Nová světová doporučení pro diagnostiku a léčbu nemocných s CHOPN – GOLD 2011, ATS ACCP ERS 2011, NICE 2010

V tomto sdělení jsou porovnána současná doporučení a závěry z GOLD 2011 s dříve publikovanými verzemi. Postupně je posouzena většina kapitol tohoto 80stránkového sdělení ve smyslu nového přínosu pro diagnostiku a léčbu CHOPN. Zároveň je současné doporučení GOLD porovnáno s ostatními konsenzy, s americko-evropským, britským a českým.

Summary

Marel, M. New global recommendations for diagnostics and treatment of patients with CHOPN – GOLD 2011, ATS ACCP ERS 2011, NICE 2010

This review aims to compare the current recommendations and conclusions, brought by GOLD 2011 with the earlier versions. The majority of chapters of this 80-page document are evaluated, both in terms of what is new and in terms of whether they are in agreement with other relevant consensuses – namely the American, British and Czech ones.

Koncem roku 2011 byla publikovaná 2. revize oficiálního dokumentu GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease).(1) Vychází ve stejném formátu jako první a přepracované vydání z let 2001 a 2006 a obsahuje nejdůležitější novinky z uplynulých 5 let. Pokud chceme popsat, co nového je v CHOPN pro rok 2012 a roky další, nelze tento dokument ponechat stranou. Současně bychom se měli vyvarovat nekritického přejímání všeho, co je v GOLD napsáno, bez přihlédnutí k jiným zdrojům, např. doporučení ATS, ACCP a ERS 2011,(2) britskému doporučení NICE 2010 (NICE),(3) domácímu doporučení pro diagnostiku a léčbu CHOPN 2010(4) a dále i ve vztahu k informacím o nejnovějších lécích vhodných pro nemocné s CHOPN. V následujícím přehledu se pokusím nalézt, co nového přináší nový dokument GOLD a některá jeho doporučení porovnám s ostatními respektovanými guidelines ve světě.

Při takovém objemu informací, jaké GOLD 2012 přináší, lze blíže popsat jen některé zajímavé či novější teze; stranou ponecháme doporučení, která jsou dobře známá a shodná s vydáními předchozími, ve snaze nezahltit čtenáře mnohými fakty. S tímto záměrem jsem vybral následující teze či kapitoly: Definice, Epidemiologické údaje, Rizikové faktory, Diagnostika, Léčba stabilní CHOPN a léčba exacerbací a Komorbidity. Pokud se blíže podíváme na seznamy autorů dvou – podle mě nejvýznamnějších – dokumentů, tedy GOLD a ATS (zkráceně) je zajímavé, že ani jeden z autorů není současně členem autorského týmu obou dokumentů a dokonce takový není ani mezi pozvanými „reviewers“ GOLD. Dalo by se tedy očekávat, že dokumenty nebudou totožné a že lze vybírat minimálně ze dvou variant, od dvou na sobě nezávislých skupin expertů.

Definice

GOLD: V definici je nadále uvedeno, že jde o léčitelnou a preventabilní nemoc, což je pravděpodobně odrazem boje s dřívějším přesvědčením, že nemoc není ani léčitelná, ani preventabilní. Od roku 2006, kdy bylo oznámení těchto skutečností začleněno do definice, uběhl přeci jen nějaký čas a povědomí o CHOPN je jistě na vyšší úrovni – nejsem si jist, zda tyto všeobecné pravdy do definice patří. V jiných doporučeních jsem podobnou informaci nenalezl (ATS, NICE). Ostatní známá fakta o perzistující (jen častečně reverzibilní) a progredující obstrukci spojené s chronickou zánětlivou reakcí na škodlivé noxy se nemění a zůstávají i nadále součástí definice. O chronickém zánětu hovoří definice GOLD i NICE, nezmiňuje ji doporučení ATS.

Epidemiologické údaje

Prevalence CHOPN podle GOLD kolísá mezi 6 až 19,7 % a většinou se jedná o populaci osob nad 40 let. Zdůrazňuje se fakt, že CHOPN je stále poddiagnostikovaná. Uvádí se, že CHOPN byla 6. nejčastější příčinou úmrtí na světě v roce 1990 a bude 3. v roce 2030. V doporučení NICE je uvedeno, že CHOPN mají ve Velké Británii asi 3 milióny osob, přičemž diagnóza je známá pouze u 900 000, ostatní nemocní nejsou dosud diagnostikováni. Při počtu obyvatel UK 62 miliónů lze odhadnout celkovou prevalenci na cca 5 % (údaje z roku 2006). Podle ATS postihuje CHOPN v USA 5 % dospělé populace a je třetí nejčastější příčinou úmrtí. V českém doporučeném postupu vyvěšeném na stránkách www. pneumologie.cz jsem bohužel žádný epidemiologický údaj nenalezl. V jiných zdrojích (např. Doporučený diagnostický a léčebný postup CHOPN pro praktické lékaře 2005) je uvedeno, že prevalence CHOPN v ČR je 7, 7 %. Otázkou pro mne i nadále zůstává, zda mají autoři na mysli 7,7 % z dospělých, nebo z celé populace. Pravděpodobně z dospělých, i když to v tomto doporučeném postupu není uvedeno, neboť v jiných zdrojích (Trendy moderních konsenzů u chronické obstrukční plicní nemoci, V. Vondra, Remedia, 2005) jsem nalezl, že hodnota prevalence 7,7 % byla stanovena ve studii z Prahy 8 z roku 1990, kdy z 6002 dospělých respondentů mělo 55 % spirometrickou hodnotu FEV1 pod 80 %.

Rizikové faktory

Vedle dlouhou dobu dobře známých rizikových faktorů mne zaujalo, že je do GOLD 2011 řazeno i astma. Oproti vydání z roku 2010 se odstavec o tomto rizikovém faktoru zvětšil z 10 na 27 řádek. Podle longitudinální studie bylo prokázáno, že u 20 % astmatiků se během života vyvine ireverzibilní obstrukce(5) a bronchiální hyperreaktivita je druhým nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik CHOPN podle dlouhodobého výzkumu European community Respiratory Health Survey s 15% podílem na riziku vzniku CHOPN. Kouření mělo tento podíl na riziku 39 %. V doporučení NICE i ATS není kromě kouření věnována pozornost žádnému rizikovému faktoru. V českém doporučení z roku 2010 je věnována naopak pozornost i pasivnímu kouření, o vlivu astmatu není nic uvedeno.

Diagnóza

V kapitole diagnóza a zhodnocení nemoci jsou opakována známá fakta, kdy je třeba na možnost existence CHOPN myslet: u osob s dušností, kašlem a produkcí sputa vystaveným rizikovým faktorům nemoci. Následná spirometrie s průkazem postbronchodilatačních hodnot FEV1/ FVC < 70 % CHOPN potvrdí. Při správném hodnocení tíže nemoci se klade důraz nově i na „budoucí rizika“ (tento termín je nový, v GOLD 2010 jsem jej nenašel), tedy na možnost exacerbací, nutnost hospitalizace a riziko úmrtí. Nově se tedy celková tíže CHOPN hodnotí nejen podle stupně obstrukce a počtu symptomů. Dále je zdůrazněn význam komorbidit (ICHS, svalové dysfunkce, metabolický syndrom, osteoporóza, deprese a možnost vzniku plicního karcinomu), po kterých je třeba aktivně pátrat. Novinkou je, že se do budoucna nedoporučuje provádět spirometrické měření před a po užití bronchodilatačních léků, jelikož stupeň reverzibility nepřispíval ani k diagnóze CHOPN, ani k diferenciální diagnóze mezi astmatem a CHOPN a ani neurčoval, který lék bude u konkrétního nemocného nejefektivnější. V předchozím vydání GOLD byl tento test rovněž podroben kritice, ale i nadále byl uveden doporučený protokol, jak tento test provádět (figure 5.1–6, GOLD 2010). Stejné zpochybnění významu bronchodilatačních testů lze, ze stejných důvodů, nalézt i v doporučení NICE.

Za důležitou informaci lze považovat, že GOLD 2011 výslovně nedoporučuje spirometrický screening CHOPN, jelikož není důkazu o tom, že by znalost zhoršených plicních funkcí bez současných symptomů CHOPN vedla k terapeutickým konsekvencím či lepšímu průběhu CHOPN. Na závěr tohoto odstavce GOLD 2011 naopak doporučuje aktivní „case finding“. V dřívější edici GOLD bylo pouze stanoveno, že screening je kontroverzní. Asi bude třeba do budoucna lépe definovat smysluplnost screeningových akcí, při kterých se kolemjdoucím provádí spirometrická vyšetření, či dní otevřených dveří spirometrických pracovišť. O jejich propagačním přínosu pro všeobecné povědomí o významu pneumologie, spirometrie či o nemoci zvané CHOPN pro laickou veřejnost není třeba pochybovat, o jejich faktickém přínosu pro nemocné asi ano. Podobný závěr ve smyslu neúčinnosti spirometrie pro screening CHOPN u asymptomatických osob je i v doporučení ATS.

GOLD 2011 dále doporučuje odebrat detailní anamnézu s pátráním po všech rizikových faktorech, včetně rodinné zátěže, po rizikovém prostředí na pracovišti nebo v domácím prostředí, po předchozích exacerbacích či nutných hospitalizacích, po existenci komorbidit a stavu rodinného zázemí. Ke správnému zhodnocení CHOPN je nutno zjistit spektrum a intenzitu všech symptomů.
I v novém vydání GOLD se doporučuje považovat pevně stanovený limit pro diagnózu CHOPN podle spirometrie FEV1/ FVC < 0,7 za vhodný, s vědomím, že nadhodnocuje počty nemocných ve starší populaci a podhodnocuje je u mladších 45 let. Používání dolních limitů (náležitých hodnot poměru FEV1/FVC) tohoto parametru by, podle mínění autorů, přesnost diagnostiky CHOPN nezlepšilo. GOLD 2011 opakovaně uvádí, že parametr FEV1/FVC je jen jedním z mnoha podkladů (vedle zhodnocení symptomů a budoucích rizik) pro stanovení diagnózy.

V doporučení NICE jsou podobná doporučení ke stanovení diagnózy. Za vhodné pro praxi považuji doporučení zvažovat alternativní diagnózy nebo zapojit další vyšetřovací metody u starších osob s poměrem FEV1/FVC pod 70, ale bez symptomů CHOPN, a u osob mladších se symptomy CHOPN, ale s poměrem FEV1/ FVC nad 70 %. Symptomy mohou předcházet vznik obstrukce, ale naopak obstrukci lze prokázat i bez typických symptomů, jako jsou dušnost, kašel, produkce sputa, pískoty spojené s tíhou na prsou. GOLD 2011 uvádí nenápadnou novinku ve stanovení časů provedení spirometrie po podání bronchodilatancií. Oproti dříve doporučenému (GOLD 2010) stejnému odstupu spirometrie 10–15 minut po aplikaci jak beta-mimetika, tak i anticholinergika, je v novém GOLD uvedeno, že při stanovení postbronchodilatačních hodnot se doporučuje počkat 10–15 minut po podání 400 mg beta2-agonistů, avšak 30–45 minut po podání 160 mg anticholinergika či kombinačního léku. K výpočtu se vezme nejlepší hodnota FEV1 a FVC ze tří měření.

Zhodnocení vážnosti nemoci

Ke správnému zhodnocení nemoci nestačí jen posoudit spektrum a závažnost symptomů a závažnost změřené obstrukce (korelace mezi FEV1 a symptomy nebo zdravotním stavem nemocných je volná), ale v novém vydání GOLD se klade důraz i na zhodnocení budoucích rizik (exacerbace a nutnost přijetí do nemocnice) a přítomnost komorbidit (Tab. 1).

Tab. 1 Zhodnocení tíže nemoci a cíle léčby CHOPN

Ke zhodnocení příznaků slouží, podle nového doporučení GOLD, dva dotazníky. Tzv. modifikovaný dotazník podle British Medical Research Council (mMRC) hodnotí v 5 otázkách stupeň dušnosti. Nově je do GOLD 2011 zařazen i dotazník CAT (COPD Assesment Test). V 8 otázkách (dušnost, kašel, hleny, energie, spánek aj.) zhodnotí celkový zdravotní stav nemocného s CHOPN. Hodnocení každé otázky kolísá mezi 0 (nejlepší) a 5 (nejhorší), skóre pak kolísá od 0 do 40. Pokud je výsledek < 10, pak je CHOPN pod plnou kontrolou. Výsledky úzce korelují s dříve užívaným respiračním dotazníkem Nemocnice Svatého Jiří.

Oba výsledky zhodnocení stavu – jak mMRC, tak i výsledek CAT – je třeba znát, abychom mohli nemocné správně zařadit do nového schématu hodnocení CHOPN, tedy do skupin A, B, C, D (viz níže). Dalším kritériem pro toto zcela nové zařazení do skupin A, B, C, D je stanovení stupně obstrukce. Rozdělení do známých 4 stupňů (GOLD I až GOLD IV) je dáno dobře známými hodnotami FEV1 a při poměru FEV1/FVC < 70, tedy stejně jako v minulých edicích GOLD. Dalším faktorem vypovídajícím o budoucích rizicích, o stupni úbytku plicních funkcí i zhoršování zdravotního stavu, je frekvence exacerbací v minulosti. Pokud byly dvě a více v uplynulém roce, je pravděpodobnost jejich opakování a zhoršení dalších ukazatelů stavu CHOPN vysoká. I když také asi u 20 % nemocných s CHOPN II stupně jsou časté exacerbace, pravděpodobnost jejich opakování v budoucnosti je významně vyšší u stadia CHOPN III a IV.

Dalším faktorem při zhodnocování tíže CHOPN je zhodnocení existence komorbidit. Pravidelně jsou přítomny systémové projevy CHOPN – muskulární dysfunkce a váhový úbytek, kromě toho se mohou souběžně s CHOPN objevit mnohé nemoci typické pro střední a vyšší věk, jako jsou kardiovaskulární poruchy, osteoporóza, metabolický syndrom či plicní rakovina. Po komorbiditách je nutno aktivně pátrat a diagnostikovat podle standardů jako u všech ostatních nemocných. Na zcela nově koncipovaném kombinovaném zhodnocení tíže CHOPN se tedy účastní stupeň obstrukce (GOLD 1, 2, 3, 4), počet exacerbací (více nebo méně než 2) a tíže symptomů (mMRC nebo CAT) (Obr.).

Obr. Zhodnocení závažnosti CHOPN

Vzhledem k dvěma osám a třem proměnným může nastat diskrepance mezi stupněm obstrukce a počtem exacerbací. O zařazení nemocného do určité kategorie (Slide set COPD GOLD 2011) nebo do skupin, jak se nově skupiny nemocných označují v textu GOLD 2011, pak rozhodne horší ukazatel. Osobně bych preferoval označení nemocných typu A, B, C, D za „skupiny“. Toto kombinované zhodnocení spolu s určením existence či neexistence komorbidit daleko lépe zhodnotí celkovou závažnost CHOPN ve srovnání s dřívější klasifikací založenou pouze na stupni obstrukce. Proto je tento model vhodnější i ke stanovení optimálního léčebného plánu. K hodnocení celkového stavu nemocného s CHOPN jsou dále vhodná vyšetření dobře známá a u nás prováděná. Podle posledního vydání GOLD lze doporučit provést skiagram hrudníku (vyloučení dalších plicních či jiných nemocí).

CT hrudníku není rutinním vyšetřením nemocných s CHOPN, ale může být indikováno k diferenciální diagnóze či potvrzení nebo vyloučení suspekce na plicní karcinom. Dále pomůže při indikaci LVRS při nálezu heterogenního emfyzému. Stanovení reziduálního objemu a difúzní kapacity je indikováno k průkazu air trappingu a k lepšímu posouzení příčin dušnosti, zejména když neodpovídá stupni obstrukce. Dále je vhodné stanovit SaO2, při hodnotě nižší než 92 % jsou indikované krevní plyny, dále se doporučuje vyšetření alfa1-antitrypsinu (mladší nemocní pod 45 let s predominancí emfyzému v dolních lalocích) a provedení zátěžových testů. Dobrým prediktorem přežití je pak souhrnné zhodnocení několika faktorů, jako je např. BODE index (Body mass index, stupeň obstrukce, stupeň dušnosti a stupeň tolerance fyzické zátěže).

V doporučení NICE 2010 je uvedeno členění obstrukce dýchacích cest do dobře známých 4 stadií: I. lehké, II. střední, III. těžké a IV. velmi těžké. Dále je v NICE uveden i u nás dobře známý poznatek, že CHOPN nelze hodnotit pouze podObr. le úrovně FEV1. Vždy je třeba přihlížet i k DLCO, ke stupni dušnosti (např. podle MRC stupně), celkovému zdravotnímu stavu, ke schopnosti tolerovat fyzickou zátěž (např. 6MWT), k BMI, hodnotám krevních plynů a existenci či neexistenci cor pulmonale. Následně stanovit index BODE a odhadovat prognózu. Za zajímavé považuji, že jsem v doporučení ATS nenalezl žádné členění na „stupně“ tíže CHOPN. Je zde pouze uvedeno, že největší profit z léčby dlouhodobými beta-agonisty, dlouhodobými anticholinergiky a inhalačními steroidy (LABA, LAMA, ICS) mají symptomatičtí nemocní s FEV1 < 60 %.

Léčba nemocných s CHOPN

Stejně jako v minulých vydáních GOLD je základní podmínkou úspěchu ukončení vlivu rizikových faktorů, zejména ukončení kuřáctví. Obšírně popsány jsou nefarmakologické i farmakologické postupy dobře známé z jiných publikací. Při kombinaci všech současně známých opatření lze očekávat až 35% úspěšnost v prvním roce a dodržení nekuřáctví u 22 % v 5 letech. Tato realistická očekávání nebyla v GOLD 2010 uvedena.

Farmakoterapie

V úvodu o farmakologických možnostech léčby je znovu zopakováno, že žádný ze současně známých léků nedokáže zabránit progresi nemoci, tedy akcelerovanému snižování plicních funkcí. Přes některé slibné výsledky studií s LABA a ICS nelze tyto výsledky bez dalších potvrzujících studií považovat za průkazné.(6) V doporučení ATS je tento problém detailně rozpracován, jsou uvedena data z velkých studií TORCH a UPLIFT. Bylo prokázáno zpomalení FEV1 při podání fixní kombinace salmeterol + flutikazon oproti placebu o 16 ml (39 ml/rok vs. 55 ml/ rok TORCH). Ve studii UPLIFT byl rozdíl menší, ve skupině nemocných s tiotropiem a „obvyklou“ léčbou vs. skupina nemocných s placebem a „obvyklou“ léčbou byl roční pokles FEV1 40 ml/rok vs. 42 ml/rok.(7) Tato data jasně potvrzují limitaci současných léčebných možností v zabránění poklesu FEV1. K potvrzení i u nás známé teze, že pouze ukončení kouření zpomalí pokles FEV1, je uveden výsledek studie, kdy odnaučení kuřáci ztráceli ročně 13 ml FEV1, zatímco ti, kteří pokračovali v kouření, ztratili ročně 60 ml, rozdíl mezi těmito skupinami byl tedy 47 ml. V ATS doporučení je zopakováno, že byly prokázány efekty LABA, LAMA i ICS (podané v monotorapii i v kombinaci) ve snížení frekvence exacerbací vs. placebo či vs. krátkodobě účinná beta-mimetika (SABA), že tiotropium prokázalo snížení počtu hospitalizací pro exacerbace i snížení mortality ve srovnání s placebem (73% relativní zmenšení mortality).

Již z dlouho jsou známé základní „třídy“ léků. V GOLD 2011 je znovu uvedeno, že jejich výběr závisí na jejich dostupnosti, ceně a odpovědi nemocných. Léčba by měla být vždy individuální a měla by odpovídat kombinovanému posouzení závažnosti symptomů obstrukce a frekvence exacerbací.
Základní skupinou zůstávají bronchodilatační léky, tedy beta2-agonisté či anticholinergika s krátkodobým účinkem (SABA, SAMA). Znovu je připomenuta nutnost opakovaného procvičování způsobu inhalace a kontrola správného postupu při každé kontrole. Vzhledem k vedlejším efektům těchto léků lze akceptovat zvýšení jejich dávky při exacerbaci, naopak ve stabilizovaném stavu je třeba podávat dávky optimální. Tyto léky lze indikovat jak „podle potřeby“ (as needed), tak jako trvalou medikaci. Mezi krátkodobými beta2-mimetiky (SABA) je zařazen i levalbuterol, který má delší dobu účinku 6–8 hodin proti obvyklým 4–6, např. u salbutamolu. Za velmi významné pro indikace léků lze považovat zařazení indakaterolu (účinek 24 hodin) mezi dlouhodobá betamimetika (LABA). Autoři GOLD 2011 tedy nevytváří a ani neakceptují novou kategorii beta-mimetik s 24hodinovým efektem zvanou „ultra LABA“, jak jsme si zvykli u nás nový lék nazývat, a i v zahraničních publikacích se s ní můžeme setkat.(8) Indakaterol je zařazen do skupiny s dobře známým salmeterolem, formoterolem (u obou je doba účinku 12 hodin) a méně známým tulobuterolem (novinka proti GOLD 2010) podávaným v transdermální náplasti s dobou účinku 24 hodin.

V EU i u nás máme již možnost indakaterol předepisovat. Vedle účinnosti 24 hodin je na něm ceněna i rychlost nástupu účinku. Podává se v dávce 150–300 mg/den, k dosažení vyrovnaného stavu v organismu je potřeba podávat lék 12 dní. Indakaterol v dávce 150 a 300 mg signifikantně zlepšuje FEV1 (o 130–180 ml a 170–180 ml) ve srovnání s placebem. Indakaterol 300 mg denně byl více účinný než tiotropium 18 mg, než salmeterol 50 mg 2krát denně a než formoterol 12 µg 2krát denně ve zlepšení hodnot FEV1 ve srovnání s placebem. I exacerbace CHOPN byly ve srovnání s placebem významně sníženy, bylo prokázáno snížení použití záchranné medikace ve srovnání se všemi ostatními zkoumanými látkami. Z vedlejších efektů byl nejčastěji prokázán krátkodobý kašel po inhalaci, zcela ojediněle snížení draslíku. Je účinný jak v monoterapii, tak v kombinaci s ostatními bronchodilatačními léky (LABA, LAMA). POle posledních informací se již připravuje kombinovaný preparát indakaterol a LAMA, jako například QVA149 (indakaterol + NVA237 glykopyrolát) a vilanterol trifenát/darotropium bromid a tzv. triple terapie, tedy kombinace LABA, LAMA a ICS.(8) Mezi krátkodobá anticholinergika (SAMA) je vedle ipratropium bromidu (účinek 6–8 hodin) zařazen i oxytropium bromid s delším účinkem 7–9 hodin. I v posledním vydání GOLDu je uvedeno jediné dlouhodobě působící anticholinergikum, tiotropium bromid.

K u nás dobře známé kombinaci krátkodobě účinných SABA a SAMA (fenoterol plus ipratropium bromid) je nově přiřazena kombinace salbutamol a ipratropium bromid s dobou účinnosti 6–8 hodin.
Opět jsou uvedeny metylxantiny – jak teofylin SR, tak aminofylin – s účinností až 24 hodin a stejné inhalační kortikosteroidy (ICS) jako v GOLD 2010, tedy beklometazon, budesonid a flutikazon. Nemění se ani doporučované fixní kombinace LABA a ICS (salmeterol a flutikazon a budesonid a formoterol). Ve stejném dávkování jsou uvedeny i perorální kortikoidy prednizon a metylprednizolon. Oproti GOLD 2010 je v posledním vydání role ICS k ovlivnění plicního a systémového zánětu hodnocena více skepticky, jejich role je označena jako „controversial“. V GOLD 2011 je uvedeno, že efekt farmakologické léčby CHOPN je bezpečně prokázán jen u nemocných s FEV1 pod 70 % a efekt protizánětlivé léčby byl prokázán jen u nemocných s FEV1 pod 60 %. Je to dáno tím, že do velkých klinických studií prokazujících efekt léčby bývají zařazeni nemocní s těžšími formami CHOPN, nejčastěji s FEV1 < 60 %.

Rovněž v doporučení ATS lze nalézt odstavec jasně nedoporučující kombinovanou léčbu s ICS u osob s FEV1 mezi 80–50 %, jelikož porovnávající studie podání ICS vs. SABA nebo LABA prokázaly jen malý či žádný benefit z podání ICS. Naopak benefit fixních kombinací byl prokázán u osob s FEV1 < 60 %, kdy kombinace prokázaly významnější ústup obtíží. Jiné studie prokázaly snížení mortality (INSPIRE) u nemocných léčených fixní kombinací salmeterol/ flutikazon ve srovnání s monoterapií tiotropiem, rozdíl byl však malý, zemřelo 21 (3 %) z nemocných na kombinaci ICS/LABA oproti 38 (6%) ve skupině s tiotropiem.(9) Ve studii TORCH nebyl prokázán významný rozdíl v mortalitě nemocných léčených salmeterolem či flutikazonem či jejich kombinacemi ve srovnání s placebem. V jiných studiích přineslo podání fixních kombinací snížení exacerbací, hospitalizací, mortality a zlepšení zdravotního stavu a kvality života ve srovnání s podáním monoterapie. Jiné studie však tyto výsledky nepotvrdily nebo prokázaly jen některé efekty a navíc upozornily na možnost vedlejších efektů fixní kombinace (pneumonie). ATS uzavírá, že stále není zcela jasné, zda fixní kombinace mají být preferované před monoterapií.

Nová kategorie léků, která byla již v roce 2010 vřazena do GOLD, jsou inhibitory fosfodiesterázy 4, roflumilast. V posledním vydání je přesněji stanovena indikační šíře tohoto nového léku. Je indikován nemocným s CHOPN III. a IV. stupně, podle starší klasifikace, s chronickou bronchitidou a častými exacerbacemi v anamnéze. Byla prokázána jeho přidaná hodnota k bronchodilatačnímu efektu salmeterolu a tiotropia. Dokázal snížit exacerbace u nemocných ve stadiu III a IV ve srovnání s placebem, zejména pokud měli časté exacerbace v anamnéze, o 15–20 %. Sice dosud nemáme k dispozici komparativní studii roflumilast vs. ICS či studii „add on“ s ICS, avšak z post hoc analýz dvou studií OPUS a RATIO, z nichž 44 % nemocných užívalo ICS a 20 % fixní kombinaci LABA + ICS, vyplývá, že exacerbace byly u všech nemocných s roflumilastem sníženy o 14,3 % a u nemocných současně na ICS o 18,8 %. Z posledních studií vyplynul i dosud ne zcela objasněný efekt ve snížení glykémie a hladiny glykosylovaného hemoglobinu u nemocných s CHOPN a komorbiditou diabetes mellitus II. typu.(10) V GOLD 2011 jsou rovněž uvedeny jeho nejčastější vedlejší efekty – nauzea, průjem, poruchy spánku a bolest hlavy, které se objevují nejčastěji v úvodu léčby a časem se zmírňují. Podávání je spojeno obvykle se ztrátou 2 kg hmotnosti, opatrnost je na místě při podávání léku nemocným s depresemi. Neměl by se podávat spolu s teofyliny.

V České republice existují preskripční omezení, která jsou v rozporu s doporučením GOLD, např., že jej lze předepsat jen nemocným ve stadiu III s možností pokračovat v preskripci, pokud nemocný progreduje do stadia IV. V GOLD 2011 je uvedeno, že je lék indikován jak nemocným ve III., tak i ve IV. stadiu podle starší klasifikace a pro nemocné ve stadiu C jako alternativní léčba nemocných se známkami chronické bronchitidy a ve stadiu D jako druhá volba přidaná k lékům prvé volby s podmínkou přítomných známek chronické bronchitidy. Dále jej v Česku nelze předepsat, pokud nemocný nemá časté exacerbace, je kuřákem, nebo užívá v jakékoliv podobě ICS. Z ostatních léčebných opatření uvedených v GOLD 2011 vyjímám: doporučuje se očkování proti chřipce jedenkrát ročně u všech nemocných s CHOPN, jelikož bylo prokázáno snížení počtu respiračních infekcí dolních cest dýchacích a úmrtí. Pneumokoková vakcína je doporučena všem nemocným s CHOPN nad 65 let a mladším s chronickými nemocemi, jako např. s ICHS. Dále je indikováno u nemocných s FEV1 < 45 % bez ohledu na věk, jelikož u nich bylo prokázáno snížení výskytu komunitních pneumonií. V doporučení NICE lze nalézt, že pneumokoková vakcína a každoroční vakcinace proti chřipce má být nabídnuta všem nemocným s CHOPN.

U ostatních skupin se doporučení nemění, mukolytika jsou i nadále indikována jen u osob s viskózním sputem, antibiotika nejsou doporučena k dlouhodobé profylaxi infekčních komplikací, imunomodulátory nejsou doporučeny k paušálnímu podání. U ostatních skupin léků nedošlo ke změně indikací a jsou dobře známá mezi našimi lékaři, např. podávání alfa1-antitrypsinu v terapeutických centrech pouze při jasném průkazu deficience.

Nefarmakologická opatření

Z nefarmakologických opatření je na prvním místě vzpomenuta rehabilitace. Z 10 popsaných benefitů rehabilitace v GOLD 2010 je v tabulce ve vydání z roku 2011 ponecháno 9 (není zmínka o tom, že psychosociální intervence je prospěšná) a naopak jsou přidány dva další benefity: zrychlení úpravy zdravotního stavu po exacerbaci a hospitalizaci a posílení efektu dlouhodobých bronchodilatátorů. Opět je připomenuto, že nejkratší doba rehabilitace musí být 6 týdnů. V ATS doporučení je uvedeno, že lze jednoznačně doporučit rehabilitaci nemocným s FEV1 < 50 % a současně i těm, kdož jsou symptomatičtí i při maximální léčbě a mají FEV1 > 50 % n. h. V NICE je toto doporučení jednoduché, RHC je vhodná u všech nemocných s CHOPN, a to i u nemocných s nedávnou hospitalizací pro exacerbaci. V kapitole o kyslíkové terapii je (vedle dobře známých zásad) nově uvedeno, že indikací k DDOT může být stanovení PaO2 pod 7,3 nebo SaO2 pod 88 % změřená dvakrát během tří týdnů, nebo PaO2 mezi 7,3 a SaO2 88 % při plicní hypertenzi, otocích svědčících pro městnavou srdeční slabost, při polycytémii (HTK nad 55 %).

Neinvazívní ventilační podpora je v novém GOLD indikována nejenom v době exacerbace (GOLD 2010), ale i pro léčbu stabilizovaných nemocných ve velmi těžkém stadiu CHOPN, zejména u těch, kteří mají rovněž syndrom spánkové apnoe, kde bylo prokázáno snížení počtu hospitalizací i rizika úmrtí.
LVRS – reduktivní plicní operace je indikovaná u osob s predominancí emfyzému v horních lalocích a s nízkou tolerancí fyzické zátěže. Jde o odstranění částí plic mající za následek zvýšení elasticity a snížení hyperinflace plic vedoucí ke zlepšení výdechových rychlostí i snížení počtu exacerbací. U nemocných s heterogenním emfyzémem a nízkou porehabilitační tolerancí zátěže byl prokázán efekt LVRS ve zlepšení přežití při srovnání s obvyklou léčbou (54 % vs. 39,7 %), naopak vyšší mortalita byla pozorována po LVRS u nemocných s FEV1 < 20 % n. h. s homogenním emfyzémem a s DLCO < 20 % n. h. Ve starším vydání GOLD tato data nebyla uvedena, ale bylo uvedeno, že u některých skupin nemocných nebyl prokázán pozitivní přínos LVRS. V doporučení NICE jsou stejná indikační kritéria LVRS s uvedenými hodnotami FEV1 a DLCO nad 20 %.

Novinkou v GOLD 2011 je odstavec o bronchoskopické redukci plicního emfyzému, prováděné pomoci uzávěru segmentálních bronchů při bronchoskopii. Vhodní jsou nemocní s heterogenním emfyzémem, s FEV1 15–45 %, s hyperinflací (TLC nad 100 % a RV nad 150 %) přinášející lehké zlepšení plicních funkcí, toleranci zátěže a symptomů. Ke konečnému zhodnocení metody je třeba dalších studií a dlouhodobého sledování. Mezi léčebné možnosti těžké CHOPN patří i plicní transplantace. Proti dřívějšímu vydání GOLD jsou v posledním vydání „zpřísněna“ indikační kritéria. V GOLD 2011 se uvádí jako důvod k zapsání na čekací listinu BODE skóre 7–10 a alespoň jedno z následujících: exacerbace se vzestupem CO2 nad 6,7 kPa, plicní hypertenze a/nebo cor pulmonale i při dlouhodobé kyslíkové léčbě, FEV1 < 20 % (v GOLD 2010 bylo uvedeno pod 35 %), DLCO < 20 % n. h a/nebo homogenní emfyzém.

V kapitole o managementu stabilní CHOPN se vychází z výše uvedeného zhodnocení nemoci do 4 skupin A, B, C, D. Ukončení kuřáctví se doporučuje ve všech skupinách, rehabilitace ve skupinách B, C, D. Použití léků, rozdělení na první, druhou a alternativní volbu pro jednotlivé skupiny je v Tab. 2.
Po nasazení léčby podle stanovené závažnosti nemoci je třeba nemocné dále sledovat. Při každé návštěvě je třeba pátrat po nových symptomech nebo zhoršení stávajících a nemocného fyzikálně vyšetřit. V doporučení NICE je popsán praktický návod, jak postupovat při nasazení inhalační terapie do několika stupňů: nemocným se stabilní CHOPN, s FEV1 > 50 %, kteří jsou symptomatičtí nebo mají exacerbace, i když užívají SABA podle potřeby, je vhodné doporučit udržovací léčbu buď LABA, nebo LAMA. Pokud mají FEV1 < 50 % n. h, pak buď LABA + ICS ve fixní kombinaci, nebo LAMA. Jako další možnost NICE uvádí podání LAMA jako přídatnou léčbu k LABA + ICS osobám se symptomy nebo s exacerbacemi při užívání fixní kombinace LABA + ICS, a to bez ohledu na jejich úroveň FEV1.

Tab. 2 Farmakologická léčba stabilní CHOPN

GOLD 2011 doporučuje provádět spirometrii minimálně jedenkrát za rok, vyplnit dotazník CAT každé 2–3 měsíce, posuzovat stav kuřáctví a expozici rizikovým faktorům. Probrat s nemocným veškerou léčbu, zkontrolovat správné užívání inhalačních zařízení, posoudit compliance a adherenci k léčbě a vedlejší účinky léků. V GOLD 2011 jsem nenalezl informaci o tom že „v případě CHOPN se neprovádí step down s léčbou“, jak se píše v GOLD 2010 a v mnohých českých pracích o CHOPN. Pouze je uvedeno, že léčbu lze modifikovat s cílem vyhnout se nežádoucí polypragmazii. Podle doporučení ATS nejsou vědecké podklady pro opakované měření spirometrie u symptomatických pacientů s CHOPN k monitoraci či změně léčby. Důvodem pro toto tvrzení je prokázaná malá korelace mezi zlepšením symptomů a spirometrickými hodnotami. Ani ukazatel ročního poklesu FEV1 (vysoká interindividuální variabilita) nelze v jednotlivých případech považovat za ukazatel léčebné odpovědi. Při kontrolách je třeba rovněž pátrat po prodělaných exacerbacích, jejich tíži (počty spotřebovaných bronchodilatátorů a dávky kortikoidů) a vyvolávajících vlivech. Zaznamenává se hospitalizace a její délka, pobyty na JIP, event. nutnost ventilační podpory. Aktivně je třeba pátrat po komorbiditách a pomoci v jejich léčbě podle obecných doporučení. Podle doporučení ATS 2011 nelze doporučit „preventivní“ léčení asymptomatických osob s/bez spirometrických známek obstrukce vystavených či bez expozice rizikovým faktorům.

Excerbace

Na závěr ještě stručně pojednáme o doporučení týkající se exacerbací. Definice je oproti GOLD 2010 kratší, avšak v zásadě se nemění. Jde o událost charakterizovanou zhoršením respiračních symptomů (nevyjmenovává je), které přesáhnou obvyklou denní variabilitu a vedou ke změně léčby. Nově uvádí všechny následky, které exacerbace mají. Toto chápu jako reflexi na stoupající význam exacerbací pro průběh CHOPN. Negativní vliv exacerbací spočívá v: zhoršení kvality života, zhoršení symptomů a plicních funkcí na několik týdnů, než se vrátí na původní úroveň, urychlují pokles plicních funkcí, jsou spojeny s významně vyšší mortalitou, zejména u hospitalizovaných, jejich léčba je ekonomicky nákladná. Oproti starší verzi GOLD je v poslední edici uveden nový fakt o průkazu až 49% úmrtnosti nemocných v následujících 3 letech po hospitalizaci pro exacerbaci. Jako nejčastější příčina je uveden respirační infekt, virový či bakteriální. Bronchoskopicky byla prokázána u 50 % nemocných s exacerbací kolonizace dolních dýchacích cest baktériemi. Více se nyní zdůrazňuje vliv jiných vyvolavatelů – prach, znečištění vzduchu, až u třetiny zůstává vyvolávající faktor neznámý. Jsou zde nově definováni častí „exacerbátoři“. Jsou to ti, kdož mají dvě a více exacerbací v uplynulém roce.

Diagnostika exacerbace je založena na klinických projevech, v budoucnu by měly být k dispozici vhodné biomarkery pro diagnostiku a určení etiologie exacerbace. Ke zhodnocení symptomů je nově přiřazeno i pátrání v anamnéze po UPV v minulosti, naopak v seznamu faktorů pro hodnocení tíže exacerbace ubylo zhodnocení pravostranného srdečního selhání. V zásadě se neliší doporučení testování nemocného v exacerbaci, prioritní zůstávají hodnoty krevních plynů, skiagram hrudníku, EKG, bakteriologie sputa (opět je uvedeno, že prokázaná purulence sputa je důvodem k empirickému nasazení antibiotika cíleného na hemofila, moraxelu či pneumokoka), krevní obraz, základní biochemie (elektrolyty, glykémie). Je jasně uvedeno, že pro hodnocení tíže je spirometrie nevhodná pro její obtížné provedení a nepřesnosti.

V novém GOLD chybí odstavec diferenciální diagnostika exacerbací a rovněž rozdělení na domácí a nemocniční management. Nicméně je zcela nově uvedeno, že až 80 % exacerbací lze léčit doma. Stejně jako v minulých vydáních jsou uvedena kritéria pro odeslání nemocného k hospitalizaci. Je jich uvedeno 8, v minulém vydání jich bylo 10, nyní jsou těžké arytmie přiřazeny ke komorbiditám a ubylo kritérium „diagnostic uncertentity“, tedy diagnostické pochybnosti, nově se zmiňuje srdeční selhávání, jinak vše podstatné zůstává – tíže symptomů, nové symptomy, věk, domácí zázemí aj.
V léčbě exacerbace se nemění tři hlavní skupiny léků, tedy bronchodilatancia, kortikosteroidy a antibiotika. Mezi bronchodilatátory se řadí tradičně beta2-agonisté s/bez anticholinergik s krátkou dobou účinku. Nově se v poslední edici GOLD uvádí, že stále chybí studie prokazující efekt LABA, nebo LAMA, nebo LABA + ICS v léčbě exacerbací. Jako druhá linie se stále uvádějí teofyliny.

Úloha kortikosteroidů je hodnocena i nadále vysoce pozitivně u nemocných s exacerbací. Za zajímavé považuji, že se nemění mezi současným a minulým vydáním GOLD doporučená dávka, zůstává na 30–40 mg prednizolonu denně, ale mění se doporučená doba podávání, z dříve uváděných 7–10 dní se nyní prodlužuje na 10–14 dní. Stejná doba podání kortikoidů per os je i v doporučení NICE. Jako alternativa perorálního prednizolonu je i nadále budesonid podávaný v nebulizaci. Hodnocení přínosu antibiotik se nemění, mají být podána, pokud jsou všechny tři hlavní symptomy exacerbace přítomné, tedy zhoršení dušnosti, zmnožení sputa a změna kvality sputa v hnisavé, rovněž tak jsou antibiotika doporučena u nemocných na UPV. V novém vydání jsou uvedeny i přínosy ATB léčby v 77% snížení mortality, 53% snížení léčebného selhání a 44% redukci změny purulentního sputa v nepurulentní. Změnu lze nalézt i v doporučené době léčby, oproti dříve doporučeným 3–7 dnům se prodlužuje na 5–10. Výběr ATB se má řídit podle místních stavů rezistencí. Doporučená empirická léčba je aminopenicilin s/bez klavulanátu, makrolidy, tetracykliny, u častějších exacerbací u osob s těžkou obstrukcí či na UPV je vyžadována kultivace sputa (riziko Pseudomonas aeruginosa a jiných gramnegativních baktérií), preferováno je perorální podání. Zcela stejné spektrum ATB je uvedeno i v doporučení NICE.

Další léčebná opatření se nemění, podání kyslíku, ventilační podpora neinvazívní a invazívní. Za praktické považuji doporučení medikace před propuštěním. Doporučují se LAMA či LABA s/bez ICS, je doporučena kontrola po ukončení hospitalizace v intervalu 4–6 týdnů. Krevní plyny by se měly monitorovat 3 měsíce po propuštění, a pokud by trvaly indikace dlouhodobé domácí oxygenoterapie i ve stabilizovaném stavu, měla by být indikována. V doporučení NICE je uvedeno, že vždy před propuštěním by se měla provést spirometrie. V úvodu tohoto odstavce jsem napsal, že se léčba exacerbace nedělí do velkých subkapitol na domácí a nemocniční. Nutno však přiznat, že ke konci celé kapitoly je odstavec věnovaný domácí léčbě. Je v něm uvedeno, že doma mohou být léčeni především nemocní bez známek respiračního selhání s rozvojem respirační acidózy. V některých zemích se osvědčily domácí kontroly zdravotnickými pracovnicemi a následné domácí léčení nemocných bez respiračního selhání.

V doporučení NICE je uvedeno, že frekvence exacerbací lze snížit vhodným podáním inhalačních steroidů, bronchodilatancií a vakcinací. Navíc je zde popsána i možnost tzv. selfmanagementu. Lze jej uplatnit u nemocných s rizikem vzniku exacerbace s cílem nasadit léčbu co nejdříve po projevech symptomů (obvykle zhoršení dušnosti bránící běžným životním aktivitám). Jde o možnost nasazení perorálních steroidů, nasazení antibiotik při purulenci sputa a zesílení bronchodilatační léčby.

Komorbidity

Poslední kapitola v posledním vydání GOLD je věnována komorbiditám. Za hlavní závěry lze považovat:

• CHOPN je často provázena komorbiditami, které mohou významně ovlivňovat prognózu nemoci, mohou se při exacerbaci horšit stejně jako CHOPN (např. srdeční selhání), některé jsou na CHOPN nezávislé, jiné jsou jejími následky (ztráta fyzické aktivity).

• Komorbidity by se měly léčit obdobně jako by nebylo CHOPN, naopak léčebné schéma CHOPN by nemělo být narušeno léčením komorbidit.

Nejčastějšími jsou kardiovaskulární nemoci – ICHS, kardiální selhání, fibrilace, hypertenze. V odstavci o ICHS je uvedeno, že lze používat selektivní beta-blokátory, i když tato teze je založena pouze na nemnoha klinických studiích. Pokud plánujeme léčbu CHOPN u nemocného s těžkou ICHS, je doporučeno se vyvarovat vysokých dávek beta2-agonistů. Asi 30 % nemocných s CHOPN má známky srdečního selhávání, v diferenciální diagnostice je třeba odlišit asthma cardiale. Znovu je opakováno, že benefit selektivních beta-blokátorů převyšuje možný negativní vliv prokázaného snížení FEV1, což bylo prokázáno ve studii s bisoprololem.(11) Dále je popsáno léčení osteoporózy s uvedením vysokého rizika podávání systémových dávek kortikoidů, které by měly být co nejvíce omezeny. Dalšími častými komorbiditami jsou anxieta a deprese, které by měly být léčeny stejně jako bez koexistence CHOPN.
I léčba plicního karcinomu má vycházet z existujících guidelines, bohužel tato nemoc často snižuje schopnost nemocných podstoupit resekci.

Při léčbě infekcí doprovázejících CHOPN je třeba mít na paměti, že například makrolidy zvyšují hladinu teofylinů a že časté exacerbace provázené častým podáváním ATB mohou zvyšovat úroveň rezistence. Naopak při opakovaných pneumoniích u nemocných s CHOPN je třeba zvážit podávání ICS a sledovat, zda frekvence infektů po jejich vysazení poklesne. Při průvodním onemocnění metabolickým syndromem se nemá doporučovat body mass index (BMI) méně než 21, léčba diabetu se neliší od nemocných bez CHOPN. V doporučení NICE lze najít odkazy na problematiku depresí, anxiety, nutrice a obezity, v doporučení ATS jsem informace o komorbiditách nenalezl.

Závěr

Je bezesporu záslužná práce, že skupiny odborníků ve světě stále inovují a vydávají doporučení více méně platná globálně. Je jen na nás, která z nich si vezmeme za svá a zda se jimi budeme řídit. Jejich podstatou jsou poznatky získané na základě klinických studií (evidence based) i jejich zkušeností prověřených dlouhodobým užíváním a proto bychom je měli v každém případě znát. Věřím, že upozornění na změny a novinky v GOLD 2011 mohou být inspirací pro lékaře starající se o nemocné s CHOPN u nás. Stejně tak informace o rozdílech mezi GOLD 2011 a doporučeními ATS a NICE mohou vést k selekci pro nás nejpřijatelnějších pravidel a vytvoření vlastního nového Doporučení pro diagnostiku a léčbu nemocných s CHOPN v roce 2012.


O autorovi: Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika

e-mail: miloslav.marel@fnmotol.cz

Ohodnoťte tento článek!