Novinky v cílené biologické léčbě karcinomu prsu

V poslední době dochází k velmi příznivému vývoji na poli cílené léčby karcinomu prsu. Léčba šitá na míru individuální nemocné podle typu jejího nádoru dostává stále jasnější obrysy. Některé léky, především trastuzumab, zaměřený na HER2 receptor, mají už svoje stálé místo v rutinní léčbě karcinomu prsu. Problém, který je třeba vyřešit, je nástup rezistence a selhání léčby trastuzumabem. Další léky zasahují do angiogeneze nebo využívají speciální mechanismy jako například PARP inhibitory. Problém indikace léčby, jejího dávkování, trvání a kombinace řeší řada klinických studií, z nichž mnohé teprve probíhají.

Summary

Tesařová, P. News in the targeted biological treatment of breast cancer

Recently, there is a very positive development in the field of targeted treatment of breast cancer. Treatment pointing at individual patients according to the type of their tumor is becoming clearer. Some drugs, especially trastuzumab, targeting the HER2 receptor, already have a constant position in the routine treatment of breast cancer. The problem to be solved is an emerging resistance and failure of trastuzumab treatment. Other drugs interfere with angiogenesis or use special mechanisms, such as for example PARP inhibitors. A series of clinical studies, some of which are still on-going, are solving the problem of treatment indication, its dosage, duration and combinations.

V posledních dvaceti letech umožnil výzkum karcinomu prsu poznat mechanismy kancerogeneze a porozumět vzniku a chování tohoto zhoubného nádoru. Podle genetické charakteristiky nádoru se toto onemocnění, které vlastně spojuje jen lokalizace v prsu, rozpadá do několika skupin zhoubných nádorů s odlišným chováním a prognózou, které také vyžadují rozdílný terapeutický přístup. Je to Luminal A typ s pozitivitou hormonálních receptorů, nízkou růstovou aktivitou, Luminal B typ s pozitivitou hormonálních receptorů, ale nejistou odpovědí na hormonální léčbu pro vyšší růstovou aktivitu, dediferenciaci a možnou HER2 pozitivitu. Dalším typem je HER2 pozitivní karcinom, agresivní typ nádoru dobře ovlivnitelný anti HER2 léčbou, a nakonec tzv. Basal-like typ, který je většinou „triple negativní“, bez pozitivity hormonálních receptorů i HER2 a velmi špatnou prognózou.
Ke klasickým léčebným modalitám přibyla v poslední době cílená léčba, kterou je možné v případě indikace s chemoterapií nebo hormonální léčbou kombinovat.

Léčba cílená na HER2

Před více než dvaceti lety byla popsána nadměrná exprese receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2/ neu či ErbB-2), která se objevuje zhruba u 15-25 % invazívních karcinomů prsu. Pacientky s takovým nádorem mají horší celkové přežití a odlišnou odpovídavost na řadu chemoterapeutik a hormonálních preparátů. Zvýšená exprese tohoto receptoru má zásadní prediktivní význam pro léčebné užití trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky, a lapatinibu, inhibujícího receptory tyrozinkinázy ErB1 (EGFR) a ErbB1 (HER2). Jedná se o transmembránový tyrozinkinázový receptor, jehož úlohou je regulace růstu, adheze, migrace, diferenciace a proliferace nádorových buněk. Každý z receptorů se sestává z extracelulární vazebné domény a transmembránového lipofilního segmentu. Vazba na ligandu receptoru nebo dimerizace receptorů spustí jeho aktivaci. Pokud má buňka receptor overexprimovaný nebo amplifikovaný, je zvlášť vhodným cílem pro anti-HER2 léčbu. Zda tomu tak je, detekujeme imunohistochemicky nebo pomocí FISH (fluorescenční in situ hybridizace). Pozitivní nález nás opravňuje anti-HER2 léčbu indikovat.(1)

Trastuzumab (Herceptin® Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežití buněk s HER2 overexpresí. Klíčová studie prokazující jednoznačně aktivitu trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií zařadila randomizací 469 pacientek s dosud neléčeným metastatickým karcinomem prsu HER2 2+ nebo 3+. Pacientky dostávaly chemoterapii první linie samotnou nebo s trastuzumabem. Pacientky dosud neléčené antracykliny dostaly doxorubicin nebo epirubicicn s cyklofosfamidem, následovaný paklitaxelem, pacientky předléčené antracyklinem dostaly přímo paklitaxel. Pokud došlo k progresi, následovala změna léčby, pacientky léčené monoterapií paklitaxelem dostaly trastuzumab, ty, které jím již léčeny byly, mohly pokračovat. Primárním cílem studie byla doba do progrese, která se zvýšila ze 4,6 měsíce u pacientek léčených bez trastuzumabu na 7,4 měsíce u pacientek léčených trastuzumabem a chemoterapií (p < 0,001).

Trastuzumab byl spojen se zvýšením objektivní odpovědi (50 % vs. 32 %, p < 0,001) a déletrvající odpovědí (medián, 9,1 vs. 6,1 měsíce; p < 0,001). Přestože se jednalo o „salvage“ terapii u pacientek progredujících po chemoterapii samotné, měly nemocné nižší riziko smrti v 1. roce (22 % vs. 33 %, p = 0,008) a delší medián přežití (25,1 vs. 20,3 měsíce, p = 0,046) a 20% redukci rizika smrti. Ve studii bylo prokázáno i delší přežití pacientek, což byl důvod zavedení trastuzumabu do klinické praxe. Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Čtyři velké randomizované studie a několik menších pokusů ukázalo nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní a neoadjuvantní léčby. Ve dvou severoamerických studiích byli pacienti rozděleni do dvou ramen, k paklitaxelu následujícímu po 4 cyklech AC byl nebo nebyl přidán trastuzumab, který byl po ukončení chemoterapie podáván celkově 1 rok.

NCCTG studie (North Central Cancer Treatment Group) a Intergroup N-9831 studie se lehce lišily od NSABP B-31 studie (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31). B-31 studie dodržovala schéma podání paklitaxelu. Ve studii N-9831 byla ještě třetí skupina, která dostala trastuzumab až po dokončení chemoterapie. Pacientky vhodné pro zařazení do studie měly časný karcinom prsu, HER2+ (IHC 3+ nebo FISH pozitivní). V obou studiích byla většina pacientek s pozitivními spádovými uzlinami (N+), ale pro studii N-9831 byly vhodné i N0 vysoce rizikové pacientky. Vzhledem k podobnostem obou studií schválil National Cancer Institute a FDA společnou analýzu dat. Adjuvantní trastuzumab podávaný společně s paklitaxelem a pokračující po dobu 1 roku ve srovnání se samotnou chemoterapií signifikantně zvyšoval období bez nemoci (disease-free survival -85 % vs. 67 %) a celkové přežití (overall survival -91 % vs. 87 %).(2)

Výsledky HERA (Herceptin Adjuvant trial) jsou podobně povzbudivé. Více než 5000 žen s HER2 pozitivním nádorem prsu, které dokončily adjuvantní chemoterapii, bylo randomizováno do ramene s observací a do ramene s trastuzumabem podávaným v třítýdenních intervalech po dobu 1 a 2 let. Po jednom roce adjuvantní léčby došlo k redukci rizika rekurence o 36 %. 34% redukce rizika smrti byla zjištěna po dvou letech sledování. Podobné schéma, aplikace trastuzumabu po dokončení chemoterapie ve studii NCCTG N-9831, neprokázalo podobný přínos, pravděpodobně pro malé množství pacientů v tomto rameni. Ve studii BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group 006) bylo zařazeno více než 3200 žen s HER2 pozitivním nádorem prsu, které byly randomizovány do 3 léčebných ramen. Jedna skupina dostávala doxorubicin a cyklofosfamid a následně samotný docetaxel, druhá dostávala po doxorubicinu a cyklofosfamidu docetaxel spolu s trastuzumabem a třetí skupina ve studii byla léčena trastuzumabem s chemoterapií bez antracyklinu, kombinací docetaxelu a karboplatiny.

Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny zlepšuje disease-free survival (DFS) o 51 % a riziko smrti o 41 %. Ve skupině s režimem bez antracyklinů bylo zlepšení DFS o 39 % a celkového přežití (OS) o 34 %. Subanalýza dat nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoizomerázy II, jejíž gen je lokalizován blízko genu pro HER2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na antracykliny.(3) Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita jsou klíčové limitace podání adjuvantního trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se toxický vliv trastuzumabu na srdce zhruba u 4 % pacientů léčených adjuvantně trastuzumabem včetně symptomatického srdečního selhávání. Stále probíhají studie tipující možné zařazení méně kardiotoxických režimů bez antracyklinů do adjuvantní kombinace s trastuzumabem, které by nesnižovaly celkový efekt léčby. Další významnou limitací trastuzumabu je neschopnost pronikat díky přílišné velikosti molekuly přes hematoencefalickou bariéru.

Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz.(4) Doposud bylo podání trastuzumabu vyhrazeno pouze pro adjuvantní léčbu, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti v neoadjuvantní indikaci. Ve studii fáze III NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně inflamatorního nádoru. K neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab, 3letá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném ramenu 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio, 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř 2krát více nemocných než s chemoterapií samotnou (39 % vs. 20 %; p = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší v kombinovaném rameni 89 % vs. 77 % (p = 0,02).

Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny skupiny pacientek, nemocné s karcinom inflamatorním, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou. V prosinci 2010 byla v San Antoniu prezentovaná studie Neo-ALTTO (Tab.), která porovnávala neoadjuvantní podání lapatinibu a trastuzumabu a kombinaci obou biologických preparátů u více než 8 tisíc pacientek s HER2 pozitivním nádorem větším než 2 cm nebo inflamatorním karcinomem. Šest týdnů probíhala biologická léčba následovaná 12 týdny podávání paklitaxelu. V 18. týdnu pacientky podstoupily operaci, následovanou adjuvantní chemoterapií s 5-fluorouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem celkem 3krát a dále adjuvantní biologickou léčbou ve stejné podobě jako v neoadjuvanci celý rok.

Tab. Design studií s neoadjuvantní léčbou (SABCS 2010)

Primárním cílem studie bylo dosažení patologické kompletní remise (pCr). Kombinovaná léčba lapatinib s trastuzumabem dosáhla 51 % pCR proti pacientkám léčeným trastuzumabem (29 %). Dosažení pCR koreluje v klinických studiích se zlepšením DFS (disease free survival). V rámci studie proběhl i výzkum cirkulujících nádorových buněk, v nádorové bance je 11 tisíc biologických vzorků, část pacientek podstoupila PET-CT. Výsledky těchto vyšetření budou teprve vyhodnoceny. K podobnému závěru dospěla i studie německé skupiny Geparquinto, která vyhodnotila trastuzumab v neoadjuvanci jako účinnější než lapatinib z hlediska dosažení patologické kompletní remise.(5)

Bezpečnost a snášenlivost

Pokud se trastuzumab užívá v monoterapii, jsou myelosuprese, nauzea a zvracení velmi neobvyklé, stejně jako ztráta vlasů. Akutní alergická reakce byla popsána u méně než 10 % pacientů a lze jí předejít antihistaminiky a protizánětlivými léky, eventuálně kortikoidy. Objevuje se nejčastěji po prvním podání trastuzumabu do dvou hodin po infúzi. Po ústupu obtíží je možné zpravidla, po zhodnocení poměru rizika a přínosu, v léčbě trastuzumabem pokračovat. Sporadické případy srdečního selhání se objevily již v rámci prvních studií a postupně byla rozpoznána souvislost mezi zhoršováním ejekční frakce levé komory (LVEF) a podáváním trastuzumabu. Retrospektivní zmapování sedmi studií fáze 2 a 3 s trastuzumabem odhalilo malé množství případů kardiální dysfunkce ve všech studiích, ale riziko bylo vždy významnější tam, kde byl trastuzumab kombinován s antracykliny. Ačkoliv se zpočátku kardiotocicita trastuzumabu zdála podobná jako kardiotoxicita antracyklinů, ukázalo se, že je většinou méně závažná a snadněji se spontánně upravuje a způsobuje vzácně selhání srdce vedoucí ke smrti pacienta.(6)

Klinické využití

Trastuzumab je vždy indikován u pacientů s generalizovaným HER2 pozitivním nádorem prsu (IHC 3+ nebo FISH pozitivní). Pacienti se středním nebo vysokým rizikem progrese nádoru, s negativními hormonálními receptory, viscerálními metastázami a krátkým DFS (< 2 roky) jsou vhodnými kandidáty pro neprodlené zahájení kombinované biochemoterapie s trastuzumabem. Volba chemoterapeutika závisí na typu předchozí adjuvantní léčby a stavu pacienta. Zdá se, že trastuzumab nesnižuje kvalitu života pacientů léčených biochemoterapií, ale prospektivní data popisující kvalitu života zatím chybí. Z výsledků studií, které kombinují trastuzumab s inhibitorem aromatázy (TANDEM, ELECTRA), se zdá, že kombinace trastuzumabu a hormonální léčby pacientů s hormonálně dependentním nádorem bude pro pacientky s generalizovaným nádorem také přínosná. Předpokládá se i možnost vzájemného pozitivního ovlivnění blokády HER2 a zvýšení účinnosti hormonální léčby, jak ukazují studie in vitro.

Pokračování v trastuzumabu, pokud pacientka progreduje, není jednoznačné, kromě situace, kdy podání trastuzumabu selže během několika týdnů a další podání léku by bylo vzhledem k pravděpodobné rezistenci nádoru neefektivní. Naopak protilátka může být znovu účinná v rámci aditivity a synergie spolu se specifickým chemoterapeutikem. Preklinická data ukazují, že inhibice proliferace nádorových buněk cestou blokády aktivace HER2 je tím účinnější, čím je lepší synergický efekt mezi biologickou léčbou a efektem chemoterapeutika. Výsledky studie GBG-26 rozptýlily pochybnosti o tom, zda je rozumné pokračovat v léčbě trastuzumabem i po progresi HER2 pozizivního karcinomu prsu. Pacienti s HER2 pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem, dosud léčené trastuzumabem a chemoterapií, byly randomizovány do dvou ramen, ramene s kapecitabinem (2500 mg/m2) samotným a ramene s kapecitabinem + trastuzumabem.

Primárním cílem bylo srovnání doby do progrese. Do studie bylo zařazeno 156 pacientek (78 v každém rameni), medián sledování byl 11,8 měsíce. Doba bez progrese v rameni s kapecitabinem byla 5,6 měsíce, v rameni s kombinací kapecitabin + trastuzumab 8,5 měsíce. Mozkové metastázy se objevily u 4 pacientek léčených kapecitabinem a 7 nemocných s kombinovanou léčbou. Celkové přežití bylo 19,9 měsíce v rameni s kapecitabinem a 20,3 měsíce v rameni s biochemoterapií. Odpověď byla 24,6 % pro nemocné léčené samotným kapecitabinem a 49,1 % při kombinované terapii. Toxicita obou ramen byla srovnatelná a nepříliš závažná. Výsledky této studie potvrzují obvyklou léčebnou strategii, kdy u pacientek s pokročilým karcinomem prsu HER2+ podáváme trastuzumab kontinuálně bez ohledu na progresi, na kterou reagujeme jen změnou chemoterapie. Kapecitabin je tedy lékem další volby při biochemoterapeutické kombinaci s trastuzumabem.(7)

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Na základě výsledků dosavadních studií doporučuje NCCN (National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po dobu 1 roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii – buď společně s taxany, nebo v monoterapii. Většina adjuvantních studií s trastuzumabem je zacílena na nádory prsu, HER2 pozitivní ⇒ 1 cm, eventuálně s pozitivními regionálními uzlinami. Užití trastuzumabu u menších HER2 pozitivních nádorů s negativními regionálními uzlinami není zatím podpořeno dostatkem výsledků klinických studií. Na tuto populaci se zaměřila studie M. D. Anderson Cancer Center, která zařazovala pacientky s HER2 pozitivním < = 1 cm velkým zhoubným nádorem prsu. Sledovaná skupina pacientek dostávala nebo nedostávala chemoterapii s trastuzumabem, proto není zřejmé, co by nemocným zajistilo do budoucna lepší benefit; jasné ale je, že prognóza nemocných závisí jednoznačně ne stavu HER2.

Pro negativní pacientky s nádorem T1a,b N0 M0 bylo období 10 let bez recidivy zaznamenáno v 88 %, pokud byl nádor ER+, a 80 %, pokud byl triple negativní. Pokud byl ale nádor HER2+, bylo období bez recidivy zjištěno jen u 62 % nemocných. Toto pozorování zakládá představu o tom, že i pro velmi malé nádory HER2+ by mohla být adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem přínosem. To je v souladu s doporučením NCCN (National Comprehensive Cancer Network), které uvádí i nádory od 6-10 mm s HER2+ jako vhodné k adjuvanci s trastuzumabem.(8) Neoadjuvantní podání probíhá podobně jako léčba adjuvantní, z níž část s chemoterapií absolvuje pacientka před operací, po ní pak pokračuje v udržovací léčbě. Včasné zařazení trastuzumabu do léčebného algoritmu představuje pro nemocné s HER2+ karcinomem prsu zásadní přínos. A je doporučeno jako standardní postup panelem odborníků z konference v St. Gallen (2011) – Consensus Early Breast Cancer.

Lapatinib (Tyverb®) Lapatinib je malá molekula s duálním mechanismem účinku. Inhibuje cíleně dva receptory tyrozinkinázy ErB1 (EGFR) a ErbB1 (HER2). Unikátní je i působení na receptory intracelulárně. Pro klinické využití je velmi výhodná perorální forma léku (tablety 250 mg). Lapatinib je nyní indikován pro léčbu pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s vysokou expresí ErB2 (HER2) na povrchu nádorových buněk, který progredoval po předchozí léčbě chemoterapií s antracykliny a taxany a dále biologické léčbě trastuzumabem pro metastatické onemocnění. Lapatinib byl zaveden do klinické praxe na základě výsledků klinických studií, především mezinárodní multicentrické randomizované studie fáze III (EGF 100151), která měla prokázat přínos kombinované léčby lapatinibem s kapecitabinem proti kapecitabinu samotnému u HER2 pozitivních pokročilých nádorů prsu, u kterých selhala předchozí chemoterapie s trastuzumabem.

Do studie bylo zařazeno 399 pacientek, které byly léčeny v obou ramenech až do progrese. Analýza dat byla provedena u všech pacientek vstoupivších do studie (ITT). Všechny pacientky byly před randomizací léčeny trastuzumabem pro metastatické onemocnění. Lapatinib v kombinaci s kapecitabinem statisticky významně prodloužil dobu do progrese onemocnění proti terapii samotným kapecitabinem (p = 0,00013). Střední délka doby do progrese byla u pacientek s kombinací lapatinibu a kapecitabinu 6,2 měsíce vs. 4,3 měsíce u pacientek léčených monoterapií kapecitabinem (HR 0,57/ 95% CI 0,43: 0,77/p = 0,00013). Významný rozdíl ve prospěch kombinované léčby byl také potvrzen hodnocením zkoušejících (HR 0,72/95% CI 0,56: 0,92/p = 0,008). Přidání lapatinibu ke kapecitabinu bylo spojeno s 43% snížením rizika progrese onemocnění (p = 0,00013). V retrospektivní analýze studií u pacientek s metastatickým karcinomem prsu byla prokázána korelace mezi časem do progrese a celkovým přežitím (r = 0,33, p < 0,005).

Tato korelace byla více patrná u pacientek s ErbB2 pozitivním karcinomem prsu. Medián celkového přežití byl 74 týdnů u kombinace lapatinib plus kapecitabin proti 65,9 týdne u monoterapie s kapecitabinem (p = 0,3). Kombinovaná léčba byla také provázena statisticky vyšším počtem odpovědí (23,7 vs. 13,9 %, p = 0,017). Podrobná analýza prokázala v rameni s biochemoterapií signifikantně nižší četnost mozkových metastáz jako prvního projevu progrese ve srovnání s chemoterapií (2 % vs. 6 %, p = 0,045). Většina nežádoucích příhod byla mírného stupně (G1,2). Četnost závažnější toxicity (G3,4) byla podobná v obou léčebných ramenech. Nebyla zaznamenaná žádná těžká kožní toxicita (G4) a jen 1 % průjmů doprovázejících léčbu lapatinibem bylo opravdu závažných (G4).

Doporučená dávka lapatinibu je 1250 mg (tj. 5 tablet) jedenkrát denně kontinuálně. Denní dávka by se neměla dělit. Lék je třeba užít alespoň jednu hodinu před nebo po jídle. Ke snížení variability u jednotlivého nemocného by měla být dávka podávána zhruba vždy ve stejnou dobu. Pokud pacient dávku omylem vynechá, nenahrazuje ji později, ale pokračuje další den novou dávkou. Kapecitabin se v kombinaci užívá v dávce 2000 mg/m2 ve dvou dávkách po 12 hodinách 1.-14. den v 21denním cyklu s jídlem nebo do 30 minut po jídle. V průběhu léčby lapatinibem je nutné v pravidelných intervalech kontrolovat ejekční frakci levé komory (LVEF), která je funkčním parametrem mechanické výkonnosti srdce. Při poklesu LVEF pod prahovou normální hodnotu je nutné léčbu přerušit. Pokud se hodnoty LVEF vrátí k normě, je možné alespoň po dvoutýdenní pauze v terapii lapatinibem v redukované dávce (1000 mg/den) pokračovat. Snížení ejekční frakce se objevuje dle výsledků studií asi u 1 % pacientů léčených lapatinibem a v 90 % je asymptomatické.

Přerušení léčby vyžaduje i rozvoj plicních příznaků (klinické známky intersticiální plicní nemoci a pneumonie) G3 a těžších. Velmi opatrně je třeba podávat lapatinib u pacientů s premorbidní jaterní poruchou za přísného sledování hodnot jaterních testů. I léčba samotná ale může být hepatotoxická, proto i u pacientů s normální vstupní hodnotou transamináz se doporučuje kontrolovat jaterní testy alespoň jednou měsíčně. Naopak u pacientů s mírnou renální insuficiencí není třeba dávky lapatinibu redukovat, u těžších poruch funkce ledvin je třeba postupovat opatrně a individuálně, není totiž mnoho zkušeností s léčbou takových nemocných. Relativně častou komplikací léčby lapatinibem (65 %) je průjem, obvykle mírný. Vzhledem k vzácnému výskytu závažného průjmu je možné pacientky preventivně premedikovat antidiaroiky. V případě těžšího průjmu je doporučeno pacienty hydratovat směsí elektrolytů perorálně nebo intravenózně. Lapatinib se nemá podávat současně s induktory CYP3A4 nebo CYP2C8, které o tuto metabolickou cestu soupeří s lapatinibem.

Z tohoto důvodu by pacientky neměly také pít grapefruitovou šťávu. Sníženou rozpustnost lapatinibu může také způsobit vyšší pH žaludku, proto není dobré kombinovat lapatinib s antacidy.(9) Kombinace lapatinibu a paklitaxelu může způsobit těžkou neutropenii a průjem. In vitro inhibuje lapatinib proteiny Pgp, BCRP a OATP1B1, což by mohlo ovlivňovat farmakokinetiku některých léků (digoxin, topotekan, rosuvastatin), ale v klinických studiích kombinace lapatinibu s kapecitabinem či trastuzumabem neovlivňovala významně farmakokinetiku těchto léků. Ve studiích na zvířatech prokázal lapatinib reprodukční toxicitu. Proto není léčba lapatinibem, i přes nedostatek klinických zkušeností, v těhotenství doporučovaná. Stejná pravidla platí i pro případ kojení. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení a průjem) a kožní obtíže, především palmární a plantární erytrodysestézie a vyrážka (28 %). Tyto nežádoucí účinky mají podle klinických studií stejnou incidenci v kombinaci lapatinibu s kapecitabinem jako při léčbě kapecitabinem samotným.(10)

Další terapie zacílená na HER2

Pertuzumab

Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, zacílená na extracelulární dimerizaci domén HER2 receptoru; dimerizaci, která umožňuje aktivaci HER2 receptoru, brání. Z tohoto důvodu je racionální kombinace pertuzumabu s trastuzumabem, neboť mechanismy účinku jsou komplementární. Ve studii fáze II u pacientek s metastatickým karcinomem prsu HER2 pozitivním, u kterého selhala léčba trastuzumabem, byla zaznamenána odpověď u 6 nemocných z 33. Ve studii fáze III CLEOPATRA (clinical evaluation of pertuzumab and trastuzumab) je ověřován efekt pertuzumabu proti placebu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem v první linii léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu.(11) V San Antoniu byla letos v prosinci představena profesorem Giannim také studie fáze II NEOSPHERE, která porovnávala v neoadjuvantní indikaci pertuzumab s trastuzumabem v kombinaci s docetaxelem, kombinaci obou monoklonálních protilátek bez chemoterapie a s docetaxelem. Největší procento patologických kompletních remisí dosáhly nemocné v rameni s tratuzumabem, pertuzumabem a docetaxelem. Kombinovaná léčba prokázala výraznější protinádorovou aktivitu než trastuzumab samotný. Přestože samotná biologická léčba byla méně účinná než v kombinaci s chemoterapií, blížilo se procento patologických kompletních remisí v tomto rameni 17 %. Existuje tedy určitá skupina nádorů HER2 pozitivních, které jsou dobře ovlivnitelné samotnou biologickou léčbou bez chemoterapie. Na základě výsledků těchto studií je zřejmé, že kombinovaná biologická léčba v podobě tzv. duální inhibice HER2 neu může být výrazně účinnější než monoterapie.(12)

Neratinib

Neratinib je perorální ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy HER1 a HER2. Předběžná data ze studie fáze I s 25 HER2 a EGFR pozitivními pacientkami s metastatickým karcinomem prsu dokládají částečnou odpověď u 9 nemocných. Ve studii fáze II s 33 nemocnými byla objektivní odpověď zaznamenaná ve 27 % (95% CI: 13-46 %) a medián doby do progrese byl 19 týdnů (95% CI: 13-46 %). Nyní probíhají studie fáze I a II v kombinaci s trastuzumabem.(13) *rastuzumab-DM1 Trastuzumab-DM1 (T-DM1) je protilátka trastuzumab konjugovaná s cytostatikem (maytansin), které cílená protilátka donese přímo do nádorových HER2+ buněk, kde působí přímo na mikrotubuly, díky internalizaci léku po vazbě na HER2 receptor. Ve studii fáze I s 24 pacienty s HER2+ metastatickým karcinomem prsu, u kterých selhala léčba trastuzumabem, byl klinický benefit zaznamenán v 73 %. Nežádoucí účinky představovaly především trombocytopenie, zvýšené transaminázy, anémie a únava, ale kardiální toxicita zaznamenaná nebyla. Ve studii fáze II bylo zařazeno 112 pacientek s metastatickým HER2+ karcinomem prsu, předléčených chemoterapií a trastuzumabem. Objektivní odpověď byla pozorovaná v 39,2 % s mediánem sledování 4,4 měsíce. Hlavním nežádoucím účinkem byla trombocytopenie v 7,1 %. Nyní probíhá fáze III studie Emilia, porovnávající T-DM1 s lapatinibem a kapecitabinem u pacientů s metastatickým karcinomem prsu předléčených trastuzumabem.(14)

mTOR inhibitory

mTOR je serin-treoninová kináza, která je poslední komponentou v metabolické cestě PTEN/PI3K. Hraje klíčovou úlohu v regulaci růstu a vývoje, proliferaci a přežití nádorových buněk. Ztráta exprese PTEN a nebo porucha aktivace PI3K/ AKT je jedním z možných mechanismů rezistence k trastuzumabu. U karcinomu prsu probíhá klinické zkoušení dvou mTOR inhibitorů.(15,16) Everolimus v preklinickém modelu je schopen překonat rezistenci k trastuzumabu. Je v současné době zkoušen u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu s generalizací, u kterých přestal účinkovat trastuzumab. Hlavním nežádoucím účinkem se zdá být neutropenie a stomatitida. První výsledky jsou potěšující, ze 44 nemocných mělo ve fázi I studie 8 pacientek odpověď a 27 stabilizaci nemoci. Ačkoliv temsirolimus vykazoval synergický efekt s hormonální léčbou, byla studie s kombinací s letrozolem uzavřená pro nedostatečný efekt léčby.(17,18)

Antiangiogenní léčba

Bevazizumab (Avastin®) Angiogeneze je klíčovým faktorem v progresi nádorového onemocnění a vzniku metastáz. Vaskulární endoteliální faktor (VEGF) je nejdůležitějším růstovým faktorem regulujícím fyziologickou angiogenezi, ale je zodpovědný i za nádorovou cévní novotvorbu. Karcinomy prsu s vysokou hladinou VEGF mají podle klinických studií horší prognózu, zkrácenou dobu do progrese i celkové přežití. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti izoformě VEGF-A.
Randomizovaná studie fáze III hodnotila výsledky léčby pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených kombinací bevacizumab s kapecitabinem po předchozí léčbě antracykliny a taxany a alespoň jedné linii chemoterapie pro generalizované nebo recidivující onemocnění (Obr.). Pacientky v kontrolním rameni byly léčeny jen monoterapií s kapecitabinem.

Obr. Fáze III studie s bevacizumabem v 1. linii metastatického onemocnění karcinomem prsu a přínos pro PFS (progression free survival)

Četnost odpovědí byla v rameni s bevacizumabem 19,8 % vs. 9,1 % v rameni se samotným kapecitabinem. Do studie AVF2119 bylo v rameni s bevacizumabem zařazeno 84,9 % nemocných ve druhé a další linii, tedy s pokročilým onemocněním. To může být důvodem toho, že i při zvýšené četnosti odpovědí nebylo dosaženo prodloužení doby přežití bez progrese. Malý efekt léčby je možné vysvětlit zapojením řady dalších angiogenetických faktorů do progrese pokročilého nádoru předléčeného několika liniemi chemoterapie. Do studie fáze III pro léčbu metastatického karcinomu prsu v první linii léčby bevacizumabem s paklitaxelem a paklitaxelem samotným byly zařazeny pacientky (722) zatím neléčené pro generalizované nebo recidivující onemocně5043 ní. Paklitaxel s bevacizumabem signifikantně prodlužuje období bez nemoci ve srovnání s paklitaxelem samotným (medián 11,8 vs. 5,9 měsíce; HR, 0,60; p < 0,001) a zvyšuje objektivní odpověď (36,9 % vs. 21,2 %, p < 0,001). Celkové přežití bylo ale podobné v obou skupinách (medián 26,7 vs. 25,2 měsíce; HR 0,88; p = 0,16). Hypertenze G 3,4 (14,8 % vs. 0,0 %, p < 0,001), proteinurie (3,6 % vs. 0,0 %, p < 0,001), bolest hlavy (2,2 % vs. 0,0 %, p = 0,008) a cerebrovaskulární ischémie (1,9 % vs. 0,0 %, p = 0,02) byla častější u pacientů léčených paklitaxelem s bevacizumabem. Infekce byla zaznamenaná častěji u pacientů také léčených paklitaxelem s bevacizumabem (9,3 % vs. 2,9 %, p < 0,001), ale febrilní neutropenie byla vzácná (< 1 %).

Paklitaxel s bevacizumabem nezhoršoval kvalitu života proti paklitaxelu samotnému. Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován jako léčba první linie u pacientů nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Doporučená dávka bevacizumabu je 10 mg/kg jednou za 2 týdny nebo 15 mg/ kg jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infúze. Ve třetí studii u pacientek s generalizovaným karcinomem prsu AVADO (Avastin and Docetaxel in metastatic breast cancer) byl studován bevacizumab v dávce 7,5 a 15 mg/kg každé 3 týdny. V kombinaci s docetaxelem bevacizumab signifikantně prodlužoval dobu do progrese (PFS) 8,8 měsíce (15 mg/kg bevacizumab) vs. 8,0 měsíce, p = 0.0001, bez ohledu na různé dávkování bevacizumabu. Léčba bevacizumabem neovlivňovala celkové přežití (OS). Jedním z vysvětlení horšího účinku docetaxelu je vhodné metronomické dávkování paklitaxelu či kapecitabinu, které může potencovat antiangiogenní účinek bevacizumabu.

Studie RIBBON-1 posuzovala efekt bevacizumabu s různými druhy konkomitantní chemoterapie (kapecitabin, docetaxel, nab-paklitaxel nebo antracykliny) v první linii paliativní léčby. Po sledování 15,6 měsíce byl v kapecitabinové kohortě významně zlepšen PFS v kombinaci s bevacizumabem (8,6 měsíce vs. 5,7 měsíce, HR 0,69, p = 0,0097). Podobně pro kombinaci s taxany a antracykliny v mediánu sledování 19,2 měsíce byl PFS signifikantně zlepšen (9,2 měsíce vs. 8 měsíců, HR 0,64, p = 0,0054). (19) Během léčby bevacizumabem je nutné pravidelně kontrolovat krevní tlak. U nemocných s hypertenzí stupně 3 je doporučeno dočasné přerušení léčby bevacizumabem až do dosažení přiměřené kontroly hypertenze. Pokud nelze hypertenzi kompenzovat, měla by být léčba bevacizumabem trvale ukončena, ale ukončení terapie bevacizumabem je nutné jen výjimečně. Proteinurie nebývá spojená s renální dysfunkcí. Před léčbou a během léčby se doporučují pravidelné kontroly moči papírkem. Při proteinurii 2+ dle vyšetření papírkem (3+ při druhém a dalším pozorování) je doporučeno kvantitativní vyšetření moči sbírané 24 hodin.

Přerušit léčbu bevacizumabem je nutné při ztrátách bílkoviny močí ⇒ 2 g/24 h, léčbu je možné znovu zahájit při poklesu ztrát bílkoviny močí na < 1 g/24 h. Krvácivé příhody byly většinou nezávažné, zpravidla šlo o krvácení ze sliznic či kůže (nejčastěji o krvácení z nosu). Léčba bevacizumabem by měla být trvale ukončena u nemocných s krvácivou příhodou stupně 3-4. Riziko krvácení do CNS u nemocných s mozkovými metastázami dosud nebylo zcela zhodnoceno, protože tito nemocní nebyli zařazováni do studií. Městnavé srdeční selhávání (kardiomyopatie) se vyskytlo u 1,4 % nemocných léčených bevazizumabem a paklitaxelem, u nemocných s klinicky významným kardiálním onemocněním je třeba věnovat zvýšenou pozornost indikaci léčby bevacizumabem. Arteriální a žilní tromboembolie byly hlášeny u 2,8 % nemocných léčených bevacizumabem a paklitaxelem. U nemocných se symptomatickou plicní embolizací nebo arteriální tromboembolií je samozřejmě třeba léčbu bevacizumabem ukončit. Těžké komplikace při hojení rány byly zaznamenány u 1,1 % nemocných léčených bevacizumabem a paklitaxelem. Léčba bevacizumabem by se neměla zahajovat během 28 dní po větším chirurgickém zákroku nebo před zhojením rány a měla by být přerušena před plánovaným chirurgickým zákrokem.

Gastrointestinální perforace byla diagnostikována u < 1 % nemocných léčených bevacizumabem a paklitaxelem. U nemocných s gastrointestinální perforací není možné v léčbě bevacizumabem dále pokračovat. Bevacizumab (Avastin) je nyní doporučen jako léčba první linie pro pacientky s metastazujícím, HER2 negativním karcinomem prsu na základě výsledku studie fáze III (E2100), bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, která potvrdila redukci rizika progrese choroby nebo smrti na ni o 52 % ve srovnání s paklitaxelem samotným. Přidání bevacizumabu také dvakrát prodlužuje období bez nemoci. S délkou sledování pacientek se stírá vliv bevacizumabu na přínos pro celkové přežití pacientek. Důvod jistě objasní další studie. (20) Vzhledem k slibným výsledkům studií v paliativní indikaci je nyní bevacizumab zkoumán v neoadjuvantní a adjuvantní indikaci. Studie Beatrice (bevacizumab adjuvant therapy in triple-negative breast cancer) je studie s přidáním bevacizumabu k obvyklé adjuvantní chemoterapii u triple negativních karcinomů prsu. Po ukončení chemoterapie pokračuje léčba bevacizumabem celý rok. Artemis (Avastin randomized trial with neoadjuvant chemotherapy for patients with early breast cancer) studuje možnost neoadjuvantního podání v kombinaci s antracykliny a docetaxelem. Zároveň probíhají další studie prověřující pravděpodobnou synergii trastuzumabu a bevacizumabu u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu (v paliativní indikaci i adjuvanci – studie BETH).(21)

VEGF receptorové tyrozinkinázy

V souvislosti s s antiangiogenetickým účinkem u karcinomu prsu jsou často zmiňovány některé multikinázové inhibitory jako například sunitinib, sorafenib, vatalanib, pazopanib, cediranib, motesanib a axitinib. Nejvíce dostupných dat se týká sunitinibu, i když studie fáze dvě u metastatického karcinomu prsu porovnávající účinek kapecitabinu se sunitinibem s kapecitabinem samotným musela být zastavena pro malou účinnost kombinované terapie.(22, 23)

PARP inhibitory

Časné studie s úplně novým typem léků, které inhibují PARP (poly adenosine-diphosphate [(ADP]-ribose), přinesly velmi zajímavé závěry. Rodina PARP proteinů, čítající asi 18 členů, je charakterizovaná enzymatickou výbavou PARP. Tato reakce využívá NAD+ jako substrát a katalyzuje vazbu dlouhých, větvených řetězců polymerů poly-ADP-ribózy k cílovým proteinům. Aktivita superrodiny PARP odpovídá za řadu buněčných procesů, ale PARP-1 je odpovědná za nejméně 80 % celkové buněčné aktivity PARP a společně s PARP-2 tvoří část PARP rodiny, která odpovídá na poškození DNA. Poškození DNA může mít charakter jednoduchých nebo dvojitých zlomů a vyskytuje se jako důsledek normálního fungování buňky. Opravu tohoto poškození zajišťuje několik různých mechanismů. Ačkoli se PARP-1 váže k jednoduchým i dvojitým zlomům, jeho role v opravě jednoduchých zlomů prostřednictvím vyříznutí bází je definována nejlépe. Excize bází hraje důležitou roli v opravě poškozených bází, ke které dochází v důsledku normálního fungování buněk, ale také v důsledku jejich poškození indukovaného alkylačními látkami a ionizujícím zářením.

Jestliže je PARP inhibováno, jsou neopravené jednoduché zlomy během replikace DNA převedeny na dvojité zlomy, které jsou normálně opravovány bezchybným mechanismem homologní rekombinace.(24) Dysfunkce BRCA1 a 2 senzitizuje buňky k inhibici enzymatické aktivity PARP s následnou chromosomální instabilitou, zástavou buněčného cyklu a apoptózou. BRCA1 i 2 jsou velmi důležité pro opravu dvojitých zlomů homologní rekombinací. Buňky, které mají heterozygotní mutaci BRCA spojenou s poškozením jeho funkce, mohou ztratit zbývající normální alelu. To má za následek chybějící schopnost opravy DNA mechanismem homologní rekombinace, což způsobuje genetické aberace, které mohou vyústit v kancerogenezi. Výsledkem je nádor, který má genetický defekt, jenž se nevyskytuje v normálních tkáních pacienta, čehož lze využít při podání PARP inhibitorů.

V nádorových buňkách s chybějícím mechanismem opravy poškození DNA mechanismem homologní rekombinace dochází po podání PARP inhibitorů k hromadění neopravených jednoduchých zlomů DNA s následnou akumulací dvojitých zlomů, které nemohou být opraveny. V normálních tkáních s jednou funkční alelou genu BRCA je mechanismus homologní rekombinace intaktní, a tak mohou být dvojité zlomy opraveny a citlivost těchto tkání k PARP inhibitorům je stejná jako buněk s oběma normálními alelami BRCA. To ukazuje, že dvě non-letální události, které se vyskytnou v jedné buňce, mohou vyústit v letální událost a otvírá to nové možnosti protinádorové léčby.

Studie fáze I s olaparibem, perorálním inhibitorem PARP, ukázala slibnou účinnost a přijatelný profil nežádoucích účinků. Z 60 léčených pacientů bylo 22 nositeli mutace BRCA1 nebo 2 a objektivní odpověď tumoru byla prokázána pouze u nositelů těchto mutací. Devět pacientů s mutací BRCA (s karcinomem prsu, ovaria nebo prostaty) mělo odpověď podle RECIST, která u jednoho pacienta trvala více než 76 týdnů. Nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 nebo 2 a zahrnovaly nauzeu (32 %), únavu (30 %) a anorexii (12 %); důležité je, že nositelé mutace BRCA neměli zvýšené riziko nežádoucích účinků. Předběžné výsledky z randomizované studie fáze II s inhibitorem PARP, BSI-201, v kombinaci s gemcitabinem a karboplatinou u pacientů s triple negativním metastatickým karcinomem prsu, který měl molekulární a patologické rysy nádorů souvisejících s mutací BRCA1, také ukázala slibné výsledky. Analýzy prvních 86 z plánovaných 120 pacientů ukázaly, že přidání BSI-201 vedlo ke zlepšení poměru klinického účinku (clinical benefit rate – 52 % vs. 12 %, p = 0,0012), prodloužení přežití bez známek onemocnění (PFS – 211 vs. 87 dní, relativní riziko 0,30 (0,15-0,59), p = 0,0003 a středního celkového dožití (OS – > 254 dní vs. 169 dní, relativní riziko 0,24 (0,09-0,61), p = 0,0012). Studie fáze III probíhá.(25)

Závěr

Biologická léčba u karcinomu prsu dokazuje, že vývoj nových léčebných modalit v onkologii přináší pacientkám v adjuvantní indikaci lepší naději na úzdravu, v paliativní potom naději na prodloužení života. Pokračující výzkum je zárukou, že se léčebné možnosti budou pravděpodobně stále zlepšovat a my budeme moci nabídnout nemocným ještě lepší vyhlídky na úplnou likvidaci jejich zhoubného nádoru.


O autorovi: Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika

e-mail: petra.tesarova@lf1.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Novinky v cílené biologické léčbě karcinomu prsu
Ohodnoťte tento článek!