Lupusová nefritida – novinky v léčbě

Souhrn

Lupusová nefritida patří mezi nejzávažnější orgánové projevy systémového lupus erythematodes. Léčba proliferativní lupusové nefritidy vyžaduje kombinovanou imunosupresivní terapii, v indukční fázi jsou dnes standardně používány kortikosteroidy spolu s intravenózním cyklofosfamidem, nebo mykofenolátem; v udržovací terapii je poté volen buď mykofenolát, nebo azathioprin. Část pacientů na tuto terapii neodpoví, netoleruje ji nebo se aktivita onemocnění opakovaně vrací, dlouhodobá imunosupresivní terapie je navíc spojena s rizikem potenciálně závažných nežádoucích účinků, a proto je nutné hledat nové terapeutické možnosti. V léčbě je možno použít také kalcineurinové inhibitory. V posledních letech jsou pak stále častěji využívány i novější léčebné alternativy včetně biologické terapie, zejména rituximab, belimumab či abatacept.

Klíčová slova SLE • lupusová nefritida • léčba • biologická terapie • rituximab

Summary

Hruskova, Z., Tesar, V. Lupus nephritis – innovation in treatment Lupus nephritis (LN) is one of the most severe organ manifestations of systemic lupus erythematosus (SLE). Treatment of proliferative LN requires combined immunosuppressive therapy. In the induction phase, the standard treatment consists of corticosteroids plus either intravenous cyclophosphamide or mycophenolate. Azathioprine of mycophenolate are used for the maintenance treatment. Some of the patients do not respond to or do not tolerate standard treatment, suffer from repeated disease flares, and long-term immunosuppression is also associated with a risk of potentially serious adverse events; therefore, novel therapeutic options are sought. Calcineurin inhibitors may be used in the treatment of LN. In recent years, novel therapeutic possibilities have been increasingly used, including biological agents, particularly rituximab, belimumab or abatacept.

Keywords SLE • lupus nephritis • treatment • biological therapy • rituximab Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění charakterizované tvorbou autoprotilátek proti orgánově nespecifickým antigenům, postihující zejména ženy ve fertilním věku. Diagnózu SLE je podle nových revidovaných kritérií SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) z roku 2012 možno stanovit, pokud pacient splňuje aspoň čtyři kritéria, z nichž aspoň jedno musí být klinické a aspoň jedno imunologické (Tab. 1), nebo pokud má biopticky prokázanou nefritidu kompatibilní se SLE a současně pozitivní antinukleární (ANAb) nebo anti-ds-DNA protilátky (protilátky proti dvouvláknové DNA).(1) Klinický i laboratorní obraz onemocnění je velmi heterogenní, s možným postižením řady orgánů. I postižení ledvin bývá různorodé, v případě těžšího nálezu je ale vždy prognosticky závažným faktorem. V době diagnózy SLE jsou abnormální močový nález nebo snížená renální funkce přítomny u 30–50 % pacientů, v průběhu trvání SLE se vyskytnou u asi 60 % dospělých a 80 % dětí.(2) Pro definitivní potvrzení diagnózy lupusové nefritidy (LN), určení prognózy a optimalizaci volby terapeutického postupu je obecně doporučováno provést renální biopsii, protože močový nález (proteinurie, někdy až nefrotická, a/nebo hematurie) i úroveň renální funkce nemusí vždy korelovat se závažností bioptického nálezu, biopsie navíc umožní posoudit zastoupení aktivních a chronických změn. V případech nejasné progrese renálního postižení, refrakterní lupusové nefritidy nebo relapsu může být provedena i opakovaná biopsie (rebiopsie). Malvar a kol. v nedávné studii(3) prokázali, že bioptické změny v biopsii opakované po indukční terapii velmi často neodpovídají klinicky hodnocené odpovědi.
Klasifikace lupusové nefritidy se v průběhu let vyvíjí, dosud poslední revize klasifikace lupusové nefritidy podle ISN/ RPS (Mezinárodní nefrologické společnosti a Společnosti renálních patologů) z roku 2003 rozlišuje šest typů lupusové nefitidy (Tab. 2).(4) Prognosticky nejzávažnějším je nález proliferativní LN třídy III a zejména třídy IV. Přestože se jak celkové přežití, tak renální přežití pacientů s LN výrazně zlepšily, 10–20 % pacientů stále progreduje k renálnímu selhání a i mortalita zůstává proti zdravé populaci zvýšena. V tomto článku bude nejprve stručně zmíněn přehled současně doporučované terapie lupusové nefritidy a následně bude pozornost věnována novým terapeutickým možnostem, zejména biologické terapii.

Kazuistika

Mladá, dosud zdravá 26letá žena byla přijata na naši kliniku pro nefrotický syndrom (vstupní proteinurie 8 g/den, S-albumin 19 g/l) s masivními otoky a rychle progredující renální insuficiencí (S-kreatinin se zhoršil z 163 µmol/l na 702 µmol/l během týdne), pro kterou bylo nutné zahájit hemodialyzační léčbu. Pacientce byla provedena renální biopsie s nálezem lupusové nefritidy třídy IV-G (A) s epitelovými srpky ve všech glomerulech, v laboratoři byly přítomny hypokomplementémie, pozitivní antinukleární protilátky, protilátky proti nukleosomům, anti-C1q i anti-dsDNA protilátky. Byla zahájena terapie vysokodávkovanými kortikosteroidy a pulsním cyklofosfamidem v dávce 12,5 mg/kg a 2–3 týdny (celkem 8 pulsů). Stav pacientky se postupně zlepšoval, po dvou měsících bylo možné ukončit dialyzační léčbu, po čtyřech měsících byla pacientka převedena na udržovací terapii mykofenolátem, v té době měla S-kreatinin 80 µmol/l, trvala ale vysoká proteinurie kolem 4 g/den, klinický stav byl dobrý. Po pěti měsících na udržovací terapii byla akutně přijata pro prudké zhoršení stavu, hypertenzní krizi, oligoanurické renální selhání s nutností opětovného zahájení náhrady funkce ledvin. Byla hospitalizována na JIP, průběh byl komplikován opakovanými epileptickými paroxyzmy, na doplněné MR mozku byly prokázány mnohočetné masivní ložiskové hyperintenzity bilaterálně supratentoriálně (nejspíše v rámci aktivity SLE – neurolupusu), stav si vyžádal přechodně i umělou plicní ventilaci. Terapeuticky bylo rozhodnuto o podání pulsů kortikoidů, zahájena byla znovu terapie pulzním cyklofosfamidem a indikovány byly také plazmaferézy. Následně dochází k obnově renální funkce a stabilizaci S-kreatininu na hodnotách kolem 300 µmol/l, v laboratoři jsou patrny anemizace a trombocytopenie. Pro možný podíl toxicity cyklofosfamidu, trvající aktivitu a závažný průběh onemocnění bylo rozhodnuto dále podat rituximab v off-label indikaci v úvodní dávce 2krát 1 g po 14 dnech, dále bylo pokračováno v udržovací léčbě rituximabem a 1 g a půl roku do celkové doby léčby dva roky. Nyní je pacientka pět let od prvních projevů, v klinicky dobrém stavu, na malé dávce kortikosteroidů a hydroxychlorochinu. Její renální parametry jsou stabilizované na úrovni S-kreatininu kolem 250 µmol/l, proteinurie 0,3 g/l, hladina komplementu je v normě, autoprotilátky negativní.

Přehled současných doporučení pro léčbu lupusové nefritidy

V posledních letech bylo publikováno několik více či méně překrývajících se doporučení(5) pro diagnostiku, sledování a léčbu lupusové nefritidy (především KDIGO doporučení z roku 2012, ACR doporučení z roku 2012 a EULAR/ ERA-EDTA doporučení z roku 2012).(6–8) Léčba lupusové nefritidy se obvykle dělí na léčbu indukční (úvodní, jejímž cílem je navodit remisi či aspoň zklidnění hlavních projevů onemocnění) a léčbu udržovací (pokračovací, která je dlouhodobá a má za cíl udržet stabilní remisi onemocnění). Problematická je již definice cíle naší terapie, tedy remise onemocnění, jejíž navození trvá u proliferativní lupusové nefritidy mnohdy déle než šest měsíců, tedy pacienti skutečné „remise“ dosahují v době, když už jsou většinou na terapii „udržovací“.(9) Podle doporučení je preferován spíše termín „odpověď“ než „remise“. Za kompletní odpověď podle EULAR/ERA-EDTA6) je považováno dosažení proteinurie < 0,5 g/24 h (poměr prot/ krea < 50 mg/mmol) a (téměř) normální renální funkce. Částečná odpověď je definována jako pokles proteinurie o ? 50 % na aspoň subnefrotickou úroveň a stabilizace nebo zlepšení renální funkce.
Podrobný přehled výše zmíněných doporučení není cílem tohoto sdělení a zájemce odkazujeme na příslušné publikace; zde budou zmíněny pouze základní informace. U všech pacientů

s lupusovou nefritidou, kteří nemají kontraindikaci, je doporučena léčba hydroxychlorochinem. Dále je stejně jako u jiných nefropatií doporučena léčba ACE-inhibitory nebo sartany u pacientů s proteinurií nad 0,5 g/den a dobrá kontrola TK (cílové hodnoty ? 130/80 mmHg podle ACR doporučení). Co se týče imunosupresivní terapie, ta není u pacientů s LN třídy I a II a také třídy VI indikována, pokud není vyžadována extrarenální aktivitou onemocnění. KDIGO doporučení navrhují u pacientů s třídou II a proteinurií nad 3 g/24 h léčbu kortikosteroidy nebo kalcineurinovými inhibitory (v režimu jako u minimálních změn glomerulů), EULAR/ERA-EDTA doporučení zase u pacientů s LN třídy II a proteinurií nad 1 g/den léčbu malou až střední dávkou kortikoidů, popř. v kombinaci s azathioprinem.
Imunosupresivní terapie (s výjimkou hydroxychlorochinu) není indikována ani pro léčbu LN třídy V u pacientů s normální renální funkcí a subnefrotickou proteinurií, pokud nejsou přítomny extrarenální projevy SLE. Pokud u pacientů perzistuje nefrotická proteinurie, pak je vhodná léčba kortikosteroidy a dalším imunosupresivním lékem – nejspíše mykofenolátem (podle ACR i EULAR/ERA-EDTA), dalšími možnostmi jsou i i. v. cyklofosfamid či kalcineurinové inhibitory, event. azathioprin nebo i rituximab.
V indukční léčbě LN třídy III a IV je doporučena léčba perorálními kortikosteroidy (s možným podáním i. v. metylprednisolonu v úvodu léčby) a buď terapie intravenózním cyklofosfamidem (v Evropě preferenčně nízkodávkovaným režimem podle protokolu studie Euro-Lupus, tj. puls cyklofosfamidu á 500 mg v intervalu 14 dnů celkem 6krát), nebo terapie mykofenolát-mofetilem (v dávce 2–3 g/den). Pokud pacient na zvolenou možnost neodpoví, doporučuje se přejít na alternativu druhou. Jako udržovací terapie je volen azathioprin (v dávce 1,5–2,5 mg/kg/den) nebo mykofenolát-mofetil (v dávce 1–2 g/den), spolu s nízkou dávkou kortikosteroidů, popř. jsou také možné kalcineurinové inhibitory. Délka udržovací terapie musí být v každém případě dlouhá (aspoň jeden rok od navození kompletní remise, EULAR/ERA-EDTA doporučení zmiňují dokonce tři roky). Po případném vysazení terapie jsou vhodné častější kontroly vzhledem k vyššímu riziku relapsu.

Další možnosti v léčbě lupusové nefritidy

Přes výše shrnutá, na první pohled poměrně jasně daná doporučení pro léčbu lupusové nefritidy (aspoň první, případně i druhé linie) zůstává mnoho otázek nevyřešených. Dlouhodobá imunosupresivní terapie včetně kortikoterapie s sebou bezpochyby přináší možné nežádoucí účinky; část pacientů na standardní terapii neodpoví dostatečně; u části pacientů se aktivita onemocnění opakovaně vrací a kumulativní dávka potenciálně toxických preparátů (např. cyklofosfamidu) stoupá.(9) V posledních letech byla proto pozornost obrácena k nalezení nových terapeutických alternativ, a zejména k biologické terapii, která by svým specifickým účinkem mohla vést k vyšší účinnosti a/nebo větší bezpečnosti. První optimismus pramenící ze zkušeností s biologickou léčbou z observačních studií byl ale vystřídán rozpaky nad výsledky dosud publikovaných randomizovaných studií testujících biologickou terapii u lupusové nefritidy, které nikdy nedosáhly primárního cíle studie nebo musely být předčasné zastaveny (rituximab – studie LUNAR, ocrelizumab – studie BELONG, abatacept – studie ACCESS aj.).(10) Jak bylo mnohokrát v literatuře diskutováno,(10) jedním z důvodů může být nevhodný design studií (definice cílových parametrů, snaha prokázat superioritu nad standardní terapií, vysoká dávka současně podávané imunosuprese – „add-on“ design, malá velikost souboru pacientů, krátká doba sledování či vliv různých etnických skupin), částečně se na negativních výsledcích ale jistě podílí i složitá – a dosud ne zcela objasněná – patogeneze lupusové nefritidy.
Nelze vyloučit, že optimální přístup k terapii LN bude vyžadovat kombinaci terapeutik zasahujících na různých místech imunitního systému.(11) Takovým příkladem může být i dále popsané využití kalcineurinových inhibitorů v kombinaci s mykofenolát-mofetilem, krátce bude zmíněna možnost využití plazmaferézy, v další části textu pak budou podrobněji uvedena hlavní biologika testovaná v léčbě LN.

Kalcineurinové inhibitory v léčbě lupusové nefritidy

Vzhledem k dobře známému antiproteinurickému účinku kalcineurinových inhibitorů (CNI, tj. cyklosporin A, takrolimus) se nabízí jejich využití v léčbě pacientů s nefrotickou proteinurií u LN třídy V, postavení CNI v (indukční) léčbě proliferativní LN ale není zcela jednoznačné. Uplatnění dnes nalézají zejména u rezistentní/refrakterní LN s trvající významnou proteinurií, kdy mohou být kombinovány s terapií mykofenolátem, jak bylo úspěšně testováno v několika, zejména čínských, studiích.(12) Velká, nedávno publikovaná studie u 362 pacientů z Číny(13) prokázala, že kombinace takrolimu (v dávce 4 mg/ den) a mykofenolát-mofetilu (1 g/den) a kortikosteroidů byla v indukční léčbě nově diagnostikované LN účinnější než terapie vysokodávkovaným cyklofosfamidem (pulsy a 0,75 g/m2 podávané každé čtyři týdny) a kortikosteroidy. Po 24 týdnech terapie bylo kompletní remise dosaženo u 45,9 % pacientů léčených kombinovanou terapií s takrolimem ve srovnání s pouze 25,6 % pacientů léčených cyklofosfamidem (p < 0,001) a doba do dosažení odpovědi byla u kombinované terapie také kratší (rozdíl -4,1 týdnů (95% CI -7,9 až -2,1 týdnů)), přičemž mezi oběma větvemi studie nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků. Nadějné výsledky ale bude jistě třeba ověřit i u jiných etnik, kombinovaná imunosuprese může také zvyšovat riziko infekčních komplikací.
Menší studie prokazují možnost využití CNI v léčbě proliferativní LN i jako samostatné terapie (jen spolu s kortikosteroidy).(14) Zajímavé jsou také výsledky metaanalýzy(15) zahrnující 972 pacientů zařazených do devíti randomizovaných studií, jejímž cílem bylo porovnat účinnost a bezpečnost takrolimu, cyklofossamotná famidu a mykofenolátu v léčbě lupusové nefritidy. Takrolimus byl v této metaanalýze vyhodnocen jako nejúčinnější lék se zároveň nejnižším rizikem závažných infekcí.
Je vhodné připomenout, že CNI nejsou indikovány u pacientů se sníženou renální funkcí (CKD stupně 3 a vyššího) či pokročilejší fibrózou v renální biopsii, je třeba také myslet na možnost zvýšení krevního tlaku.(12)

Plazmaferéza/imunoadsorpce v léčbě lupusové nefritidy

V léčbě SLE je plazmaferéza obvykle využívána pro velmi závažné, život ohrožující či na standardní terapii nereagující formy onemocnění. Bylo publikováno několik menších studií prokazujících dobrý efekt imunoadsorpce u pacientů s LN,(16) ale indikací pro její využití zatím zůstává refrakterní onemocnění s vyčerpáním více léčebných postupů nebo přítomnost těžké nefropatie asociované s antifosfolipidovými protilátkami.(12)

Biologická terapie v léčbě lupusové nefritidy

RITUXIMAB A JINÉ ANTI-CD20 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

Rituximab (RTX), chimerická monoklonální protilátka proti antigenu CD20, byl s dobrým efektem i dobrým bezpečnostním profilem podáván v off-label indikaci mnoha pacientům se SLE refrakterním na standardní léčbu, včetně pacientů s lupusovou nefritidou. Metaanalýza studií zahrnujících celkem 300 pacientů

s refrakterní lupusovou nefritidou léčených rituximabem ukázala, že RTX navodil kompletní nebo parciální odpověď u většiny pacientů s lupusovou nefritidou, i když byly zřejmé rozdíly mezi jednotlivými typy lupusové nefritidy – odpověď byla u 87 % pacientů s typem III, ale jen u 76 % pacientů s typem IV a 67 % pacientů s typem V.(17) Jak již bylo naznačeno, výsledky randomizované studie však nepotvrdily pozitivní výsledky observačních studií i metaanalýz. Studie LUNAR(18) u 144 pacientů s typem III a IV lupusové nefritidy využila RTX (v dávce 2krát 1 g na začátku a po půl roce) jako přídatnou terapii ke standardní léčbě kortikosteroidy a mykofenolátem a neprokázala (přes navození deplece B-lymfocytů u 71 ze 72 léčených pacientů) statisticky významný příznivý efekt RTX na dosažení kompletní a parciální remise ve srovnání s placebem, i když numericky byl RTX účinnější než standardní terapie (o 11 %), u pacientů léčených RTX došlo významně častěji k vzestupu C3 a C4 a poklesu titru anti-dsDNA, který byl asociován s poklesem proteinurie, a v dlouhodobém sledování bylo ve větvi s RTX významně vyšší zastoupení pacientů, kteří nevyžadovali další imunosupresivní terapii.(19) RTX je tak nadále používán a testován ve studiích s LN, k jeho možnému využití u refrakterních pacientů se přiklánějí i publikovaná doporučení, ale teprve čas ukáže, zda novější (investigátorské) studie budou úspěšnější (např. probíhající studie RING, testující přidání RTX u pacientů s perzistující proteinurií přes aspoň šestiměsíční standardní terapii). Observační studie u 50 pacientů s LN z jednoho anglického centra využila zkušeností z transplantačních studií a rituximab nebyl pouze „přidán“ ke standardní terapii, ale nahradil terapii perorálními kortikosteroidy (pacienti byli léčeni metylprednisolonem (500 mg) a rituximabem (1 g) v den 1 a 15, a následně udržovací terapií mykofenolát-mofetilem (zcela bez kortikosteroidů) s velmi dobrými výsledky – 52 % pacientů dosáhlo kompletní remise v čase 12 měsíců a pouze dva ze 45 pacientů, kteří byli dále léčeni tímto protokolem po střední dobu sledování 163 týdnů, vyžadovali kortikoterapii na dobu delší než dva týdny.(19) Stejný protokol bude nyní testován ve velké multicentrické randomizované studii RITUXILUP.
U SLE a LN byly také hodnoceny další dvě monoklonální protilátky proti CD20 – ocrelizumab (humanizovaná monoklonální protilátka) a ofatumumab (plně humánní monoklonální protilátka). Studie fáze III s ocrelizumabem u LN (BELONG) byla předčasně zastavena pro vyšší výskyt infekcí v aktivní větvi studie.(20) Zkušenosti s ofatumumabem u SLE jsou zatím spíše na úrovni kazuistických sdělení, ale jeho účinnost se zdá být srovnatelná s rituximabem a lék by mohl představovat alternativu pro pacienty s předchozí nežádoucí reakcí na podání rituximabu.(21)

BELIMUMAB A JINÉ MOLEKULY BLOKUJÍCÍ STIMULACI B-LYMFOCYTŮ

Belimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti B-lymfocyty stimulujícímu faktoru (BLyS), která byla schválena pro léčbu dospělých pacientů s aktivním SLE a pozitivními autoprotilátkami (např. s pozitivitou anti-dsDNA) navzdory standardní léčbě. Do hlavních dosud provedených randomizovaných studií s belimumabem BLISS-52 a BLISS-76 nebyli pacienti s těžkou aktivní lupusovou nefritidou zařazováni a renální parametry nebyly primárně hodnoceny, nicméně v post-hoc analýze 267 pacientů s postižením ledvin z těchto studií byl naznačen trend k menšímu výskytu renálních relapsů a vyššímu procentu pacientů, kteří dosáhli renální remise.(22) Lepší efekt belimumabu na renální parametry byl pozorován především u pacientů užívajících současně mykofenolát-mofetil a u pacientů s vysokou sérologickou aktivitou.(22) Na zhodnocení účinnosti belimumabu u LN si ale budeme muset počkat na výsledky dalších studií, které již probíhají (BLISS-LN). Zajímavá bude také studie CALIBRATE kombinující u pacientů s LN podání rituximabu s následným podáním belimumabu. Bylo totiž zjištěno, že podání rituximabu zvyšuje hladiny BLyS a studie předpokládá, že ovlivnění těchto hladin belimumabem by mohlo napomoci obnovit populaci B-lymfocytů bez autoreaktivního potenciálu.(10) Proti stimulaci B-lymfocytů působí podobným mechanismem jako belimumab i atacicept, fúzní protein blokující BLyS a další faktor aktivující B-lymfocyty nazývaný APRIL. Studie fáze II/III s ataciceptem u LN (přidaným ke standardní terapii mykofenolátem a kortikosteroidy) byla ale předčasně zastavena již po zařazení šesti pacientů pro těžkou hypogamaglobulinémii, doprovázenou zvýšeným výskytem infekcí.(23)

ABATACEPT

Abatacept (CTLA4-Ig) je fúzní protein blokující kostimulaci lymfocytů (přesněji interakci CD86/80-CD28) a následnou stimulaci B-lymfocytů. Ani u abataceptu nebyl ve studii fáze II(24) u pacientů s LN léčených dále standardní terapií intravenózním cyklofosfamidem podle protokolu Euro-Lupus a kortikoidy prokázán rozdíl oproti kontrolní větvi s placebem (kompletní odpověď po 24 týdnech u 33 % vs. 31 % pacientů). Jiná studie s abataceptem(25) u 298 pacientů s LN využila jako standardní terapii mykofenolát v dávce 2–3 g/den spolu s kortikosteroidy, ale ani tato studie po 12 měsících neprokázala rozdíl v dosažení kompletní odpovědi u pacientů léčených abataceptem a placebem, i když u pacientů, kteří měli na počátku nefrotickou proteinurii, byl prokázán při léčbě abataceptem vyšší pokles proteinurie a tolerance léčby byla také dobrá. Následná post-hoc analýza prokázala, že kdyby byla využita méně přísná kritéria kompletní odpovědi, rozdíl ve prospěch abataceptu by mohl být výrazný (až 18 %),(12) ale i zde bude nutno vyčkat výsledku dalších studií (studie ALLURE již probíhá).

JINÉ NOVĚJŠÍ MOŽNOSTI LÉČBY

V léčbě LN je v současné době testováno mnoho dalších malých molekul a biologických preparátů. Z řady možností popsaných v recentních přehledech(11, 12, 26) vybíráme následující.
? Laquinimod: malá molekula modulující činnost antigen-prezentujících buněk, snižující produkci prozánětlivých cytokinů a zvyšující IL-10, úspěšně využívaná v terapii pacientů s roztroušenou sklerózou. Ve studii fáze II u pacientů s LN byl laquinimod přidán ke standardní terapii mykofenolát-mofetilem a kortikoidy, hodnocena byla odpověď po 24 týdnech. Předběžné výsledky naznačují možný pozitivní efekt laquinimodu na renální parametry, ale k posouzení jeho významnosti budou nutné větší studie.(12) ? Anti-IL6: IL6 je cytokin plnící mnoho úloh v zánětlivé odpovědi a jeho blokáda byla úspěšně využita v myších modelech lupusové nefritidy. Dostupných je několik protilátek proti IL-6 (tocilizumab, sirukumab), které byly nebo jsou v léčbě LN testovány. Podání sirukumabu jako přídatné terapie ke standardní léčbě však bylo ve studii fáze II u LN spojeno s vysokým výskytem infekčních komplikací.
? Anti-TWEAK: TWEAK je členem cytokinové rodiny TNF (tumor nekrotizující faktor) a spolu se svým receptorem FN14 je v malé míře exprimován i v ledvinách zdravých jedinců. U LN dochází ke zvýšené expresi TWEAK a následné aktivaci NF-?B s indukcí prozánětlivé odpovědi. Blokáda TWEAK by tak mohla být účinná v léčbě LN. Studie s anti-TWEAK protilátkou u LN již také probíhá. ? Anti-IFN?: IFN? je zřejmě jedním z klíčových cytokinů při autoimunitním procesu u SLE a blokáda tohoto cytokinu by mohla napomoci dlouhodobému zklidnění onemocnění, jak již bylo ověřeno v několika malých úvodních studiích. Dostupné jsou jak protilátky proti IFN? (rontalizumab, sifalimumab), tak proti jeho receptoru (Medi-546).

Závěr

Přestože se naše terapeutické možnosti léčby LN výrazně rozšířily, terapií první volby dnes nadále zůstává využití standardní kombinované imunosupresivní terapie. V léčbě refrakterní LN je nejvíce využíváno podání rituximabu, který má v observačních studiích, podobně jako v naší kazuistice, dobrou účinnost i bezpečnost, i když randomizovaná studie s rituximabem – stejně jako se všemi ostatními biologickými léky u LN – nesplnila primární očekávání. Při volbě terapie je vždy nutné zohlednit také bezpečnost léčby a je třeba mít na mysli, že naše zkušenosti s novými možnostmi léčby LN jsou zatím velmi krátkodobé. Randomizované studie však nadále probíhají, objevují se nové nadějné molekuly a lze doufat, že výsledky studií v budoucnu napomohou nalezení nových terapeutických možností pro léčbu tohoto onemocnění.

Prohlášení: V. Tesař – poradni skupina Abbvie, Amgen, Baxter, Fresenius, Medical Care; přednášky – Abbvie, Amgen, Baxter, GSK Medonet. Z. Hrušková – GSK (přednáška).

Literatura:

1. PETRI, M., ORBAI, AM., ALARCON, GS., et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 2677–2686.
2. TESAŘ, V., HONSOVÁ, E., RYŠAVÁ, R., HRUŠKOVÁ, Z. Glomerulopatie. In TESAŘ, V., VIKLICKÝ, O. (Eds), Klinická nefrologie. Praha : Grada 2015, 2. vyd, s. 91–164.
3. MALVAR, A., PIRRUCCIO, P., ALBERTON, V., et al. Histologic versus clinical remission in proliferative lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant, 2015, Aug 6. pii: gfv296. 4. WEENING, JJ., D‘AGATI, VD., MELVIN, M., et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney International, 2004, 65, p. 521–530.
5. WILHELMUS, S., BAJEMA, IM., BERTSIAS, GK., et al. Lupus nephritis management guidelines compared. Nephrol Dial Transplant, 2015, April 28. pii: gfv102.
6. BERTSIAS, GK., TEKTONIDOU, M., AMOURA, Z., et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 1771–1782.
7. HAHN, BH., MCMAHON, MA., WILKINSON, A., et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64, p. 797–808.
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl, 2012, 2, p. 139–274.
9. TESAR, V., HRUSKOVA, Z. Limitations of standard immunosuppressive treatment in ANCA-associated vasculitis and lupus nephritis. Nephron Clin Pract, 2014, 128, p. 205–215.
10. HOUSSIAU, FA. Biologic therapy in lupus nephritis. Nephron Clin Pract, 2014, 128, p. 255–260.
11. ROVIN, BH., PARIKH, SV. Lupus nephritis: the evolving role of novel therapeutics. Am J Kidney Dis, 2014, 63, p. 677–690.
12. FANOURIAKIS, A., BERTSIAS, G. Management of refractory lupus nephritis. EMJ Nephrol, 2015, 3, p. 83–89.
13. LIU, Z., ZHANG, H., LIU, Z., et al. Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2015, 162, p. 18–26. doi: 10.7326/ M14-1030.
14. ZÁVADA, J., SINIKKA PESICKOVÁ, S., RYSAVÁ, R., et al. Extended follow-up of the CYCLOFA-LUNE trial comparing two sequential induction and maintenance treatment regiments for proliferative lupus nephritis based either on cyclophosphamide or on cyclosporine A. Lupus, 2014, 23, p. 69–74.
15. LEE, YH., SONG, GG. Relative efficacy and safety of tacrolimus, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide as induction therapy for lupus nephritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Lupus, 2015, Jul 9. pii: 0961203315595131.
16. STUMMVOLL, GH., SCHMALDIENST, S., SMOLEN, JS., et al. Lupus nephritis: prolonged immunoadsorption (IAS) reduces proteinuria and stabilizes global disease activity. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 618–626.
17. WEIDENBUSCH, M., RÖMMELE, C., SCHRÖTTLE, A., ANDERS, HJ. Beyond the LUNAR trial. Efficacy of rituximab in refractory lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28, p. 106–111.
18. ROVIN, BH., FURIE, R., LATINIS, K., et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 1215–1226.
19. BECKWITH, H., LIGHTSTONE, L. Rituximab in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Nephron Clin Pract, 2014, 128, p. 250–254.
20. GATTO, M., KISS, E., NAPARSTEK, Y., DORIA, A. In-/off-label use of biologic therapy in systemic lupus erythematosus. BMC Med, 2014, 12, p. 30.
21. THORNTON, CC., AMBROSE, N., IOANNOU, Y. Ofatumumab: a novel treatment for severe systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford), 2015, 54, p. 559–560. 22. DOOLEY, MA., HOUSSIAU, F., ARANOW, C., et al. Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus, 2013, 22, p. 63–72.
23. GINZLER, EM., WAX, S., RAJESWARAN, A., et al. Atacicept in combination with MMF and corticosteroids in lupus nephritis: results of a prematurely terminated trial. Arthritis Res Ther, 2012, 14, R33.
24. ACCESS Trial Group. Treatment of lupus nephritis with abatacept: the Abatacept and Cyclophosphamide Combination Efficacy and Safety Study. Arthritis Rheumatol, 2014, 66, p. 3096–3104.
25. FURIE, R., NICHOLLS, K., CHENG, TT., et al. Efficacy and safety of abatacept in lupus nephritis: a twelve-month, randomized, double-blind study. Arthritis Rheumatol, 2014, 66, p. p. 379–389.
26. CORAPI, KM., DOOLEY, MA. Pendergraft WF 3rd. Comparison and evaluation of lupus nephritis response criteria in lupus activity indices and clinical trials. Arthritis Res Ther, 2015, 17, p. 110.

e-mail: zdenka.hruskova@vfn.cz

Tab. 1 Diagnostická kritéria SLE podle SLICC (2012)

Klinická kritéria
1. akutní kožní lupus
2. chronický kožní lupus
3. orální ulcerace
4. nejizvící alopecie
5. synovitida postihující ?? dva klouby
6. serozitida
7. renální projevy*
8. neurologické projevy
9. hemolytická anémie
10. leukopenie
11. trombocytopenie

Imunologická kritéria
1. pozitivní antinukleární protilátky (ANAb)
2. pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA)
3. pozitivní anti-Sm (protilátka proti Sm nukleárnímu antigenu)
4. pozitivní antifosfolipidové protilátky
5. nízký komplement
6. pozitivní přímý Coombsův test při absenci hemolytické anémie

Renální postižení je v kritériích definováno jako poměr protein/kreatinin v moči (nebo sběr moči/24 hodin) odpovídající proteinurii 500 mg/24 hodin,
NEBO přítomnost erytrocytárních válců.
Celkem je jmenováno 17 kritérií, 11 klinických a 6 imunologických. Pro diagnózu SLE je vyžadována přítomnost aspoň čtyř kritérií včetně alespoň jednoho klinického
a alespoň jednoho imunologického, NEBO biopticky ověřená lupusová nefritida a pozitivní nález ANAb nebo anti-dsDNA protilátek.

Tab. 2 Zkrácená klasifikace lupusové nefritidy (podle ISN/RPS z roku 2003)

Třída LN Název
I minimální mezangiální lupusová nefritida (5 % biopsií)
II mezangiální proliferativní lupusová nefritida (20 % biopsií)
III fokální lupusová nefritida – < 50 % postižených glomerulů (20 % biopsií)†
IV difúzní lupusová nefritida – ?? 50 % postižených glomerulů, segmentální (IV-S) nebo globální (IV-G) (40 % biopsií)†
V membranózní lupusová nefritida (15 % biopsií)*
VI pokročilá sklerotizující lupusová nefritida

† U třídy III a IV je dále vyznačeno, zda se jedná o aktivní změny (A), chronické změny (C) nebo jejich kombinaci (A/C).
Třída V se může vyskytovat v kombinaci s třídou III nebo IV, v tom případě by měly být diagnostikovány obě třídy.

O autorovi| MUDr. Zdenka Hrušková, Ph. D., prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

Lupusová nefritida – novinky v léčbě
Ohodnoťte tento článek!