CRP může snížit tvorbu endoteliálního oxidu dusnatého a vést tak k vazokonstrikci, zvýšení hladiny endotelinu 1 a expresi receptoru pro angiotenzin 1. Naopak úspěšná protizánětlivá léčba byla asociována s poklesem krevního tlaku.(50)

Podíl tradičních a zánětlivých parametrů na kardiovaskulární morbiditě a mortalitě u RA

Del Rincon použil k posouzení podílu tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů a markerů závažnosti a aktivity RA na vzniku aterosklerózy u RA ultrazvukové vyšetření karotid s vysokým rozlišením [k posouzení tloušťky intimy/medie (cIMT) a přítomnosti ateromového plátu]. Demografické faktory vysvětlily 11–16 % variability cIMT, kardiovaskulární rizikové faktory (4–12 %) a projevy RA (např. počet citlivých a oteklých kloubů, CRP či RF) 1–6 %.(51) Solomon et al. analyzoval prospektivní kohortu 10 156 pacientů s RA sledovaných v rámci registru Corrona stran vztahu mezi tradičními rizikovými KV faktory a parametry závažnosti revmatického onemocnění s rizikem vzniku kardiovaskulární příhody. Celková incidence kardiovaskulárních příhod byla v průměru 4 příhody/1000 paciento-roků.

Zatímco u pacientů bez KV rizikových faktorů a s nezávazně probíhající RA byla incidence kardiovaskulárních příhod blížící se nule, u pacientů s ? 3 tradičními rizikovými faktory nebo s ? 3 parametry závažnosti RA (např. zvýšená hladina CRP, séropozitivita RF či anti-CCP, vysoký kompozitní index aktivity CDAI, délka trvání RA) byla incidence kardiovaskulárních příhod 7,5/1000 paciento-roků. Oba typy rizikových markerů (tradiční a zánětlivé) přispívaly ke zlepšování statistického modelu k predikci kardiovaskulárnícho rizika.(52) Wolfe(53) studoval prospektivní kohortu 17 738 pacientů s RA a 3000 pacientů s nezánětlivými revmatickými chorobami, kteří byli sledováni 7 let v půlročních intervalech. Riziko vzniku prvního IM (po statistické adjustaci stran tradičních rizikových faktorů) bylo 1,9násobně zvýšené u pacientů s RA oproti pacientům s nezánětlivým revmatickým onemocněním.

Predikční síla tradičních rizikových faktorů byla mezi oběma skupinami obdobná, hlavním „netradičním“ prediktorem IM mezi pacienty s RA bylo užívání glukokortikoidů. Glukokortikoidy jsou však jednak markerem aktivity onemocnění, ale zároveň zvyšují riziko vzniku diabetu či hypertenze (tedy tradičních rizikových faktorů). Data ze stejné databáze analyzovaná stran rizika vzniku cévní mozkové příhody(54) prokázala významně zvýšené riziko jakékoliv CMP (OR 1,64, CI 95% 1,16–2,30) a ischemické CMP (OR 2,66, CI 95% 1,24–5,70) u pacientů s RA oproti pacientům s nezánětlivou revmatickou chorobou. Mezi významné prediktory iktu patřily jak faktory tradiční (hypertenze), faktory závažnosti RA (HAQ skóre, počet proteticky nahrazených kloubů), ale i farmakologické (koxiby a patrně i glukokortikoidy). Zajímavé je, že u pacientů s RA nebyly významnými rizikovými faktory rizika vzniku IM a CMP body mass index (BMI) ani kuřáctví.

Strategie k prevenci kardiovaskulárního rizika u pacientů s revmatickým zánětlivým onemocněním

Fyzická aktivita

Fyzická aktivita je považováno za jednu z nejdůležitějších nefarmakologických intervencí k prevenci KV onemocnění jak v obecné populaci, tak u pacientů s chronickým onemocněním. Pravidelné aerobní cvičení příznivě ovlivňuje ukazatele endoteliální funkce(55) a parametry zánětu asociovaného se subklinickou aterosklerózou. U pacientů s RA vede cvičení a trénink ke zlepšení parametrů aktivity i závažnosti poškození, snižuje podíl tukové tkáně a vede k nárůstu svalové hmoty.

Léčba dyslipidémie

Typ i aktivita revmatických zánětlivých chorob, ale i způsob léčby mou být spojeny se změnami v proaterogenním lipidovém profilu. Řada léků používaných v léčbě RA může způsobit změny v lipidovém spektru (glukokortikoidy, hydroxychloro534 cyklosporin i některá biologika), ale klinický význam těchto změn není jasný. U pacientů s RA a dalšími systémovými zánětlivými chorobami jsou často zanedbávány standardní léčebné postupy týkající se primární kardiovaskulární prevence. V epidemiologické studii z jednoho britského centra mělo asi 50 % pacientů s RA (bez diagnostikovaného kardiovaskulárního onemocnění či diabetu) dyslipidémii,(57) která však často nebyla náležitě intervenována. Po stratifikaci KV rizika podle systému SCORE mělo totiž být 26 % z nich léčeno preventivně statiny (vzhledem k predikované 5% KV mortalitě v horizontu 10 let), ale pouze 42 % z nich léčbu skutečně dostávalo.

V současné době nejsou k dispozici žádná data z intervenčních studií týkající se specificky prevence kardiovaskulárních příhod u pacientů s RA. Nicméně máme k dispozici data od non-RA pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem podporující přínos statinů pro primární i sekundární prevenci KV příhod. Navíc studie TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) prokázala, že statiny efektivně snižují hladinu lipidů u pacientů s RA a vedou také k mírnému poklesu CRP, jakož i aktivity onemocnění.(58) Nedávno publikovaná studie se statiny u osob bez hyperlipidémie, ale se zvýšeným hsCRP (JUPITER), vedla k signifikantnímu snížení kardiovaskulárních příhod ve statinové větvi. Tyto výsledky podporují hypotézu, že vysokodávkované statiny snižují kardiovaskulární riziko protizánětlivým účinkem nezávislým na redukci hladiny lipidů. Ze studie JUPITER byli ale pacienti se zánětlivým revmatickým onemocněním vyloučeni. Jedna velká studie se statiny v primární prevenci KVO u pacientů s RA (TRACE-RA) již probíhá, ale její výsledky budou zřejmě k dispozici až kolem roku 2016.

Hypertenze

Hypertenze je u revmatiků také často nedostatečně diagnostikována a léčena. Ve studii analyzující 400 pacientů s RA(59) mělo hypertenzi 70 % pacientů, ale pouze u 60 % z nich byla správně diagnostikovaná a pouze u 22 % optimálně kontrolovaná. U pacientů s RA byl pozorován pozitivní vliv ACE-inhibitorů na endoteliální funkci(60) i na parametry zánětu.(61) Inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin jsou proto považovány za vhodnou volbu v léčbě hypertenze u pacientů s RA či jiným systémovým revmatickým onemocněním.

Nesteroidní antirevmatika a inhibitory cyklooxygenázy II (koxiby)

V roce 2004 byl na základě výsledků placebem kontrolované randomizované klinické studie s rofekoxibem (které byly potvrzeny i v dalších studiích a jejich metaanalýze) tento preparát kvůli zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod stažen z trhu. Ačkoliv tyto nežádoucí účinky nejprve upoutaly pozornost u selektivních inhibitorů cyklooxygenázy II, řada observačních studií následně poukázala na zvýšené kardiovaskulární riziko i u pacientů užívajících neselektivní nesteroidní antirevmatika (NSA). Ačkoliv žádný z těchto léků zřejmě není po této stránce zcela bezpečný, je zřejmé, že kardiovaskulární riziko se u různých zástupců téže léčebné skupiny liší. Řada observačních i intervenčních studií i jejich nedávná metaanalýza(62) ukázala, že mezi NSA a koxiby je po stránce KV rizika nejbezpečnější naproxen.

Neplatí ale jednoduché pravidlo, že NSA jsou vždy bezpečnější než koxiby, například celekoxib je po kardiovaskulární stránce patrně méně rizikový než ibuprofen a diklofenak.(62) Výše uvedené poznatky však byly získány převážně analýzou studií provedených na pacientech s osteoartrózou a nemusí tak být stejně platné u RA, kde zvýšené KV riziko spojené s užíváním NSA nebylo jednoznačně potvrzeno.(63) Přesto by u pacientů s RA a dalšími rizikovými KV faktory měla být NSA podávána v minimálním nutném množství a preferenčně by měly být voleny preparáty s nižším KV rizikem, tedy především naproxen.

Metotrexát

Metotrexát (MTX) je podle našich současných znalostí nejen tradičním chorobu modifikujícím lékem první volby pro pacienty s RA, ale jeho užívání může mít také kardioprotektivní efekt pro pacienty s chronickým zánětlivým onemocněním. Několik studií prokázalo nižší incidenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s RA léčených metotrexátem.(43) Jedna studie případů a kontrol prokázala též nižší riziko hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů aktuálně léčených MTX. Nedávná metaanalýza(43) prokázala, že léčba MTX je u RA spojena s nižším rizikem KV morbidity a mortality.

Zajímavým postřehem této práce bylo také zjištění, že asociace mezi redukcí KV příhod a užíváním MTX se objevuje již ve velmi časné fázi průběhu RA, což podporuje hypotézu, že časná agresivní léčba RA metotrexátem může nejen zbrzdit progresi základního onemocnění, ale také omezit kolaterální škody způsobené akcelerovanou aterosklerózou. Určitou problematickou stránkou léčby MTX je možné zvýšení hladiny homocysteinu (který může zvyšovat riziko KVO), protože MTX blokuje homocystein-methioninovou enzymatickou cestu. To však může být do značné míry omezeno dostatečnou suplementací kyselinou listovou.(64)

Biologická léčba

Četné publikace z posledních let nasvědčují tomu, že biologické léky významně ovlivňují také cévní stěnu u pacientů s artritidou.(65) Řada menších pilotních studií ukázala, že antagonisté TNF (a také rituximab) příznivě ovlivňují FMD s revmatoidní artritidou i ankylozující spondylitidou, i když ne vždy dlouhodobě. Vliv biologických léků na zlepšení dalších markerů subklinické aterosklerózy (jako je ccIMT, AI či PWV) však již v dosud publikovaných studiích tak jednoznačný a konzistentní nebyl; nicméně je pravděpodobné, že k spolehlivému posouzení těchto parametrů je třeba dlouhodobějšího sledování a také porovnání s adekvátní kontrolní skupinou. Biologické léky mohou také ovlivňovat lipidové spektrum.

Zatímco některé studie naznačují, že anti TNF léky (nejvíce studovaný byl infliximab) zvyšují hladinu cholesterolu, LDL či triglyceridů, jiné naznačují jejich neutrální efekt na hladinu lipidů a na hodnotu aterogenního indexu. Mnoho pozorovaných rezistencí vůči inzulínu bylo díky antagonistům TNF zlepšeno. Data ze švédského registru biologické léčby naznačují, že anti-TNF léčba ve srovnání s léčbou konvenční může snižovat incidenci první kardiovaskulární příhody,(66) zatímco analýza registru britského prokázala protektivní efekt anti-TNF léků na vznik infarktu myokardu pouze u pacientů, kteří měli na anti-TNF léčbu dobrou klinickou odpověď.(67) Recentní systematický přehled literatury podporuje předpoklad, že užívání antagonistů TNF je spojeno s poklesem KV rizika, ale nikoliv tak konzistentně jako metotrexát.(44)

Glukokortikoidy

Význam glukokortikoidů v patogenezi aterosklerózy u pacientů s RA je předmětem řady kontroverzí. Nežádoucí účinky kortikoidů na krevní tlak, inzulínovou rezistenci, lipidový profil, tělesnou hmotnost, distribuci tuku a koagulační faktory významně přispívají ke vzniku akcelerované aterosklerózy a kardiovaskulárním příhodám u pacientů s RA. Ačkoliv kardiovaskulární riziko je zjevně zvýšené u pacientů léčených vyššími dávkami glukokortikoidů, není jasné, zda nízké dávky (do 7,5 mg/den) jsou také rizikové.(68)

Doporučení EULAR

Až donedávna neexistovala žádná oficiální doporučení pro prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění u pacientů se zánětlivou artritidou. V roce 2008 pracovní skupina Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) vypracovala doporučení pro řešení problematiky kardiovaskulárního rizika u pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním, včetně RA, PsA a AS(69) – Tab. 2. Pracovní skupina EULAR se domnívá, že ke snížení kardiovaskulárního rizika pacientů je nutná náležitá kontrola aktivity revmatického onemocnění a zdůrazňuje v tomto směru význam terapie metotrexátem a antagonisty TNF. Dále doporučuje použít ke stratifikaci pacientů stran kardiovaskulárního rizika některý validizovaný skórovací model podle příslušných národních doporučení, což je v České republice evropský model SCORE, s užitím multiplikačního faktoru 1,5 pro pacienty s nejzávažněji probíhající RA (blíže Tab. 2). Intervence stran tradičních rizikových faktorů je potom podobná jako u ostatních osob se zvýšeným KV rizikem (léčba hypertenze a hyperlipidémie, doporučení přestat kouřit atd.).

Tab. 2 – Doporučení EULAR pro hodnocení a léčbu kardiovaskulárního rizika (KVR) u pacientů s revmatoidní artritidou (RA), psoriatickou artritidou (PsA) a ankylozující spondylitidou (AS)(69

Závěr

Řada autoimunitních zánětlivých revmatických chorob je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Příčinou jsou jak tradiční rizikové faktory, tak i systémový zánět, který vlivem řady cytokinů, chemokinů, proteáz, protilátek a adhezních molekul vede ke vzniku akcelerované aterosklerózy a zvýšené nestabilitě aterosklerotických plátů. Kromě standardních postupů mohou mít tedy v této skupině chorob značný vaskuloprotektivní význam i imunosupresivní a protizánětlivé léky. Glukokortikoidy, metotrexát i biologické léky na jedné straně potlačují systémový zánět, ale ovlivňují také různými mechanismy i vaskulární funkci, dyslipidémii, adipocytokiny a inzulinorezistenci. Evropská liga proti revmatismu nedávno zveřejnila doporučení k řešení kardiovaskulárního rizika u pacientů s artritidami a zpracovávají se i podobná doporučení týkající se systémových onemocnění pojiva, jako jsou systémový lupus a sklerodermie.

Práce byla podporována z výzkumného záměru MZO 00023728.


O autorovi: MUDr. Jakub Závada, Ph. D. Revmatologický ústav, Praha

e-mail: zavada@revma.cz

Ohodnoťte tento článek!