Moderní trendy v antiagregační terapii ischemického iktu

Souhrn

V rámci primární i sekundární prevence ischemických cévních mozkových příhod má v současné době klíčový význam antiagregační terapie. Článek shrnuje současné poznatky o antiagregační terapii – základní charakteristiky mechanismu účinku, nežádoucí účinky i indikace v rámci neurologie pro dnes dostupné antiagregační preparáty.

Klíčová slova cévní mozková příhoda • antiagregační terapie • prevence

Summary

Kral, M. Modern trends in anti-aggregation therapy of ischemic ictus In the context of primary and secondary prevention of ischemic stroke, antiplatelet therapy is crucial. This article summarizes the current knowledge about antiplatelet therapy and basic characteristics of available antiplatelet agents – mechanism of action, side effects and indications within neurology.

Key words ischemic stroke • anti-aggregation therapy • prevention

Agregace krevních destiček a možnosti jejího ovlivnění

Krevní destičky hrají zásadní roli v primární formaci trombu při poškození cévního endotelu. V případě intaktní endoteliální výstelky je agregace destiček fyziologicky inhibována endoteliální produkcí NO a prostaglandinu I2 a endoteliální ADPázou odbourávající aktivátor trombocytů – ADP.
Endoteliální buňky fyziologicky produkují von Willebrandův faktor, který pomáhá adherenci endoteliálních buněk ke kolagenu bazální membrány. Za fyziologických okolností nejsou kolagen ani von Willebrandův faktor v kontaktu s krví. V případě poškození endotelu dochází ke kontaktu kolagenu a tkáňového faktoru ze subendotelia s cirkulujícími trombocyty, které se vážou na kolagen pomocí specifického glykoproteinu Ia/IIa. Tato vazba je dále posilována pomocí von Willebrandova faktoru, uvolňovaného z endotelu i trombocytů, a to vazbou na destičkový glykoprotein Ib/IX/V a kolagenové fibrily. Aktivované trombocyty vyplaví obsah svých granul (ADP, serotonin, trombocyty aktivující faktor, von Willebrandův faktor, destičkový faktor 4 a tromboxan A2) do plazmy, čímž dochází k aktivaci dalších krevních destiček, a spouští kaskádu G-protein receptoru vedoucí ke zvýšení koncentrace kalcia v cytosolu trombocytů. Kalcium aktivuje proteinkinázu C aktivující následně fosfolipázu A2, která modifikuje membránový glykoprotein IIb/IIIa, čímž dochází ke zvýšení afinity vázat fibrinogen. Aktivované trombocyty následně mění svůj tvar a fibrinogenové můstky s glykoproteinem IIb/IIIa pomáhají v agregaci okolních trombocytů (kompletní primární hemostáza). Dochází také k produkci tromboxanu A2, který aktivuje další destičky a jeho tvorbu lze inhibovat inhibitory cyklooxygenázy (např. kys. acetylsalicylovou).
Trombocyty mohou být aktivovány také negativně nabitým povrchem (např. sklo), patologickým krevním tokem (především při vysokých hodnotách střižné síly – shear stress) v oblasti tepenných stenóz nebo artificiálními předměty (mechanické srdeční chlopně, krevní pumpy, angiografické instrumentárium apod.).

Antiagregační léky

Antiagregancia (protidestičkové léky) jsou látky inhibující (snižující) agregaci trombocytů a tvorbu trombů, a to především u příhod aterotrombotické etiologie. V těchto případech je jejich účinnost minimálně plně srovnatelná s perorálními antikaogulancii při výrazně nižších nežádoucích účincích,(1–4) a díky tomuto účinku jsou antiagregancia využívána v primární a sekundární prevenci trombembolických příhod včetně ischemické CMP.
Prvním a dosud stále nejužívanějším antiagregačním lékem je jak v primární, tak v sekundární prevenci ischemické CMP kyselina acetylsalicylová. V poslední době však narůstá snaha o vyvinutí účinnějšího a bezpečnějšího preparátu. Stále častěji se objevují nové studie, v nichž je kyselina acetylsalicylová konfrontována s antiagregačními preparáty nové generace. Následující přehled krátce shrnuje vlastnosti antiagregačních preparátů, v Tab. jsou uvedena jednotlivá orální a parenterální antiagregancia. Mechanismus jejich účinku je zobrazen na Obr.

IREVERZIBILNÍ INHIBITORY CYKLOOXYGENÁZY

Kyselina acetylsalicylová – snižuje agregaci trombocytů díky ireverzibilní acetylaci cyklooxygenázy 1 a cyklooxygenázy 2 (50–170krát silněji inhibuje cyklooxygenázu 1), které katalyzují přeměnu prostaglandinu H2 z kyseliny arachidonové a jsou zodpovědné za syntézu prostaglandinu, tromboxanu A2 a prostacyklinu. Má krátký biologický poločas (15–20 minut), ale díky ireverzibilní inhibici agregace destiček působí po celou dobu funkce trombocytu, tedy 7–10 dní při denním podávání 30–160 mg kys. acetylsalicylové. Inhibice cyklooxygenázy 1 je zodpovědná za nejdůležitější nežádoucí účinky – dráždění trávicího traktu, žaludeční vředy a krvácení do žaludku. Intrakraniální krvácení je velmi vzácnou komplikací, vyskytuje se u každého 1000. pacienta během tří let. V současnosti je doporučována v sekundární prevenci ischemické CMP denní dávka 50–325 mg kys. acetylsalicylové,(4, 5) přičemž vyšší dávky nezvyšují účinnost, ale jsou spojeny s vyšší incidencí nežádoucích účinků.(6) Limitací léčby je kromě intolerance také rezistence. Účinnost antiagregace sice lze v současnosti laboratorně měřit (např. optickou agregometrií), ale žádná z metod nebyla dosud obecně akceptována.
Indobufen – patří do skupiny nesteroidních antiflogistik, která reverzibilně inhibují trombocyty a vedou ke snížené produkci tromboxanu B2. Jeho efekt je shodný jako u kys. acetylsalicylové, avšak s kratším účinkem díky reverzibilní inhibici cyklooxygenázy. Výsledky studie TISS (Ticlopidine Indobufen Stroke Study) však prokázaly, že indobufen je signifikantně méně účinný v sekundární prevenci ischemické CMP než tiklopidin.(7) V současnosti nejsou data podporující užívání indobufenu v sekundární prevenci ischemického iktu u pacientů tolerujících kys. acetylsalicylovou, dipyridamol nebo klopidogrel. Triflusal – je fluorovaný salicylový přípravek s chemickou strukturou velmi podobnou kys. acetylsalicylové a jeho účinnost v sekundární prevenci ischemické CMP je dle studií TACIP (Triflusal versus Aspirin in Cerebral Infarction Prevention) a TAPIRSS (Triflusal versus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomized Stroke Study) s kys. salicylovou srovnatelná při nižším riziku nežádoucích účinků.(8, 9)

INHIBITORY ADP RECEPTORU

Tiklopidin – patří do skupiny thienopyridinů, které inhibují ADP a ADP zprostředkovanou vazbu na glykoprotein IIb/IIIa. Ačkoli studie TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) prokázala účinnost tohoto léku v sekundární prevenci ischemické CMP, není vzhledem k vážným nežádoucím účinkům (trombocytopenie ve 2,4 % a neutropenie ve 2 % případů) v současnosti doporučeno jeho nasazování.(10, 11) Klopidogrel – patří do stejné skupiny thienopyridinů jako tiklopidin a má shodný mechanismus účinku, avšak s významně nižším výskytem výše zmíněných nežádoucích účinků (trombocytopenie < 0,01 % a neutropenie v 0,05 % případů). Studie CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patiens at Risk of Ischaemic Events) prokázala superioritu klopidogrelu ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci ischemické CMP.(12, 13) Kombinace kys. acetylsalicylové s klopidogrelem není účinnější v sekundární prevenci iktu než monoterapie jednotlivými preparáty, avšak přináší signifikantní nárůst život ohrožujících hemoragických CMP, což bylo nezávisle potvrzeno dvěma studiemi – MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischemic stroke) a CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance).(14, 15) ombinace kys. acetylsalicylové s klopidogrelem je v současné době vyhrazena pouze pro pacienty s ischemickou CMP při současném výskytu nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu nebo přechodně u pacientů indikovaných k perkutánní transluminální angioplastice a zavedení stentu. Studie CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) pak prokázala snížení počtu asymptomatických mikroembolů detekovaných pomocí TCD u pacientů s recentní ischemickou CMP a stenózou vnitřní karotidy nad 50 %.(16) Prasugrel – patří také do skupiny thienopyridinů a snižuje agregaci

trombocytů díky ireverzibilní vazbě na P2Y12 receptory. Jeho účinek u zdravých dobrovolníků a pacientů s ischemickou chorobou srdeční je rychlejší, stabilnější a delší než účinek klopidogrelu. Studie TRITON-TIMI 38 (A Comparison of CS-747 and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects Who Are to Undergo Percutaneous Coronary Intervention) prokázala superioritu prasugrelu v kombinaci s kys. salicylovou v prevenci srdečního infarktu a CMP oproti klopidogrelu v kombinaci s kys. salicylovou u pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří podstoupili perkutánní transluminální koronární angioplastiku.(17) Následná studie TRILOGY ACS (A Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects With Unstable Angina/ Non-ST-Elevation Myocardial Infarction Who Are Medically Managed) nepotvrdila jeho superioritu nad klopidogrelem u pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří nepodstoupili revaskularizaci.(18) Z recentní metaanalýzy studií s prasugrelem vyplývá, že oproti klopidogrelu dochází k významné redukci výskytu ischemických CMP bez vlivu na výskyt intrakraniálních krvácení. Duální léčba klopidogrelem s prasugrelem stejně jako duální léčba klopidogrelem s kys. acetylsalicylovou vede ke zvýšenému riziku intrakraniálních krvácení bez významného benefitu na počet recidiv ischemických CMP.(19) Tikagrelor – stejně jako předchozí thienopyridiny snižuje agregaci

trombocytů blokádou ADP receptorů, a to podtypu P2Y12. Na rozdíl od předchozích preparátů je však alosterickým antagonistou (váže se na jinou část receptoru než ADP) s reverzibilní blokádou ADP receptoru. Díky jeho rychlejšímu a kratšímu účinku ve srovnání s klopidogrelem se podává 2krát denně. Studie PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) prokázala signifikantní snížení mortality u pacientů s akutním koronárním syndromem ve srovnání s klopidogrelem, avšak celkově vyšší riziko krvácení včetně intrakraniálního. Na základě dat pacientů s anamnézou cerebrovaskulárního onemocnění zařazených do studie PLATO (dvakrát vyšší riziko recidivy CMP a TIA, dvakrát vyšší riziko intrakraniálního krvácení a dokonce desetkrát vyšší riziko fatálního intrakraniálního krvácení) nebyl tikagrelor schválen pro podání pacientům s anamnézou CMP.(20)

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY

Cilostazol – inhibuje fosfodiesterázu typu 3 a působí obdobně jako dipyridamol také vazodilataci. Studie CSPS (Cilostazol Stroke Preventive Study) prokázala signifikantní redukci ischemické CMP v sekundární prevenci oproti placebu (nejvíce u pacientů s lakunárním infarktem) a studie CSPS II pak i oproti kys. acetylsalicylové.(21, 22) V současné době se cilostazol používá v rámci prevence ischemické CMP v některých asijských zemích, v USA a v některých zemích EU je registrován pro léčbu ischemické choroby dolních končetin.

INHIBITORY VYCHYTÁVÁNÍ ADENOZINU

Dipyridamol – mechanismus jeho účinku je komplexní, především ovlivňuje metabolismus adenozinu (inhibicí jeho vychytávání v trombocytech a inhibicí fosfodiesterázy typu 5), který má vazodilatační účinek, ovlivňuje agregabilitu a adhezivitu trombocytů. Dalším mechanismem účinku je zvýšení inhibičního účinku NO na trombocyty, inhibice cyklické adenozin monofosfatázy a antagonistický účinek na tromboxanové receptory. Samotný dipyridamol není účinnější v sekundární prevenci ischemické CMP než kys. acetylsalicylová,(23) ale má prokázaný aditivní efekt. Kombinace 50 mg kys. acetylsalicylové a řízeně uvolňovaného dipyridamolu v dávce 400 mg denně (Aggrenox®) je účinnější v sekundární prevenci ischemického iktu než samotná kys. acetylsalicylová (studie ESPRIT – European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial, PRoFESS – Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes, ESPS 2 – European Stroke Prevention Study 2).( INHIBITORY GLYKOPROTEINU IIB/IIIA

Jedná se o vysoce specifické antagonisty fibrinových receptorů na trombocytech, které dokáží inhibovat prakticky všechnu agregaci trombocytů během pár minut od podání, čímž sníží riziko retrombózy, nárůstu trombu díky své nepatrné trombolytické aktivitě v bílých trombech bohatých na trombocyty (destičkový trombus). Dle farmakologických studií v kombinaci s poloviční dávkou rt-PA zvyšují a urychlují rekanalizaci tepny. Tohoto efektu se využívá např. při trombotických komplikacích (při coilingu aneuryzmat, při trombóze stentu v intrakraniální tepně apod.) nebo v případě reziduálních trombů na cévní stěně k prevenci sekundární reokluze. Inhibitory GP IIb/IIIa receptorů také redukují hladinu trombinu, zvyšují permeabilitu trombu a zlepšují mikrocirkulaci v distálním řečišti za trombem. Jsou indikovány v léčbě akutního koronárního syndromu a u pacientů podstupujících perkutánní transluminální koronární angioplastiku. U pacientů s ischemickou CMP jsou kontraindikovány pro riziko intracerebrálního krvácení. Off–label jsou na některých pracovištích používány emergentně při trombotických komplikacích endovaskulárních výkonů (např. akutní trombóze stentu).
Abciximab je geneticky vytvořený Fab fragment monoklonální protilátky, který se se silnou afinitou váže na destičkový receptor GP IIb/IIIa s plazmatickým poločasem 10–30 min a dlouhotrvající aktivitou (24–48 h). Volný abciximab se rychle vylučuje ledvinami, ale jelikož se váže prakticky ireverzibilně na krevní destičky, jeho efekt (biologický poločas) je velmi dlouhý a odpovídá life-time inaktivovaných krevních destiček. Díky dlouhému poločasu je možno účinek abciximabu zrušit pouze podáním trombocytárního koncentrátu např. při nutnosti operačního zákroku.
Tirofiban – je nepeptidová molekula (malý protilátkový fragment), která je vylučována ledvinami a má plazmatický poločas dvě hodiny. Váže se reverzibilně a jen krátce na fibrinové receptory. Díky kratšímu biologickému poločasu lze provést chirurgický zákrok již dvě hodiny od podání, avšak jeho účinek není možno zrušit podáním trombocytárního koncentrátu jako u abciximabu, protože volný tirofiban dlouho přetrvává v plazmě.
Eptifibatid – je cyklický peptid, který je vylučován ledvinami a má plazmatický poločas 2,5 h. Podobně jako tirofiban se krátce a reverzibilně váže na fibrinové receptory.

INHIBITORY TROMBOXANU

Inhibitory syntézy tromboxanu – inhibující finální enzym syntézy tromboxanu A2 (tromboxansyntázu): pikotamid – je představitelem inhibitorů tromboxansyntázy, přičemž má i kompetitivní antagonistický účinek na tromboxanové receptory. Zatím nejsou data o účinnosti tohoto preparátu v prevenci ischemické CMP.
Antagonisté tromboxanového receptoru: terutroban – inhibuje účinek tromboxanu na krevní destičky antagonistickým účinkem na tromboxanové receptory. Studie PERFORM (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischemic strOke or tRansient ischeMic attack) neprokázala superioritu v sekundární prevenci tromboembolických příhod proti kys. acetylsalicylové a byla předčasně ukončena.(26) Ifetroban – je silný selektivní antagonista tromboxanových receptorů. Zatím nejsou data o účinnosti tohoto preparátu v prevenci ischemické CMP.

Indikace antiagregační terapie v primární prevenci iCMP dle doporučení European Stroke Organisation(3) V rámci primární prevence u žen ve věku 45 a více let, u kterých není zvýšené riziko intracerebrální hemoragie (ICH) a které mají dobrou gastrointestinální toleranci, je doporučena nízká dávka acetylsalicylové kyseliny (ASA); její účinnost je ale nízká (Třída I, Úroveň A).
U mužů je doporučeno zvážení podávání nízké dávky ASA v rámci primární prevence IM; nesnižuje však riziko ischemického iktu (Třída I, Úroveň A).
Kyselina acetylsalicylová může být doporučena pacientům s nevalvulární FS mladším 65 let, u kterých nejsou přítomny vaskulární rizikové faktory (Třída I, Úroveň A).
Jiné antiagregační látky než ASA nejsou v primární prevenci iktu doporučeny (Třída IV, GCP).
Pokud nejsou kontraindikace, je doporučena u pacientů s nevalvulární FS ve věku 65–75 let, u kterých nejsou přítomny vaskulární rizikové faktory, buď ASA, nebo perorální antikoagulační terapie (Třída I, Úroveň A).
Pokud nejsou kontraindikace, je doporučena u pacientů s nevalvulární FS ve věku nad 75 let nebo u mladších pacientů, u kterých jsou ale přítomny rizikové faktory jako arteriální hypertenze, dysfunkce levé komory nebo DM, antikoagulační terapie (antagonisté vitamínu K, nová perorální antikoagulancia) (Třída I, Úroveň A).
Pokud pacienti s FS nemohou v rámci primární prevence užívat antikoagulaci, je doporučeno podávání ASA (Třída I, Úroveň A). Je doporučeno, aby pacienti s FS, kteří mají umělou srdeční chlopeň, užívali dlouhodobě antikoagulační terapii antagonisty vitamínu K (Třída II, Úroveň B).
U pacientů s asymptomatickou stenózou arteria carotis interna (ACI > 50 %) je doporučena nízká dávka ASA s cílem snížení rizika jejich cévních příhod (Třída II, Úroveň B)

Indikace antiagregační terapie v sekundární prevenci iCMP dle doporučení European Stroke Organisation(3) U pacientů bez předchozí antitrombotické léčby je doporučeno co nejdříve po diagnóze ischemické CMP, nejpozději do 24 hodin od začátku příznaků (Třída I, Úroveň A), nasadit antiagregaci, pokud není indikovaná antikoagulace. Léky první volby jsou klopidogrel či kombinace kyseliny acetylsalicylové s dipyridamolem, event. je možno alternativně použít samostatně kys. acetylsalicylovou či triflusal, který ale není v České republice registrován (Třída I, Úroveň A).
Studie neprokázaly vyšší účinnost kombinace ASA a klopidogrelu u pacientů s nedávno prodělaným ischemickým iktem oproti monoterapii. Tato kombinace zůstává vymezena jen pro pacienty se specifickými indikacemi, jaké představují např. nestabilní angina pectoris, prodělaný non-Q infarkt myokardu nebo nedávný stenting (Třída I, Úroveň A).
Indobufen, samostatně podávaný dipyridamol či nově testovaný lék cilostazol jsou určeny jen pro pacienty, kteří nemohou užívat kys. acetylsalicylovou či klopidogrel. U těchto preparátů nebyla prokázána větší účinnost než u ASA. Výhodou indobufenu však je reverzibilní inhibice agregace trombocytů, čehož by se dalo využít u pacientů před plánovaným velkým chirurgickým výkonem. Další v minulosti používané antiagregans tiklopidin již není pro své vážné nežádoucí účinky (zásah do hematopoézy) v současnosti doporučen jako lék volby u pacientů po iCMP a terapie tímto preparátem by již neměla být nově zahajována (Třída I, Úroveň A). Perorální antikoagulační terapie (antagonisty vitamínu K či novými perorálními antikoagulancii) je doporučena u pacientů s ischemickou CMP a diagnostikovanou fibrilací síní (Třída I, Úroveň A), přičemž však není vhodná u pacientů s FS s komorbiditami, jako jsou pády, špatná compliance, nekontrolovaná epilepsie nebo gastrointestinální krvácení (Třída III, Úroveň C). U těchto pacientů je indikováno podání kombinace nízké dávky ASA a dipyridamolu (Třída IV, GCP).
U ostatních pacientů s kardioembolickým iktem bez spojitosti s fibrilací síní je doporučeno podávat perorální antikoagulancia, jen pokud existuje vysoké riziko jeho recidivy (Třída III, Úroveň C). U pacientů s nekardioembolickou iCMP není antikoagulační terapie indikovaná s výjimkou specifických situací, jako jsou ateromy aorty, fuziformní aneuryzma bazilární tepny, disekce krční tepny, PFO v kombinaci s potvrzenou hlubokou žilní trombózou nebo aneuryzmatem septa síní (Třída IV, GCP).

Nasazení antiagregancií u pacientů s ischemickou CMP

• U pacientů indikovaných k trombolýze není předchozí užití antiagregancií kontraindikací IVT.
• U pacientů po IVT léčených nebo indikovaných k léčbě antiagregancii je doporučeno podat antiagregaci 24 hodin po aplikaci trombolytika.
• U pacientů indikovaných k mechanické rekanalizaci se zavedením stentu je indikováno podání klopidogrelu v dávce 75 mg před výkonem s následnou duální antiagregací (klopidogrel + kys. acetylsalicylová) v případě ponechání stentu v cévním řečišti po dobu 1–6 měsíců dle použitého stentu.
• U pacientů indikovaných k antikoagulační léčbě a mechanické rekanalizaci se zavedením stentu je indikováno podání klopidogrelu v dávce 75 mg před výkonem s následným podáváním antikoagulancií (zpravidla warfarin s cílovým INR 2,0–3,0) a klopidogrelu v dávce 75 mg denně v případě ponechání stentu v cévním řečišti po dobu 1–6 měsíců dle použitého stentu.
• U pacientů užívajících antiagregancia před příhodou je doporučeno nové posouzení patofyziologie iktu a rizikových faktorů s event. úpravou medikace (změna antiagregans či antikoagulace, pokud je indikovaná).

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. MOHR, JP., THOMPSON, JL., LAZAR, RM., et al. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group (WARSS): A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1444–1451.
2. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol, 1997, 42, p. 857–865.
3. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee et al. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008, 25, p. 457–507.
4. PEARSON, TA., BLAIR, SN., DANIELS, SR., et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation, 2002, 106, p. 388–391.
5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee et al. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008, 25, p. 457–507.
6. FARRELL, B., GODWIN, J., RICHARDS, S., et al. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54, p. 1044–1054.
7. BERGAMASCO, B., BENNA, P., CAROLEI, A., et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with indobufen for the prevention of stroke in high-risk patients (TISS Study). Ticlopidine Indobufen Stroke Study. Funct Neurol, 1997, 12, p. 33–43. 8. MATIAS-GUIU, J., FERRO, JM., ALVAREZ-SABIN, J., ET AL. Comparison of triflusal and aspirin for prevention of vascular events in patients after cerebral infarction: the TACIP Study: a randomized, double-blind, multicenter trial. Stroke, 2003, 34, p. 840–848.
9. DOMÍNGUEZ, R., ABIUSI, G., FAMULARI, A., TAPIRSS investigators. Triflusal vs aspirin for prevention of cerebral infarction: a randomized stroke study. Neurology, 2004, 62, p. 1073–1080.
10. HASS, WK., EASTON, ID., ADAMS, HP., Jr. Ticlopidine aspirin stroke study group (TASS). A randomized Trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl. J Med, 1989, 321, p. 501–507. 11. GENT, M., BLAKELY, JA., EASTON, ID. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thrombembolic stroke. Lancet, 1989, 1, p. 1215–1220.
12. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996, 348, p. 1329–1339. 13. RINGLEB, PA., BHATT, DL., HIRSCH, AT. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke, 2004, 35, p. 528–532. 14. BLATT, DL., FOX, KAA., HACKE, W., et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherotrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, p. 1706–1717.
15. DIENER, HC., BOGOUSSLAVSKY, J., BRASS, LM. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 331–337.
16. MARKUS, HS., DROSTE, DW., KAPS, M., et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation, 2005, 111, p. 2233–2240. 17. WIVIOTT, SD., ANTMAN, EM., GIBSON, CM., et al. Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38). Heart J, 2006, 152, p. 627–635.
18. ROE, MT., OHMAN, EM.; TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2013, 368, p. 188–189.
19. ARADI, D., KOMÓCSI, A., PRICE, MJ., et al. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol, 2013, 167, p. 2140–2148 .
20. JAMES, S., AKERBLOM, A., CANNON, CP., et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J, 2009, 157, p. 599–605. 21. MATSUMOTO, M. Cilostazol in secondary prevention of stroke: impact of the Cilostazol Stroke Prevention Study. Atheroscler Suppl, 2005, 6, p. 33–40.
22. UCHIYAMA, S. [Results of the Cilostazol Stroke Prevention Study II (CSPS II): a randomized controlled trial for the comparison of cilostazol and aspirin in stroke patients]. Rinsho Shinkeigaku, 2010, 50, p. 832–834. [Article in Japanese] 23. DIENER, HC., CUNHA, L., FORBES, C. European Stroke Prevention Study 2: Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996, 143, p.1–13.
24. HALKES, PH., van GIJN, J., KAPPELLE, LJ., et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367, p. 1665–1673.
25. DIENER, HC., SACCO, R., YUSUF, S., et al. Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PRoFESS). Cerebrovasc Dis, 2007, 23, p. 368–380.
26. HENNERICI, MG., BOTS, ML., FORD, I., et al. Rationale, design and population baseline characteristics of the PERFORM vascular project: an ancillary study of the Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischemic strOke or tRansient ischeMic attack (PERFORM) trial. Cardiovasc Drugs Ther, 2010, 24, p. 175–180.
e-mail: michal.kral@fnol.cz

Tab. Přehled antiagregačních preparátů

Skupina
ireverzibilní inhibitory
cyklooxygenázy
inhibitory ADP
receptoru
inhibitory
fosfodiesterázy
inhibitory vychytávání
adenozinu
inhibitory glykoproteinu
IIb/IIIa
inhibitory tromboxanu inhibitory
syntézy
tromboxanu
antagonisté
tromboxanového
receptoru

Léky
kyselina acetylsalicylová
indobufen
triflusal
klopidogrel
tiklopidin
prasugrel
tikagrelor
cilostazol
dipyridamol*
abciximab
tirofiban
eptifibatid
pikotamid*
terutroban
ifetroban

zároveň taky působí také jako antagonista tromboxanového receptoru
Antiagregancia užívaná v prevenci ischemické CMP jsou zvýrazněna tučně.

O autorovi| MUDr. Michal Král, Ph. D., FESO, Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Neurologická klinika

Obr. Schematické znázornění mechanismu účinku antiagregancií

Ohodnoťte tento článek!