Nové poznatky o homeostáze železa a jejich důsledky pro klinickou praxi

Železo je prvek nezbytný pro život. Je součástí celé řady hemových i nehemových proteinů, které se účastní důležitých buněčných procesů, jako jsou např. vazba a metabolismus kyslíku nebo redoxní reakce. Nadbytek železa však může být pro buňku toxický, protože katalyzuje tvorbu kyslíkových radikálů.

Souhrn

V organismu se proto vyvinul přísně regulovaný mechanismus příjmu, transportu a skladování železa, na kterém se podílí mnoho proteinů s vysoce specializovanou funkcí. Jejich úloha a význam byly odhaleny především na základě analýz myších modelů. Mezi nejvýznamnější objevy v této oblasti patří objasnění úlohy hepcidinu jako humorálního faktoru kontrolujícího homeostázu železa. Ucelenější obraz potom vznikl díky detailní analýze nálezů u pacientů postižených vrozenými poruchami homeostázy železa. Tyto patologické stavy jsou asociovány jak s nadbytkem, tak s nedostatkem železa.

Summary

Horvathova, M., Pospisilova, D. Advances in iron homeostasis; implications for clinical practice

Iron is an essential element indispensable for life. It is involved in oxygen transport and metabolism and redox reactions as a component of many essential hemoproteins and non-heme iron proteins. However, unbound iron can be toxic to the cell as it catalyses the production of oxygen radicals. Iron uptake, transport, storage and utilization are therefore strictly regulated to meet the body’s iron needs and to avoid its potential toxicity. Analyses of mouse models and patients affected by inherited or acquired iron homeostasis defects have helped to identify crucial proteins involved in this process. One of the most important discoveries is the identification of hepcidin as a key regulator of iron homeostasis.

Železo (Fe) je jedním z nejdůležitějších biogenních prvků nezbytných pro život. V buňkách se vyskytuje ve formě hemového železa ve vazbě na protoporfyrin IX nebo nehemového železa v interakci s jinými proteiny. Je základní složkou hemoglobinu (Hb) a myoglobinu a má proto nezastupitelnou funkci v přenosu kyslíku. Jako kofaktor oxidáz, peroxidáz, hydroxyláz, kataláz a ribonukleotidreduktázy ovlivňuje metabolismus kyslíku a proliferaci buněk. Účastní se také imunitní odpovědi organismu. Intracelulární působení železa je nezbytné pro baktericidní funkci makrofágů, protože přispívá k produkci toxických kyslíkových radikálů, a tím k nitrobuněčné destrukci některých fagocytovaných mikroorganismů. Deficit železa negativně ovlivňuje proliferaci a diferenciaci B a Th1-lymfocytů, zatímco přetížení železem vede k dysfunkci NK buněk, snížení cytotoxicity neutrofilů a změnám poměru CD4 a CD8 lymfocytů.

Je důležité zmínit, že volné železo je pro buňky potenciálně toxické, protože v tzv. Fentonově reakci katalyzuje tvorbu volných kyslíkových radikálů. Vznikající radikály mohou být toxické pro řadu makromolekul včetně proteinů a DNA, mohou indukovat peroxidaci lipidů buněčných membrán, případně poškození nitrobuněčných struktur. Vzhledem k obrovskému biologickému významu na straně jedné a potenciální toxicitě volného železa na straně druhé musí být přísun Fe do buněk a jeho celkový obsah v organismu precizně regulován. Pro tyto účely vznikly bílkoviny se specializovanými funkcemi určené pro získávání, transport nebo ukládání Fe ve vázané netoxické formě.

Příjem železa

Většina železa využívaného k syntéze Hb pochází z makrofágů retikuloendoteliálního systému (RES), které recyklují železo z hemoglobinu rozpadajících se erytrocytů. Jen malou část představuje železo vstřebané z potravy. Železo nevyužité pro tvorbu Hb nebo jiných enzymatických komplexů je skladováno v hepatocytech a makrofázích a vytváří tzv. „pool“ zásobního železa.
Hlavním místem vstřebávání železa ze stravy jsou enterocyty dvanáctníku. Železo je nabízeno enterocytům ve formě organické (hem) nebo anorganické (Fe3+ a Fe2+).

Vstřebávání hemového železa je mnohem efektivnější než vstřebávání železa anorganického, navzdory tomu je tato dráha velmi málo prozkoumána. Předpokládá se, že na přenosu hemu přes membránu enterocytů se podílí hemový transportér, který se však doposud nepodařilo identifikovat. V enterocytech je železo z hemu uvolňováno působením enzymu hem oxygenázy-1(HO-1).(1) Uvolněné železo je následně transportováno společnou dráhou se železem vstřebaným v anorganické formě.

Na počátku procesu vstřebávání anorganického železa stojí redukce Fe3+ na Fe2+ za účasti duodenální cytotochrom b reduktázy (DCYTB).(2) Fe2+ je následně transportováno do cytoplazmy enterocytů za účasti transmembránového transportéru DMT1(„divalent metal transporter-1“, známého i jako Nramp2, DCT1, SLC11A2).(3) Přijaté železo je podle potřeby buď navázáno na feritin – a zůstává jako zásobní železo v enterocytech, nebo je dále přenášeno přes bazolaterální membránu – a dostává se do krevního oběhu. Feritin je důležitým vazebným proteinem pro železo jak v buňkách, tak v krevním oběhu. Stanovení jeho hladiny je proto důležitým ukazatelem zásob železa v organismu.
Pro bazolaterální transport Fe2+ je nezbytný membránový protein feroportin (označovaný i jako IREG1, MTP1, SLC40A1), který je zatím jediným známým exportérem železa z buněk.

Je stejně důležitý i pro transport železa z makrofágů RES, hepatocytů a přes extraembryonální viscerální entoderm.(4) Uvolněné Fe2+ je oxidováno účinkem oxidázy – hephaestinu(5) zpět na Fe3+, což v plazmě umožní jeho vazbu na transferin (TF) a tvorbu komplexu Fe3+2-TF (jedna molekula transferinu váže 2 ionty Fe3+). Chelatace vazbou na TF udržuje železo v rozpustné formě, předchází tvorbě toxických kyslíkových radikálů a umožňuje jeho transport do buněk. Při nedostatku železa se zvyšuje exprese genu pro TF s následným zvýšením jeho syntézy v játrech. Celkové množství plazmatického TF reprezentuje celkovou vazebnou kapacitu plazmy pro železo (CVK). Za fyziologických podmínek je TF nasycen asi ze 30 % (saturace TF).

Ve formě Fe3+2-TF se železo dostává k erytroidním buňkám, exprimujícím na povrchu specifický receptor pro transferin -transferinový receptor (TFR, resp. TFR1), který rozeznává tento komplex (Obr. 1).(6) Následuje endocytóza komplexu dovnitř buňky za tvorby endosomů, acidifikace jejich obsahu ionty vodíku a uvolnění železa z TF. TF a TFR1 jsou recyklované zpět na povrch buňky. Fe3+ je za účasti erytrocytární endosomální ferireduktázy STEAP3 („six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3“)(7) redukováno na Fe2+ a prostřednictvím transmembránového proteinu DMT1 transportováno přes endosomální membránu.(3) Následný proces transportu železa do mitochondrií za účelem syntézy hemu nebyl dosud objasněn. Není dosud jasné, jestli je železo z endosomů uvolňováno nejdřív do cytoplazmy, nebo je transportováno přímo do mitochondrií.

Obr. 1 – Příjem a transport železa (Fe) v erytroidních buňkách. Transport železa do mitochondrií (mt) erytroidních buněk je zprostředkován internalizací komplexu Fe3+2-TF s TFR1. Po acidifikaci endosomů je uvolněné Fe3+ redukováno prostřednictvím STEAP3 na Fe2+ a transportováno pomocí DMT1 přes endosomální membránu. V mitochondriích se Fe2+ zabudovává do molekuly hemu, který v cytoplazmě asociuje s globinovými řetězci za tvorby hemoglobinu (Hb). Vysvětlení zkratek proteinů v textu.

Regulace homeostázy železa

Udržování rovnováhy mezi spotřebou a příjmem železa a jeho uvolňováním ze zásob je nezbytné, protože neexistuje žádný regulovaný mechanismus, kromě náhodných ztrát železa krvácením a deskvamací střevního epitelu, kterým by se organismus zbavoval nadbytečného železa. Regulace homeostázy železa probíhá na dvou úrovních: na úrovni buněk a na úrovni celého organismu.
Na buněčné úrovni probíhá koordinace exprese proteinů zapojených do příjmu, transportu (TFR1) a uskladnění (feritin) železa a také exprese prvního enzymu hemové syntézy (erytroidně specifické syntetázy 5-aminolevulové kyseliny, ALAS2). Tato regulace zahrnuje ovlivňování transkripce, stability mRNA, translace a posttranslační úpravy. Nejlépe prostudovaný je systém založený na působení dvou cytoplazmatických proteinů, označovaných jako IRP1a IRP2 („iron regulatory proteins“ – IRPs), které ve vztahu k aktuální hladině železa v buňce ovlivňují přepis mRNA výše zmíněných genů.(8)

Regulace homeostázy železa na úrovni organismu je založena na kontrole koncentrace železa v plazmě a v extracelulárních tekutinách a na jejím udržování na stabilní hladině. Klíčovou roli v kontrole homeostázy železa hraje humorální faktor hepcidin. Hepcidin je peptidový hormon produkovaný hepatocyty jater, který funguje jako negativní regulátor uvolňování: a) absorbovaného železa z enterocytů duodena, b) recyklovaného železa z makrofágů (Obr. 2).(9)Hepcidin se na membráně těchto buněk váže na feroportin, způsobuje jeho internalizaci a následnou degradaci.(10) Dochází tak k bloku uvolňování železa z těchto buněk a snížení jeho hladiny v plazmě.

Obr. 2 – Regulace systémové homeostázy železa (Fe) hepcidinem. Hepcidin blokuje uvolňování Fe z enterocytů a makrofágů, protože se váže na feroportin (znázorněn jako červený válec) a způsobuje jeho internalizaci a degradaci (znázorněné válcem s přerušovanou čárou). Syntéza hepcidinu je stimulovaná zánětem a vysokou koncentrací Fe (↑). Naopak anémie, hypoxie a nízká koncentrace Fe (↓) blokují syntézu hepcidinu, což vede ke zvýšení koncentrace Fe v plazmě.

Syntéza hepcidinu je zvyšována během zánětlivých procesů a při přetížení organismu železem a naopak snižována nedostatkem železa a stavy, které vyžadují akceleraci erytropoézy, a tedy i zvýšený přísun železa, jako jsou anémie (s výjimkou anémie chronických chorob), neefektivní erytropoéza a hypoxie (Obr. 2).(11) U některých patologických stavů, jako jsou např. talasémie a kongenitální dyserytropoetická anémie, je neefektivní erytropoéza doprovázena vysokou hladinou železa v plazmě a jeho ukládáním v parenchymálních tkáních. Zjistilo se, že hladina hepcidinu je u těchto pacientů nízká až nedetekovatelná, což naznačuje, že signály přicházející od erytroidních buněk jsou nadřazeny signálům informujícím o stavu železa v organismu.

Výsledkem je snížení hladiny hepcidinu a zvýšená absorpce železa navzdory jeho masivním zásobám v organismu.(12) U talasemických syndromů bylo prokázáno, že těmito erytroidními supresory by mohly být růstový diferenciační faktor 15 (GDF15, differentiation factor 15)(13) a molekula nazvaná „twisted gastrulation“ (TWSG1).(14) Přesný mechanismus, kterým je organismus schopen upravovat absorpci železa a jeho mobilizaci ze zásob v závislosti na požadavcích organismu, není dosud známý. Zjistilo se, že centrální postavení v regulaci homeostázy železa mají játra. Na základě analýzy myších modelů a studií u lidí postižených různými formami hemochromatózy (viz níže a Tab. 1) se předpokládá, že v hepatocytech jater funguje komplex proteinů, které společně nebo nezávisle regulují syntézu hepcidinu. Součástí tohoto komplexu jsou následující proteiny: transferinový receptor 2 (TFR2); protein asociovaný s hemochromatózou typu I (HFE) a hemojuvelin (HJV).

Tab. 1 – Mutace proteinů účastnících se homeostázy železa (Fe)

Membránově-asociovaná forma HJV (mHJV) společně s proteinem BMP6 (z angl. „bone morphogenetic protein 6“) aktivuje BMP signální dráhu(15) a prostřednictvím komplexu SMAD1/5/8 s transkripčním faktorem SMAD4(16) přímo stimuluje genovou expresi hepcidinu (Obr. 3). Se stoupající saturací TF železem také pozitivně koreluje aktivita HFE a TFR2 ve smyslu stimulace exprese hepcidinu. Předmětem intenzívního výzkumu je skutečnost, zda HFE a TFR2 také využívají BMP6/SMAD signální dráhu nebo ovlivňují syntézu hepcidinu nezávisle na ní.

Obr. 3 – Regulace exprese hepcidinu v hepatocytech. Vazba BMP6 na BMP receptory typu I a II (BMPR I-II) probíhá za účasti mHJV. Následně dochází k fosforylaci signální molekuly SMAD1/5/8 (znázorněno P), která vytváří heterodimer se SMAD4. Tento komplex po vazbě na hepcidinový promotor aktivuje jeho expresi. Matriptáza 2 tlumí produkci hepcidinu, protože štěpí mHJV, který se pak nemůže zapojit do aktivace BMP6/SMAD4 signální dráhy. TFR2 je stabilizován v závislosti od koncentrace Fe3+2-TF a v komplexu s HFE stimuluje transkripci hepcidinu. Podrobnosti této signa-
lizace nejsou detailně známé (na obrázku znázorněno otazníkem). Vysvětlení zkratek proteinů v textu.

Dalším důležitým proteinem, který reguluje expresi hepcidinu, je transmembránová serinová proteáza neboli matriptáza 2. Matriptáza 2, kódovaná genem TMPRSS6 (type II transmembrane serine protease 6),(17) je negativním regulátorem exprese hepcidinu (Obr. 3). Inaktivační homozygotní mutace Tmprss6 u myší (tzv. „Mask mice“) je spojena s velmi vysokou hladinou hepcidinu, která způsobuje systémový nedostatek železa a vede k rozvoji těžké mikrocytární anémie. Předpokládá se, že matriptáza 2 přímo štěpí mHJV a inaktivuje tak BMP6/ SMAD signální dráhu.(18) Exprese hepcidinu je kromě hladiny železa regulována i nezávislým mechanismem – zánětlivými procesy různého původu (bakteriální infekce; chronická, autoimunitní a nádorová onemocnění), které vedou ke zvýšené produkci cytokinů.

Ke stimulaci hepcidinu dochází prostřednictvím interleukinu 6 (IL-6), který je produkován neutrofily a Kupferovými buňkami jater.(19) IL-6 pravděpodobně indukuje expresi transkripčního faktoru STAT3 („signal transducer and activator of transcription 3“), který se váže na promotor hepcidinu.(20) Tato přímá aktivace exprese hepcidinu vedoucí ke snížení dostupnosti železa je patofyziologickým mechanismem uplatňujícím se při rozvoji anémie chronických chorob.(21) Aktivace hepcidinu cytokiny je nezávislá na již výše zmíněných regulátorech HJV, TFR2 či HFE.

Vrozené poruchy homeostázy železa

Mutace proteinů účastnících se homeostázy železa jsou zodpovědné za vznik různých kongenitálních poruch. Většina dodnes popsaných vrozených poruch homeostázy železa vede k přetížení organismu železem, část z nich má za následek vznik mikrocytární anémie doprovázené v některých případech tkáňověspecifickými známkami přetížení železem.

Poruchy homeostázy železa vedoucí k primárnímu přetížení železem

Hereditární hemochromatóza je onemocnění charakteristické zvýšenou absorpcí železa v duodenu. Je asociované s mutacemi v genech zahrnutých v regulaci exprese hepcidinu (HFE, TFR2 a HJV), v hepcidinu samotném a ve feroportinu, který je terčem působení hepcidinu (Tab. 1). Hemochromatóza typu 1 (mutace v HFE)(22) a 3 (mutace v TFR2)(23) a juvenilní hemochromatóza (neboli typ 2; mutace v HJV a hepcidinu)(24, 25) vykazují autosomálně recesivní dědičnost. Pacienti mají nedetekovatelné nebo vzhledem k přetížení železem neadekvátně nízké hladiny hepcidinu, což vede k nadměrnému uvolňování železa z enterocytů a makrofágů. Nejčastější mutace způsobující hereditární hemochromatózu je substituce C282Y v proteinu HFE, která brání jeho umístění na membráně buněk a vede k jeho degradaci.

U hemochromatózy typu 4, označované i jako choroba feroportinu („ferroportin disease“) vykazují příčinné mutace autosomálně dominantní dědičnost, pacienti jsou heterozygoti.(26) Na rozdíl od předchozích typů mají pacienti s hemochromatózou typu 4 zvýšenou hladinu hepcidinu.(12) Příčinné mutace jsou dvojího typu a vedou proto i k různým fenotypovým projevům, podobným nebo odlišným od klasické hemochromatózy. První typ mutací způsobuje rezistenci feroportinu na negativní regulaci a vede k fenotypu podobnému klasické hemochromatóze, protože obdobně dochází k masivnímu uvolňování železa do oběhu. Druhý typ mutací má za následek nesprávnou membránovou lokalizaci feroportinu, a tedy i ztrátu schopnosti transportovat ionty železa; železo se hromadí v makrofázích. U některých pacientů se proto může vyvinout anémie v důsledku nedostatečnosti železa pro erytroidní buňky.

Poruchy homeostázy železa doprovázené vrozenou mikrocytární anémií

Mikrocytární anémie je pravděpodobně nejčastějším typem anémie v klinické praxi. Přítomnost erytrocytů s nízkým objemem (MCV) v krevním obraze znamená sníženou syntézu Hb, která může mít různé příčiny: a) nedostatek železa (snížená resorpce, zvýšené ztráty nebo porucha transportu do erytroidní buňky), b) porucha syntézy hemu, c) defekt globinových genů (talasémie a jiné hemoglobinopatie). Skupina mikrocytárních anémií zahrnuje různorodé typy anémií, které mohou být vrozené nebo získané. Všeobecně nejrozšířenějším zástupcem získané mikrocytární anémie je sideropenická anémie, která vzniká z nedostatku železa. Její nejčastější příčinou v dětském věku je především nedostatečný přísun železa při rychlém růstu, u dospělých potom chronické ztráty železa. Dalším, především v nám blízké mediteránní oblasti často se vyskytujícím druhem mikrocytární anémie jsou talasémie, které i nadále zůstávají nejčastější příčinou vrozené mikrocytární anémie ve světové populaci. V posledním desetiletí byla ve skupině mikrocytárních anémií identifikována řada nových etiopatogenetických příčin vedoucích ke vzniku mikrocytární anémie na podkladě vrozených poruch homeostázy železa. Na ně je dnes třeba pomýšlet v diferenciální diagnostice vrozených anémií s nejasnou etiologií. (Tab. 2). Uvedené poruchy patří mezi extrémně vzácná onemocnění a vykazují autosomálně recesivní dědičnost. Většina z nich je doprovázena tkáňově specifickým přetížením organismu železem.

Tab. 2 – Diferenciální diagnostika a léčba různých typů mikrocytárních anémií

Absence TF v plazmě má za následek vznik hypochromní mikrocytární anémie provázené současným masivním ukládáním železa v nehematopoetických tkáních. Na světě bylo do dnešní doby publikováno jen 10 případů tohoto onemocnění, které se označuje i jako hypo- nebo atransferinémie.(27) Na molekulární úrovni jsou charakterizované tři z nich. Mutace v genu pro TF narušují stabilitu mRNA nebo syntézu proteinu.

Aceruloplazminémie je další velice vzácné autosomálně recesivní onemocnění charakterizované mírnou anémií, nízkou hladinou sérového železa a zvýšeným feritinem. Příčinné mutace postihují feroxidázu ceruloplazmin, která je důležitá pro uvolňování železa z makrofágů a hepatocytů.(28) Homozygotní nebo dvojitá heterozygotní mutace v genu pro transmembránový transportér železa DMT1 vede ke vzniku hypochromní mikrocytární anémie, která je v některých případech doprovázená hemosiderózou jater.(29, 30) Příčinné mutace vedou ke kvantitativní redukci DMT1 proteinu.(31) Pravděpodobně zvýšená absorpce hemového železa v duodenu má za následek, že u postižených nedochází k rozvoji systémového deficitu železa v organismu, ale jen k izolovanému erytroidnímu fenotypu.

U skupiny pacientů s tzv. anémií z nedostatku železa, která nereaguje na léčbu železem, neboli IRIDA (z angl. „iron refractory iron deficiency anemia“), byly nedávno popsané recesivní inaktivační mutace genu TMPRSS6.(32) Jak jsme již zmínili, TMPRSS6 kóduje negativní regulátor hepcidinu matriptázu 2 (Obr. 3).(17) Její inaktivace proto způsobuje nadměrnou syntézu hepcidinu, což následně vede k zablokování exportu železa z enterocytů a makrofágů. Pacienti mají velmi nízkou hladinu železa v plazmě, hladina hemoglobinu se na perorální léčbě preparáty železa nezvyšuje, ale může se částečně upravit na léčbě parenterálním železem. Za zmínku stojí, že u některých osob s mírnějšími klinickými projevy byly nalezeny pouze heterozygotní mutace TMPRSS6. Předpokládá se, že některé polymorfismy v tomto genu by mohly být odpovědné za mírnější formy IRIDA nebo působit jako modifikující faktor u hereditární hemochromatózy.

Specifickou podskupinu mikrocytárních anémií představují vrozené sideroblastické anémie, které jsou charakteristické přítomností prstenčitých sideroblastů v kostní dřeni (tyto vrozené anémie je v diferenciální diagnostice nutné odlišit od získaných MDS refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty – RARS). Prstenčité sideroblasty jsou patologické erytroidní prekurzory s masivními zásobami železa v mitochondriích a odrážejí poruchu využití železa v této organele. U pacientů s hereditární sideroblastickou anémií a izolovaným erytroidním fenotypem se nejčastěji setkáváme s recesivními mutacemi v prvním enzymu hemové syntézy ALAS2.(33) Protože se gen kódující ALAS2 nachází na X chromosomu, hovoříme o sideroblastické anémii s dědičností vázanou na chromosom X (XLSA, z angl. “X-linked sideroblastic anemiaŽ).

Ve světové hematologii prioritně prezentoval tuto formu rodové sideroblastické anémie v roce 1958 na světovém kongresu v Římě na početné rodině z Olomouce profesor B. Wiedermann, který je jako její objevitel uváděn i ve světové literatuře.(34) Postižení jsou vesměs muži a kromě mikrocytózy se s věkem postupně rozvíjí i přetížení železem, které může být příčinou úmrtí v relativně mladém věku. Podle umístění mutace v ALAS2 pak někteří pacienti odpovídají na léčbu pyridoxinem, který je metabolizován na kofaktor důležitý pro enzymatickou aktivitu ALAS2, pyridoxal 5'-fosfát.
I přes obrovský pokrok v pochopení regulace homeostázy železa zůstává mnoho případů kongenitálních anémií vykazujících poruchu tohoto procesu neobjasněných. Mezi další kandidátní geny patří STEAP3 kódující endosomální ferireduktázu (Obr. 1),(7) gen kódující duodenální feroxidáza hephaestin(5) nebo nedávno objevený SEC15L1 kódující protein podílející se na ukotvení a exocytóze endosomů.(35) Mutace těchto genů vedou ke vzniku hypochromní mikrocytární anémie u modelových organismů (myší).

Nové léčebné postupy

Molekulární charakterizace vrozených defektů homeostázy železa přispěla k pochopení základních principů fungování a regulace tohoto procesu. Nové poznatky se uplatňují především v diferenciální diagnostice, ale současně jsou základem pro vývoj nových léčebných metod.
Jednou z potenciálních léčebných strategií by mohlo být ovlivňování exprese hepcidinu prostřednictvím jeho pozitivních a negativních regulátorů, kterými jsou BMP6 a matriptáza 2. Pacienti s nízkými hladinami hepcidinu (hereditární hemochromatóza) by mohli profitovat z léčiv stimulujících jeho expresi a blokujících tak nadměrné uvolňování železa do oběhu (např. agonisti hepcidinu a BMP6 nebo inhibitory matriptázy 2). Naopak onemocnění, u kterých je žádoucí syntézu hepcidinu utlumit (anémie chronických chorob) a zvýšit tak dostupnost železa v plazmě, by mohla být úspěšně léčena antagonisty hepcidinu a BMP6 nebo agonisty matriptázy 2. Před zaváděním těchto léčiv je nicméně nezbytné rozšířit naše současné znalosti o přesné fyziologické úloze jednotlivých molekul a jejich případné interakci.(36)

Grantová podpora: GAČR: P305/10/P210, Interní grant Univerzity Palackého LF_2010_013.


O autorovi: 1Mgr. Monika Horváthová, Ph. D., 2doc. MUDr. Dagmar Pospíšilová, Ph. D.
1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta, Ústav biologie
2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Dětská klinika

e-mail: priwitzer@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!