Lékové interakce analgetik na úrovni biotransformace

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) a jiná neopioidní analgetika obecně nevykazují mnoho lékových interakcí na úrovni biotransformace. Většina lékových interakcí NSAID se odehrává na úrovni farmakodynamické, méně potom na úrovni absorpce, distribuce a exkrece. Biotransformace NSAID se účastní zejména cytochrom P450 (P450) 2C9.

Souhrn

Vliv genetického polymorfismu biotransformujících enzymů na efekt NSAID je popisován u ibuprofenu, flurbiprofenu, piroxikamu a celekoxibu. Na biotransformaci opioidních analgetik se podílí především P450 2D6, 3A4, UDP-glukuronyltransferáza (UGT) a také P-glykoprotein (Pgp). Inhibice nebo indukce aktivity, případně genetický polymorfismus těchto enzymů a transportérů může významně ovlivnit efekt některých opioidních analgetik, např. kodeinu a tramadolu.

Summary

Turjap, M., Dostálek, M. Drug interactions of analgesics on the level of biotransformation

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and other non-opioid analgesics generally undergo few clinically significant metabolic drug interactions. Most of the interactions are pharmacodynamic and to the lesser extent processes of absorption, distribution, and excretion are involved. NSAIDs are metabolized principally via cytochrome P450 (P450) 2C9. Impact of genetic polymorphism of metabolizing enzymes on effect of NSAID is expected for ibuprofen, flurbiprofen, piroxicam, and celecoxib. The opioid analgesics are metabolized in particular via P450 2D6, 3A4, UDP – glucuronosyl transferase (UGT), and P – glycoprotein (Pgp). Inhibition, induction, and genetic polymorphism of these enzymes and transporters can significantly modify the effect of some opioids, e. g. codeine and tramadol.

Interindividuální variabilita v odpovědi na podané léčivo je klinicky významný problém. Koncentrace léčiva v cílové tkáni je základní determinantou určující jeho výsledný efekt. Při aplikaci ekvivalentních dávek léčiv můžeme často pozorovat velké rozdíly v odpovědi na podané léčivo. Tyto rozdíly mohou být způsobeny vrozenou či získanou variabilitou v procesech absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiva. V posledních dekádách je genetický polymorfismus biotransformačních enzymů a transportérů v popředí zájmu odborné veřejnosti, neboť může mít často bezprostřední vliv na efekt, nežádoucí účinky a bezpečnost léčby. V tomto přehledovém článku zaměřeném na opioidní a neopioidní analgetika se věnujeme variabilitě způsobené indukcí a inhibicí aktivity biotransformačních enzymů a transportérů, genetickým polymorfismem a lékovým interakcím spojeným s těmito pochody.

Opioidní analgetika

Opioidní analgetika jsou biotransformována různými enzymatickými systémy (Tab. 1, 2). Uplatňují se zde P450, zejména P450 2D6 a 3A4, dále UGT a také Pgp (tedy pochody 1., 2. i 3. fáze biotransformace). P450 2D6 je lokalizován v největším množství v játrech, méně v mozku, plicích a jiných tkáních, P450 3A4 je popisován zejména v játrech a střevní sliznici, dále v ledvinách, plicích, CNS, endotelu, placentě a lymfocytech. UGT se nachází především v játrech, ledvinách, střevní sliznici a méně potom v mozku a placentě.

Tab.
1 – Cesty biotransformace vybraných opioidních analgetik
a jejich vliv na aktivitu P450 a UGT

Tab. 2 – Cesty biotransformace vybraných opioidů a jejich vliv na aktivitu P450 a UGT

Pgp nalézáme kromě jater, ledvin a střevní sliznice také v hematoencefalické, testikulární a placentární bariéře, ovariích, žlučových cestách, apod. P450 3A4, UGT a Pgp lokalizované ve střevní sliznici mají velký význam v procesu presystémové eliminace. Plazmatické hladiny a efekt některých opioidních analgetik může být ovlivněn induktory, inhibitory, ale také fenotypem biotransformačních enzymů a transportérů. Tyto informace mohou vhodně doplnit soubor dat, na jejichž podkladě lékař rozhoduje o nasazení vhodného léčiva v odpovídající dávce u konkrétního pacienta.

Kodein

Kodein je substrátem zejména UGT 2B7 (až 80 % podané dávky). Další, oxidativní cesty biotransformace jsou zprostředkovány P450. O-demetylací cestou P450 2D6 vzniká morfin (5–10 %) a N-demetylací cestou P450 3A4 vzniká norkodein (asi 10 %).(1–3) Vznik morfinu z kodeinu je téměř výhradně zprostředkován P450 2D6, reakce je považována za bioaktivační a morfin za hlavního, nikoliv však jediného, nositele analgetického účinku kodeinu. Genetický polymorfismus P450 2D6 ovlivňuje účinek kodeinu. Pomalí metabolizátoři (PM – 5–10 % kavkazské populace) vykazují nízkou/žádnou aktivitu P450 2D6 a mají velmi nízké hladiny morfinu a jeho glukuronidů v plazmě (až 45krát nižší než u ultrarychlých metabolizátorů, označovaných UM – asi 2 % kavkazské populace) i v moči.

Analgetický efekt kodeinu je u těchto jedinců slabý a také dechový útlum, pupilární reakce a riziko vzniku lékové závislosti mohou být snížené. Naopak, u UM vyvolá dávka 30 mg kodeinu zhruba stejný efekt jako dávka 45 mg kodeinu u extenzívních, „normálních” metabolizátorů (EM – většina kavkazské populace). Tento rozdíl není nijak extrémní, ale riziko intoxikace se může dále zvýšit, pokud je přítomen další faktor, např. zhoršená renální funkce nebo změněná aktivita P450. Rifampicin, silný induktor aktivity P450 a UGT (ovšem nikoliv karbamazepin a fenytoin), zvyšuje biotransformaci kodeinu i morfinu a snižuje jejich plazmatické hladiny bez ohledu na fenotyp.(4) Současné podávání vždy vyžaduje zvýšenou pozornost. Chinidin (silný inhibitor aktivity P450 2D6) blokuje biotransformaci kodeinu na aktivní metabolity (plazmatická hladina morfinu snížena až 15krát). Interakce jsou klinicky významné. Také další inhibitory P450 2D6, např. fluoxetin, paroxetin a ritonavir (v terapeutické dávce, nikoliv jako kinetický enhancer), mají potenciál snižovat biotransformaci kodeinu a snižovat tak jeho efekt.(4)

Dihydrokodein

Dihydrokodein (DHC) je semisyntetický analog kodeinu. Biotransformace probíhá cestou P450 2D6 (5–10 % podané dávky), 3A4 (26 % podané dávky) a následně UGT.(3) Ačkoli se cestou P450 2D6 tvoří aktivní metabolity DHC, zdá se, že fenotyp tohoto enzymu nemá významný vliv na výsledný účinek DHC.(5) Zatím není jednoznačně popsáno, do jaké míry je efekt DHC efektem samotné mateřské látky, produktů jeho biotransformace nebo kombinace obou možností.(3) Ritonavir a chinidin mohou snižovat biotransformaci DHC, ovšem klinický význam není tak zřetelný jako u kodeinu.(4)

Oxykodon

Hlavním nositelem účinku oxykodonu je samotná mateřská látka. Oxykodon je substrátem P450 3A4 (vzniká noroxykodon jako hlavní metabolit), P450 2D6 (v menším množství vzniká oxymorfon) a dále UGT 2B7. Oxymorfon má až 100krát vyšší aktivitu než mateřská látka, ovšem v plazmě je přítomen pouze v nízkých koncentracích (asi 1 % koncentrace mateřské látky) a je dále glukuronidován.(2, 3) Do jaké míry se metabolity podílejí na výsledném efektu oxykodonu, není zřejmé. Tvorba metabolitů cestou P450 2D6 je významně ovlivněna fenotypem. PM mohou mít vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků po podání standardních dávek oxykodonu, vliv na analgezii ovšem není popisován jednotně. Současné podávání oxykodonu s ketokonazolem, ritonavirem nebo erytromycinem může vést k částečné inhibici biotransformace oxykodonu cestou P450 3A4. Chinidin, fluoxetin a norfluoxetin snižují biotransformaci oxykodonu na jeho aktivní metabolit oxymorfon cestou P450 2D6. Klinický význam těchto interakcí však není zcela zřejmý. Byl popsán jednotlivý případ výrazného snížení účinku oxykodonu při současném podávání rifampicinu.(4)

Tramadol

Tramadol je centrálně působící analgetikum se slabou afinitou k opioidním m-receptorům, které zároveň inhibuje reuptake serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA) v CNS. Tramadol je substrátem P450 2D6, 2B6 a 3A4 s následnou konjugací UGT. Je ovšem také substrátem Pgp.(1) Efekt tramadolu je přičítán jak mateřské látce (inhibice reuptake 5-HT a NA), tak jeho metabolitu O-desmetyltramadolu (M1), který vzniká cestou P450 2D6 a působí především jako m-agonista.(6) Metabolit M2, vznikající N-demetylací, má asi 4krát nižší aktivitu než tramadol. Byl prokázán vliv fenotypu P450 2D6 na efekt tramadolu. PM mohou vykazovat až 4krát nižší AUC a maximální hladiny M1 po aplikaci stejné dávky, včetně ztráty analgetického efektu, oproti EM.(2) Paroxetin (a některá další SSRI, např. fluoxetin) může snížit analgetický účinek tramadolu.

Při současném užívání tramadolu a dalších léčiv zvyšujících hladiny serotoninu (SSRI, SNRI, TCA, IMAO, triptany, sibutramin a jiné) se zvyšuje riziko rozvoje serotoninového syndromu (farmakodynamická interakce). SSRI stejně jako tramadol snižují práh křečí. Současné podávání tramadolu s erytromycinem, klaritromycinem, cimetidinem, chinidinem a ritonavirem může vést k částečné inhibici biotransformace tramadolu. Klinický význam těchto interakcí však nebyl dosud dostatečně kvantifikován. Podávání tramadolu současně s karbamazepinem může vést ke snížení plazmatických hladin a zkrácení t1/2 tramadolu až o 50 % při současném zvýšení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu M1. Kromě ovlivnění biotransformace je zde riziko snížení prahu křečí spojené s tramadolem. Tato kombinace (obecně antiepileptika při léčbě konvulzívních stavů a tramadol), pokud je nezbytná, vyžaduje velkou opatrnost. Podobný efekt se očekává také při současném užívání tramadolu a rifampicinu.(4)

Morfin

Morfin je v organismu asi z 90 % biotransformován v játrech, a to glukuronidací cestou UGT 2B7 a 1A3 zejména na morfin-3-glukuronid (M3G, 50 %), dále morfin-6-glukuronid (M6G, 10 %) a několik dalších metabolitů.(2) M6G má vlastní analgetický efekt (není přesněji kvantifikován) a podílí se na celkovém účinku morfinu zejména při chronickém užívání. Oba hlavní metabolity se vylučují ledvinami a při renálním selhání se M6G i M3G podílí na toxicitě morfinu. U M3G byl pozorován neuroexcitační efekt, ovšem žádná analgetická aktivita.(7) Zda polymorfismus biotransformačních enzymů ovlivňuje efekt morfinu, není objasněno. Ritonavir může snižovat plazmatickou hladinu morfinu. Jsou popsány izolované případy interakcí s H2-antagonisty, ovšem klinicky významné interakce se nepředpokládají. Byla zaznamenána zvýšená clearance morfinu u 6 mladých žen užívajících kombinovanou perorální kontracepci.

Estrogenová složka kontracepce zvyšuje aktivitu UGT, která se podílí na biotransformaci morfinu. Vzhledem k přítomnosti aktivního metabolitu M6G je predikce klinického významu výše uvedených interakcí obtížná.(8) Chinidin podaný před podáním morfinu per os zvyšoval jeho AUC o 66 % a maximální plazmatickou hladinu o 88 %. Soudí se, že mechanismem je inhibice Pgp ve střevě. Interakce je klinicky významná. Klomipramin, desipramin, amitriptylin a nortriptylin zvyšují AUC a prodlužují t1/2 mechanismem je inhibice aktivity UGT.(4) Morfin a M6G jsou substráty Pgp. Soudí se, že inhibitory aktivity Pgp, jako jsou cyklosporin nebo verapamil, zvyšují uptake těchto látek v mozku, a tím by mohly zvyšovat jejich efekt na CNS.(5) Klinický význam je zatím nejasný. Při současné léčbě morfinem a rifampicinem došlo ke zvýšení clearance morfinu o 49 % a k výrazné redukci jeho analgetického účinku (zřejmě zvýšeným efluxem z mozku cestou Pgp). Interakce je klinicky významná a může být nutné zvýšit dávku morfinu.(4)

Hydromorfon

Hydromorfon je substrátem UGT 1A3 a 2B7 (není vyloučena účast dalších UGT), kdy vznikají zejména metabolity analogické morfinu, tedy H3G a H6G; oba jsou ovšem inaktivní. Při renálním poškození se kumulace H6G i H3G podílí na toxicitě hydromorfonu. P450 zasahuje do biotransformace minimálně a lékové interakce na této úrovni nejsou popsány. Vliv fenotypu na účinek hydromorfonu není znám.(7, 8)

Buprenorfin

Buprenorfin je parciálním agonistou na m-receptorech. Po podání per os má velmi nízkou biologickou dostupnost díky vysokému first-pass efektu. Ovšem sublingvální podání je již dostatečně efektivní (biologická dostupnost 50–55 %).(5, 9) Z transdermálních náplastí se buprenorfin uvolňuje kinetikou 0. řádu až 96 hodin. Buprenorfin je substrátem P450 3A4 (vzniká norbuprenorfin, který má asi 50krát slabší efekt než mateřská látka). Obě látky dále podléhají glukuronidaci cestou UGT 1A3 a 2B7 na neaktivní metabolity.(10) Důmyslným využitím farmakokinetických vlastností buprenorfinu a opioidního antagonisty naloxonu je jejich fixní kombinace v sublingvální tabletě pro substituční léčbu závislosti na opiátech. Pokud je tableta užita sublingválně, tak se díky nízké biologické dostupnosti naloxonu neprojeví jeho efekt. Při abúzu rozdrcených tablet k injekční aplikaci se projeví abstinenční příznaky, protože koncentrace naloxonu dosahované v plazmě po intravenózní aplikaci jsou 10–20krát vyšší než po sublingválním podání.(9)

Ketokonazol a erytromycin (ne však azitromycin) mohou zvýšit AUC i plazmatickou hladinu buprenorfinu o více než 50 %. Interakce jsou klinicky významné. Může být nutné redukovat dávku při nasazení těchto látek, ale i dalších silných inhibitorů aktivity P450, a dále titrovat podle klinického efektu. Efavirenz jako induktor aktivity P450 3A4 může snížit a delavirdin jako inhibitor aktivity P450 3A4 může zvýšit hladinu buprenorfinu. Klinické konsekvence nebyly studovány. Inhibitory proteáz (ritonavir, méně pak indinavir a sakvinavir), mohou zvyšovat hladinu buprenorfinu. Je třeba zvýšená opatrnost, případná redukce dávky nebo jiná léková alternativa; velikost inhibice není známa. Fluoxetin a norfluoxetin mohou inhibovat biotransformaci buprenorfinu, ovšem klinický význam se nepředpokládá. Silné induktory aktivity P450 3A4 fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a rifampicin mohou snižovat hladiny buprenorfinu. Interakce jsou klinicky významné. Zvažujeme korekci dávky nebo tato léčiva nekombinujeme.(4, 9)

Dextrometorfan

Dextrometorfan nemá afinitu k opioidním receptorům; chemicky je to metyleter D-levorfanolu, který je analogem kodeinu. Je využíván zejména jako účinné antitusikum (v prodloužené míše působí na centrum pro kašel). U mateřské látky i jeho metabolitu dextrorfanu byla popsána neuroprotektivní aktivita a potlačení vnímání somatické a neuropatické bolesti. Tento efekt bývá spojován s inhibicí excitační neurotransmise a nekompetitivním antagonismem dextrometorfanu na N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorech.

Dextrometorfan je biotransformován cestou P450 2D6 na aktivní metabolit dextrorfan. Dalšími, inaktivními metabolity jsou 3-metoxymorfinan a 3-hydroxymorfinan. V další fázi dochází ke glukuronidaci a sulfataci. Biotransformace je ovlivněna fenotypem P450 2D6 a dextrometorfan je využíván jako „probe drug“ k fenotypizaci P450 2D6. Chinidin zvyšuje plazmatickou hladinu, snižuje clearance a zvyšuje riziko toxicity dextrometorfanu. Tento efekt byl popsán i pro další silné inhibitory aktivity P450 2D6, jako např. fluoxetin, paroxetin a moklobemid. Interakce jsou klinicky významné. Inhibiční potenciál vykazují také amiodaron, bupropion a tiklopidin. Grapefruitová šťáva ani třezalka nevykazují interakci.(4, 11)

Pentazocin

Pentazocin je agonistou na k-receptorech a parciálním agonistou na m-receptorech a vyvolává odlišný typ analgezie než morfin. Je extenzívně biotransformován v játrech v procesech oxidace a konjugace na inaktivní metabolity. Biotransformace pentazocinu je indukována kouřením (až o 40 % (5)), což naznačuje účast P450 1A2 a/nebo 2E1 na těchto reakcích.(2) Bylo popsáno snížení hladin pentazocinu při současném užívání amitriptylinu asi o 20 % bez upřesnění vlivu na analgezii.(4)

Fentanyl a příbuzné opioidy

Hlavní cesta biotransformace fentanylu vede přes P450 3A4 za vzniku inaktivního netoxického norfentanylu. Z transdermálTab. ních náplastí je fentanyl uvolňován kinetikou 0. řádu až 72 hodin.(5, 7) Je vysoce extrahován játry a proto by měl být obecně méně citlivý na změny aktivity jaterního P450 a více citlivý na změny průtoku krve játry. Interakce fentanylu s azolovými antimykotiky nejsou doloženy studiemi, byly ovšem hlášeny izolované případy projevů toxicity při podávání s itrakonazolem. Fentanyl podaný krátce před aplikací midazolamu intravenózně vedl ke snížení clearance midazolamu o 30 % a prodloužení jeho t1/2 o 50 %. Obecně je charakter interakcí opiátů s benzodiazepiny komplexní a zahrnuje různé mechanismy.

Současná aplikace fentanylu a cimetidinu může vést k prodloužení t1/2 fentanylu až na dvojnásobek. Klinický význam nebyl zkoumán, nicméně je třeba myslet na možnost prodloužení a zesílení účinku fentanylu. Při kombinaci s makrolidy neočekáváme klinicky významné lékové interakce. Inhibitory proteáz (např. ritonavir, nelfinavir) snižují biotransformaci a zvyšují plazmatické hladiny fentanylu. Může být nutné snížit dávku fentanylu. Interakce jsou klinicky významné. Bylo popsáno zvýšení AUC fentanylu po perorálním podání o 160 % při současném podání chinidinu (zřejmě inhibicí intestinálního Pgp). Při současné léčbě fentanylem a silnými induktory aktivity P450 3A4 (rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem) očekáváme snížení účinku fentanylu a potřebu jeho vyššího dávkování díky indukci biotransformace.

Tyto interakce jsou klinicky významné.(4) Alfentanil je téměř exkluzívně eliminován biotransformací v játrech cestou P450 3A4 za vzniku inaktivních metabolitů. Pouze 0,4 % látky je vylučováno nezměněno močí. Extrakce játry je nižší až středně vysoká. Flukonazol, vorikonazol, cimetidin, erytromycin, inhibitory proteáz, diltiazem a potenciálně také itrakonazol a ketokonazol inhibují biotransformaci alfentanilu na P450 3A4. Interakce jsou klinicky významné a může být nutné korigovat dávkování alfentanilu. Grapefruitová šťáva zvyšuje biologickou dostupnost alfentanilu po perorálním podání. Bylo popsáno téměř trojnásobné zvýšení clearance alfentanilu při současném podávání rifampicinu. Velmi pravděpodobně bude nutné výrazně zvýšit dávku alfentanilu.(4) Sufentanil je extenzívně biotransformován v játrech.

Cestou P450 3A4 vznikají inaktivní metabolity, cestou O-demetylace metabolity s aktivitou zhruba 10 % oproti mateřské látce. Extrakce játry je vysoká. Remifentanil není substrátem, induktorem ani inhibitorem aktivity P450. Díky přítomnosti esterové vazby ve své struktuře je biotransformován tkáňovými a plazmatickými esterázami na prakticky inaktivní metabolity.(5) Vzhledem k charakteru použití „fentanyl-like” léčiv se nepředpokládá významný příspěvek metabolitů k aktivitě mateřských látek.(2) Lékové interakce sufentanilu a remifentanilu na úrovni biotransformace zatím nejsou zdokumentovány.

Petidin, syn. meperidin

Hlavním produktem biotransformace petidinu je norpetidin. Vzniká cestou P450 2B6, 3A4 a 2C19, které zajišťují 57, 28, resp. 15 % celkové jaterní clearance petidinu. Má asi 2krát nižší analgetický efekt, ale 2krát vyšší prokonvulzívní potenciál ve srovnání s mateřskou látkou a je tedy považován za nositele neurotoxicity petidinu.(2) Jeho plazmatická koncentrace stoupá u pacientů s poškozenou funkcí ledvin. Zvýšeného vylučování petidinu a norpetidinu močí lze dosáhnout její acidifikací. Data o interakci petidinu s cimetidinem jsou limitovaná, nicméně je nutné brát v úvahu možnou akumulaci petidinu a zvýšený dechový útlum. Ritonavir může (trochu paradoxně) snižovat AUC petidinu a zvyšovat AUC norpetidinu. Očekáváme zvýšené riziko neurotoxicity spíše než vliv na analgezii.

Kombinace s fenotiaziny (chlorpromazin, levomepromazin, prometazin atd.) může zvýšit analgetický účinek (zřejmě kombinací různých mechanismů), ale i vyvolat závažnou hypotenzi a dechovou depresi (útlum CNS zřejmě aditivním účinkem kombinace látek). Klinický význam ovšem není zcela zřetelný, data jsou nekonzistentní. Fenytoin a také fenobarbital mohou indukovat biotransformaci petidinu, zvyšovat produkci norpetidinu, a tím i jeho neurotoxicitu. Tato interakce je klinicky významná a je nutná zvýšená opatrnost při současném podávání, vhodnější je však volit jiné analgetikum (petidin je obecně nevhodný pro podávání u prokonvulzívních stavů). Soudí se, že fenobarbital přispívá k toxicitě norpetidinu svým vlastním sedativním efektem. Biotransformace petidinu je indukována kouřením.(4)

Nesteroidní antiflogistika a jiná neopioidní analgetika

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) obecně vykazují málo klinicky významných interakcí na úrovni biotransformace. Většina těchto látek je extenzívně biotransformována v játrech enzymy 1. a/nebo 2. fáze biotransformace (Tab. 3, 4). Na 1. fázi biotransformace se podílí zejména podrodiny P450 3A a 2C, ve 2. fázi je to především UGT. Kromě kyseliny acetylsalicylové, nimesulidu a metamizolu netvoří níže popisovaná NSAID aktivní metabolity.

Tab. 3 – Cesty biotransformace vybraných NSAID a jejich vliv na aktivitu P450 a UGT

Tab. 4 – Cesty biotransformace vybraných NSAID a jejich vliv na aktivitu P450 a UGT

Podle selektivity k cyklooxygenáze (COX) můžeme rozdělit níže uvedené látky na:
* Kyselina acetylsalicylová (ASA) COX nespecifické NSAID
* diklofenak
* flurbiprofen
* dexketoprofen
* ibuprofen
* indometacin
* naproxen
* piroxikam COX-2 preferenční NSAID
* meloxikam
* nimesulid COX-2 selektivní NSAID
* celekoxib
* etorikoxib Ostatní analgetika
* paracetamol
* metamizol (dipyron)

Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová (ASA) je po absorpci z GIT rychle deacetylována na salicylovou kyselinu, která dále podléhá glukuronidaci UGT 1A6, glycinové konjugaci (hlavní cesty) a hydroxylaci (cestou P450 2C9, minoritní cesta). Částečně se také vylučuje v nezměněné formě do moči. Byl popsán vliv ASA na aktivitu některých P450, UGT a sulfotransferáz, data ovšem nejsou konzistentní. Nebyly provedeny studie zkoumající vliv polymorfismu P450 2C9 na farmakokinetiku ASA a vzhledem k malému příspěvku tohoto enzymu k biotransformaci ASA se nepředpokládá významný vliv.(12) ASA má významný interakční potenciál.

Ovlivněna může být absorpce a renální clearance současně podávaných léčiv a také vazba na plazmatické proteiny (látky s vysokou vazbou na plazmatické proteiny mohou být z této vazby vytěsňovány vysokými dávkami ASA a může se zvýšit jejich volná frakce). Klinicky relevantní jsou především farmakodynamické interakce, podobně jako u většiny NSAID (potenciace antiagregačního účinku, zvýšené riziko krvácivých komplikací, zvýšení ulcerogenního působení a podobně). Zvýšeného vylučování ASA močí dosáhneme její alkalizací, čehož se využívá např. při intoxikaci salicyláty. Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace zatím nebyly popsány.

COX nespecifické NSAID

Diklofenak Diklofenak se primárně biotransformuje na diklofenak-glukuronid (cestou UGT 2B7) a několik hydroxymetabolitů, vznikajících aktivitou zejména P450 2C9 a dále P450 2C8, 2C18, 2C19 a 2B6(12), které jsou zpravidla dále konjugovány. Soudí se, že polymorfismus P450 2C9 nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku diklofenaku.(13, 14) Cimetidin může mírně zvýšit AUC diklofenaku a dalších NSAID, zřejmě inhibicí aktivity P450 2C9, ovšem bez klinicky relevantní odezvy. Současné podávání rifampicinu snižuje maximální hladiny a AUC diklofenaku. Interakce je klinicky významná a může být nutné upravit dávky diklofenaku.(4) Flurbiprofen Flurbiprofen je biotransformován především cestou P450 2C9. Hlavním metabolitem je 4-hydroxyflurbiprofen, který představuje 40–45 % podané dávky.(15) Hlavní metabolit a další minoritní metabolity, včetně malého množství mateřské látky, dále podléhají konjugaci. Genetický polymorfismus P450 2C9 významně ovlivňuje biotransformaci flurbiprofenu a látka je používána jako „probe drug“ pro fenotypizaci tohoto enzymu.(16) Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace nebyly zatím popsány.

Ibuprofen

Ibuprofen je chirální látka, která je extenzívně biotransformována v játrech a pouze asi 1 % látky je vylučováno v nezměněné podobě močí. Přípravky s ibuprofenem obsahují zpravidla racemickou směs obou enantiomerů. S-enantiomer je farmakologicky mnohem aktivnější než R-enantiomer, in vivo ovšem dochází ke konverzi R-formy na S-formu, proto k účinku přispívají oba enantiomery. Ibuprofen je substrátem zejména P450 2C9 a také 2C8. Farmakokinetika S-ibuprofenu je ovlivněna genotypem obou těchto enzymů.(12, 15) Byla popsána snížená clearance ibuprofenu a vyšší riziko akutních gastrointestinálních krvácivých komplikací, zejména u homozygotů s minimální aktivitou P450 2C9.(12) Interakční potenciál ibuprofenu spočívá zejména ve farmakodynamických interakcích (viz ASA).

Mechanismus některých interakcí není zcela objasněn nebo se na něm může podílet více procesů. Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace nebyly zatím popsány.(17) Indometacin Indometacin je v játrech biotransformován zejména cestou P450 2C9 a karboxylesteráz, část indometacinu může být přímo konjugována UGT.(15) Vliv genotypu P450 2C9 na farmakokinetiku indometacinu zatím není dostatečně popsán, nicméně z dostupných dat se tento vliv předpokládá.(15) U PM pro P450 2C9 (kolem 1 % kavkazské populace) lze usuzovat na zvýšené riziko nežádoucích účinků indometacinu. Interakční potenciál indometacinu spočívá především ve farmakodynamických interakcích. Významné lékové interakce na úrovni biotransformace zatím nebyly popsány.

Dexketoprofen

Enzymy účastnící se biotransformace dexketoprofenu zatím nebyly in vitro detailně popsány. Z dostupných prací vyplývá, že kolem 80 % podané dávky je biotransformováno cestou glukuronidace.(15) Lékové interakce na úrovni biotransformace zatím nebyly popsány.
Naproxen V klinické praxi je využíván S-enantiomer. Naproxen je biotransformován jednak na glukuronid (asi 60 % celkového množství přítomného v organismu) a dále za účasti P450 2C9 (asi 50 % clearance cestou P450) a zčásti také P450 2C8 a 1A2 na desmetylnaproxen (20–30 %). Vliv genotypu P450 2C9 na farmakokinetiku a četnost výskytu nežádoucích účinků u naproxenu není díky účasti více enzymů výrazný (jako např. u ibuprofenu). Lékové interakce mohou probíhat zejména na úrovni farmakodynamické (viz ASA) a také na úrovni vazby na plazmatické bílkoviny.(12, 15) Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace zatím nebyly popsány.

Piroxikam

Piroxikam je biotransformován primárně cestou P450 2C9 (kolem 50 % podané dávky). Následně dochází ke glukuronidaci. Farmakokinetika piroxikamu je ovlivněna fenotypem P450 2C9. Bylo zjištěno, že PM se dvěma alelami P450 2C9*3 vykazují jen asi 5 % vnitřní clearance piroxikamu ve srovnání s EM.(12) AUC piroxikamu může být u PM 1,6–3,7krát větší než u EM a je doprovázeno zvýšením inhibice COX o 56–90 %.(15) Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace se neočekávají.

COX-2 preferenční NSAID

Meloxikam Hlavní cestou biotransformace je přeměna mateřské látky na hydroxymetylmeloxikam a poté na karboxymeloxikam.(12) Děje se tak za účasti zejména P450 2C9 (a/nebo 2C8) a v menší míře také P450 3A4. Vliv fenotypu P450 2C9 na farmakokinetiku a četnost výskytu nežádoucích účinků není zatím znám. Klinicky významné lékové interakce na úrovni biotransformace zatím nebyly popsány.(18) Nimesulid Nimesulid je extenzívně biotransformován játry a zatím bylo identifikováno 5 metabolitů, označovaných M1 až M5. Vznikají působením enzymů v 1. fázi biotransformace. Ve druhé fázi dochází ke konjugaci za účasti N-acetyltransferázy (NAT), sulfotransferázy (SULT) a UGT, přičemž reakce obou fází biotransformace mohou probíhat současně. Všechny dosud identifikované metabolity mají vlastní protizánětlivý a analgetický účinek (menší než mateřská látka) a u metabolitů M1, M2 a M5 byla popsána schopnost potlačit tvorbu volných radikálů. Doposud nebyly popsány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.(19)

COX-2 selektivní NSAID

Celekoxib Celekoxib je extenzívně biotransformován v játrech. Méně než 3 % léčiva jsou vylučována v nezměněné podobě močí. Biotransformací mateřské látky prostřednictvím P450 vzniká hydroxycelekoxib (2C9 70–90 %, 3A4 do 25 %; poměr příspěvků je závislý na poměru těchto enzymů v těle jedince). V dalším kroku vzniká působením alkoholdehydrogenázy hlavní metabolit karboxycelekoxib, který je dále konjugován.(12) Polymorfismus P450 2C9 má vliv na farmakokinetiku celekoxibu. PM s genotypem P450 2C9*3/*3 (asi 0,5 % kavkazské populace) dosahovali ve 2 ze 3 studií výrazně vyšších AUC než EM s genotypem P450 2C9*1/*1 (2C9*1 je normální, tzv. wild type alela).(15, 20) Třetí studie(13) tento vliv spíše nepotvrdila.

Při současném užívání s rifampicinem bylo popsáno zvýšení clearance a snížení AUC celekoxibu o 185 %, resp. 64 %. Byl také popsán vzestup plazmatické AUC celekoxibu o 134 % při současné léčbě flukonazolem (ne však s itrakonazolem a ketokonazolem) Obě interakce jsou klinicky významné a může být nutné korigovat dávku celekoxibu.(4) Celekoxib je středně silným inhibitorem aktivity P450 2D6 a může zvyšovat plazmatické koncentrace substrátů P450 2D6 (např. metoprololu – zvýšení plazmatické AUC o 64 %).(21)

Etorikoxib

Hlavními enzymy biotransformace etorikoxibu je P450 3A4 (zajišťuje 60–75 % clearance cestou P450) s příspěvkem P450 2C9, 2D6, 1A2 a 2C19 (zhruba 10 % každá forma).(15) Flukonazol a ketokonazol mohou zvýšit AUC a maximální koncentrace etorikoxibu. Výrobce uvádí možné zvýšení plazmatických hladin perorálního salbutamolu a etinylestradiolu při současném užívání etorikoxibu. Mechanismem se zdá být inhibice SULT, neboť obě látky jsou substráty tohoto enzymu. Klinický význam není zřejmý. Současné podávání rifampicinu snižuje maximální hladiny a AUC etorikoxibu. Interakce je klinicky významná. Může být nutné zvýšit dávku etorikoxibu.(4)

Jiná analgetika (Tab. 5)

Tab. 5 – Cesty biotransformace paracetamolu a metamizolu
a jejich vliv na aktivitu P450 a UGT

Paracetamol, syn. acetaminofen

Po aplikaci terapeutických dávek nalézáme v moči acetaminofen-glukuronid a acetaminofen-sulfát. Tyto konjugační reakce mají detoxifikační charakter. Pouze několik procent z podané dávky je biotransformováno cestou P450 (1A2, 2A6, 2D6 a 2E1); tyto reakce ovšem determinují toxicitu paracetamolu. Jsou popsány dva produkty oxidace paracetamolu: N-hydroxyacetaminofen, ale především je to N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), vznikající zejména cestou P450 2E1. NAPQI je reaktivní radikál, který se v organismu cestou glutationtransferázy (GST – enzym 2. fáze biotransformace) rychle konjuguje s glutationem, dále se mění na cystein-konjugát a N-acetyl-konjugát, které jsou vylučovány močí. Při vysokých koncentracích paracetamolu (např. při předávkování) dochází k depleci glutationu, NAPQI se kovalentně váže na buněčné proteiny a následně dochází (zpravidla během 2–3 dnů) k nekróze jaterních buněk.

Tato vazba jako následek deplece glutationu je považována za příčinu hepatotoxicity. Disulfiram, inhibitor aktivity P450 2E1, snižuje oxidaci paracetamolu a množství vzniklého NAPQI. Tím by mohl v některých případech snižovat hepatotoxicitu paracetamolu. Zatím však nejsou k dispozici další data. Akutní užití alkoholu indukuje aktivitu P450 2E1 a zvyšuje tvorbu toxického NAPQI. K toxicitě této kombinace přispívá také alkoholem způsobená deplece glutationu v játrech. Závažnost interakce závisí na dávce obou látek.(22) Silné induktory aktivity P450 karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon zvyšují biotransformaci paracetamolu. Byly popsány izolované případy hepatotoxicity při těchto kombinacích. Usuzuje se na inhibici aktivity UGT a zvýšení expozice toxickým metabolitům. Interakcí může být snížen účinek paracetamolu, data jsou však neúplná. Toxicita paracetamolu může být zvýšená také při kombinaci s rifampicinem nebo izoniazidem, zvýšením biotransformace paracetamolu. Kouření ? 20 cigaret/den může zvyšovat biotransformaci paracetamolu indukcí aktivity P450 2E1, podobně jako současné užívání hormonální kontracepce. Klinická relevance není zřejmá.(4)

Metamizol, syn. dipyron

Metamizol je v GIT neenzymaticky hydrolyzován na aktivní metabolit 4-metyamino-antipyrin (MAA), menší část se dále biotransformuje za účasti P450 a NAT2 a vznikají inaktivní produkty. Neočekává se podíl P450 2C9 ani 2C19 na biotransformaci metamizolu, možná je účast P450 1A2. Vztah mezi interindividuálními rozdíly ve farmakokinetice, výskytem nežádoucích účinků metamizolu a polymorfismem biotransformačních enzymů není zatím dostatečně popsán. Při současném užívání s cimetidinem bylo popsáno zvýšení AUC aktivního metabolitu MAA o 74 % (inhibice přeměny MAA na inaktivní metabolity cestou P450). Clearance MAA zůstala nezměněna. Klinický význam se ovšem nepředpokládá. Rifampicin neovlivňuje efekt metamizolu, ale naopak metamizol může zvýšit maximální hladinu rifampicinu až o 50 %.(4)


O autorovi: 1PharmDr. Miroslav Turjap, 2PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph. D.
1Fakultní nemocnice Ostrava, Ústav klinické farmakologie

2Clinical Pharmacokinetic Research Laboratory, Department of Biomedical and Pharmaceutical Sciens, College of Pharmacy, University od Rode Island, Kingston, RI, USA

e-mail: dostalek@hotmail.com

Ohodnoťte tento článek!