Opioidní analgetika

Titulní obrázek

V nervovém systému hraje důležitou neurofyziologickou úlohu systém opioidních mediátorů a jejich receptorů. Endogenní opioidy mají peptidovou strukturu. Vznikají v nervové tkáni z progenitorů, podobně jako další peptidové transmitery či peptidové hormony.

Klíčová slova

opioidní receptory • morfin • kodein • tramadol • buprenorfin

Opioidní receptory

Endogenní opioidní mediátory

V nervovém systému hraje důležitou neurofyziologickou úlohu systém opioidních mediátorů a jejich receptorů. Endogenní opioidy mají peptidovou strukturu. Vznikají v nervové tkáni z progenitorů, podobně jako další peptidové transmitery či peptidové hormony. Základem pro jejich vznik jsou: – pre-pro-opiomelanokortin (POMC), – pre-pro-enkefalin A, – pre-pro-enkefalin B (pre-pro-dynorfin).

Z POMC vzniká beta-endorfin, ale také neopioidní peptid, ACTH a melanocyty stimulující hormon MSH. Z pre-pro-enkefalinu A vznikají pentapeptidy met-enkefalin a leu-enkefalin. Pre-pro-enkefalin B je společným předstupněm pro dynorfin a neo-endorfin. Nociceptin je další opioidní peptid, který je podobný dynorfinu a který ovlivňuje spinální a supraspinální pochody bolesti, aniž by reagoval s některým ze známých opioidních receptorů.

Tyto fyziologicky produkované opioidní peptidy se váží na odpovídající receptory. Endogenní opioid beta-endorfin má stejné působení na mía delta-receptory, meta leu-enkefalin upřednostňuje delta receptory a dynorfin a neo-endorfin kappa receptory.

Opioidní receptory

V centrálním nervovém systému jsou popsány tři základní typy opioidních receptorů, mí, delta a kappa. Později byl rozdělen mí a delta receptor na dva subtypy mí s indexem 1 a 2 a kappa na tři subtypy receptorů. Není jasné, jaký je rozdíl ve fyziologických funkcích těchto receptorů. Názvy receptorů byly vytvořeny z počátečních písmen jejich nejznámějších agonistů, mí = morfin, kappa = ketocyklazocin. Všechny opioidní receptory jsou zodpovědné za analgetické působení. Jejich stimulace způsobí snížené vedení a přenos bolestivých signálů. Rozložení opioidních receptorů v CNS je nerovnoměrné a souvisí s žádoucími i nežádoucími účinky jejich stimulace. Jejich zastoupení v CNS je následující: – kortex: kappa > delta > mí – limbický systém: mí > kappa > delta – mozkový kmen: mí > delta > kappa – mícha: mí > delta > kappa

Mí receptory

Název mí receptory je odvozen od hlavního agonisty, morfinu. Podle terminologie IUPHAR (International Union of Pharmacology) se nazývají také OP3 receptory. Stimulace mí receptorů vyvolává analgezii na supraspinální úrovni, dále euforii, ale také závislost, miózu, depresi dechového centra a centra pro kašel a obstipaci. Analgezie je zprostředkována dominantně mí-1 receptory, zatímco ostatní účinky dominantně mí-2 receptory.

Kappa receptory

Název receptorů kappa (OP2 podle IUPHAR terminologie) je odvozen od hlavního agonisty, ketocyklazocinu, který je považován za typický ligand pro tyto receptory, podobně jako etylcyklazocin. Ligandy, vázající se na kappa receptory, vyvolávají sice také analgezii, ta je však spojena s podstatně menším návykovým potenciálem. Snad vlivem deficitu kappa receptorů v limbickém systému je síla analgetického účinku po jejich stimulaci menší než po stimulaci mí receptorů. Aktivací kappa receptorů vzniká kromě analgezie také sedace a dysforie. Látky stimulující pouze kappa receptory se do praxe nedostaly.

Delta receptory

Na delta (OP1 podle IUPHAR terminologie) receptory se vážou dominantně endogenní opioidy, enkefaliny, název delta souvisí s agonistou D-Ala-D-Leu enkefalin. Enkefaliny se uvolňují při stresu a zvyšují tak práh bolestivosti, podílejí se také na regulaci hormonů hypofýzy. Receptory delta a kappa způsobují analgezii převážně na míšní úrovni.

Sigma receptory

Sigma receptory se neřadí do skupiny opioidních receptorů, stimulace těchto receptorů působí tachykardii, excitaci a hypertenzi, ale i dysforii. Na sigma receptory se váže například ketamin.

Ligandy opioidních receptorů

Na opioidní receptory se mohou vázat tři typy ligandů. Čistí agonisté, kteří stimulují všechny opioidní receptory, jsou endogenní opioidy (enkefalin) a také některé léky ze skupiny opioidních analgetik. Mají vysokou intrinsic aktivitu. Parciální agonisté mají malou intrinsic aktivitu. Čistí antagonisté nemají žádnou intrinsic aktivitu. Uvedení agonisté se mohou vázat na všechny receptory. Název smíšení agonisté – antagonisté je používán pro ligandy, které stimulují jeden z opioidních receptorů a jiný naopak blokují. V Tab. 1 jsou shrnuty informace o působení jednotlivých ligandů.

V dalším textu připomeneme podrobněji základní farmakologické údaje o lécích této skupiny. Většina uvedených preparátů je u nás registrována. Zmiňujeme však několik léků, se kterými se lékaři setkají při studiu zahraniční literatury, avšak u nás nejsou registrované a dostupné. K jejich uvedení jsme přikročili vzhledem k budoucí migraci českých lékařů v rámci EU.

Morfin

Morfin je nejvíce používaným silným analgetikem, proto se o něm zmiňujeme nejobsáhleji a na jeho příkladu demonstrujeme mechanismus účinku a nežádoucích účinků i dalších léků z této skupiny. Důležité je si zapamatovat, že morfin, petidin a tilidin jsou z velké části vylučovány ledvinami, takže může dojít k intoxikaci, zatímco fentanyl a buprenorfin jsou dominantně metabolizovány, takže nehrozí intoxikace při náhlém zhoršení funkce ledvin.

Farmakodynamika centrálních účinků

Centrální účinky morfinu jsou uvedeny v Tab. 2. Analgetický účinek je zprostředkován ovlivněním četných struktur včetně míšních nervů. Morfin působí také v limbickém systému a mění emoční hodnocení bolestivých podnětů. Morfin uvolňuje v bazálních gangliích dopamin, a vyvolává tak nerealistický pocit dobré pohody (euforii) a zmírňuje strach a úzkost, které doprovázejí nádorovou bolest. Při dlouhodobém podávání však tato euforie mizí. U pacientů s chronickou bolestí však euforie obvykle nevzniká, a tím odpadá pozitivní psychická stimulace, ale i nebezpečí psychického návyku. Za sedativně hypnotické účinky je zodpovědné ovlivnění retikulární formace. Stimulace mí receptorů vyvolává miózu. Zornice velikosti špendlíkové hlavičky jsou proto typickým projevem léčby morfinem.

Vysoké dávky morfinu nebo jiných opioidů mohou vyvolat křeče. Předpokládá se, že tento účinek je způsoben inhibicí GABAergních inhibitorních interneuronů v hypotalamu. Snížení dechové frekvence je vyvoláno sníženou citlivostí respiračního centra na parciální tlak oxidu uhličitého. U zdravých pokusných osob je dechová deprese patrná již při běžných terapeutických dávkách. U pacientů léčených morfinem pro bolest nebývá ale tento účinek pozorován, neboť bolest stimuluje dechové centrum, a tak ruší depresivní vliv morfinu. Další rychlé zvyšování dávky však může vést k depresi dýchacího centra i u pacienta s bolestí. Při rychlém podání vysoké dávky může pacient zprvu depresi dýchacího centra svou vůlí kompenzovat, při dalším zvýšení dávky se ale objeví periodické dýchání a nakonec zástava dechu.

U pacientů léčených stabilními dávkami silných opioidů je klinicky významný útlum dýchacího centra velmi vzácný. Navíc jej prakticky vždy předchází výrazný celkový útlum (sedace). Výrazná sedace při chronické léčbě silnými opioidy je vždy varovným signálem. Antitusický účinek morfinu je důsledkem tlumení kašlacích reflexů. Morfin se proto používá k tlumení neproduktivního kašle, pokud nelze příčinu kašle odstranit (při plicních metastázách). Intenzitou antitusického působení se jednotlivé opioidy liší. Převažuje u kodeinu a zcela chybí u tilidinu. Častým nežádoucím účinkem při zahájení léčby je zvracení, které vzniká vlivem na chemorecepční zónu v medulla oblongata. Tento efekt však mizí po opakovaném podávání. Emetický účinek lze odstranit antiemetiky. Morfin dále tlumí baroreceptorové reflexy, čímž způsobuje ortostázu. Působením na nucleus dorsalis nervi vagi může způsobit atropinem antagonizovatelnou bradykardii.

Farmakodynamika periferních účinků

Periferní účinky v přehledu přináší Tab. 3. Morfin zvyšuje tonus hladké svaloviny trávicího ústrojí a zpomaluje jeho motilitu. Důsledkem je spastická zácpa. Zpomalena je rovněž motilita žaludku, tonus antra je zvýšen, pylorus je kontrahován a evakuace žaludku je tak zpomalená. V ileu je narušena propulzívní peristaltika a zvýšen tonus stěny. Při průjmu má morfin navíc antisekretorický účinek. Morfin dále zpomaluje pasáž tlustým střevem a narušuje defekační reflex. Všechny tyto efekty jsou kombinací centrálního a periferního působení morfinu.

Morfin kontrahuje sfinkter Oddiho, což vede ke stáze žluči a pankreatických šťáv. Morfin podaný při žlučníkových kolikách sice zmírní bolest, ale zhorší stázu ve žlučových a pankreatických cestách. Spazmus svěračů může způsobit retenci moče, navíc je i centrálně narušen mikční reflex. Při hypertrofii prostaty může tedy snadno dojít k retenci moči. Morfin může způsobit uvolnění histaminu v místě podkožní aplikace a vyvolat svědění, zarudnutí a kopřivkové projevy. Histaminem provokovaná vazodilatace může přispět k poklesu krevního tlaku a u astmatiků může morfin vyvolat záchvat. Pruritus se vyskytuje častěji při intraspinálním podání opioidů.

V Tab. 4 jsou shrnuty symptomy, které mohou vzniknout po náhlém vysazení opioidů. Tyto symptomy jsou opakem periferních účinků morfinu, jak je zřetelné při srovnání s Tab. 3. Náhlé vysazení opioidů je vždy nebezpečné, a proto je nutno vždy pacienta pečlivě sledovat.

Farmakokinetika

Morfin je při perorálním podání rychle vstřebán, ale již ve střevě a játrech je 3050 % morfinu odbouráno, takže do systémového oběhu se dostane jen kolem 50 % podané látky (first pass effect). Proto je nutno při perorální léčbě podávat vyšší dávky (30 mg) než při parenterální (10-20 mg) a velikost dávky je třeba individuálně titrovat podle analgetického účinku a případného výskytu nežádoucích účinků.

Maximálního účinku je při perorální léčbě dosaženo do 30 minut, po i. v. nebo s. c. aplikaci do 20 minut. Po podání retardovaného preparátu se maximální účinek dostaví za 3-4 hodiny. Plazmatický poločas morfinu se pohybuje mezi 2-5 hodinami. Morfin je asi z 20-30 % vázán na bílkoviny. Při fyziologickém pH je volný morfin v 80 % v ionizované a ve 20 % v neionizované podobě. Ionizovaná forma obtížně přestupuje hematoencefalickou bariéru. V játrech je konjugován s kyselinou glukuronovou nebo sírovou, do 5 % podléhá demetylaci na dusíku.

Metabolickou zvláštností morfinu je, že metabolit morfin6-glukuronid, který vzniká v játrech po navázání na kyselinu glukuronovou, což je obvyklá inaktivační reakce, je účinnější než samotný morfin a bez problémů přestupuje přes hematoencefalickou bariéru. Morfin-6-glukuronid se akumuluje při selhání ledvin, a to může způsobit prodloužený účinek a útlum dýchání. Při metabolismu morfinu vzniká přibližně 10 % morfin6-glukuronidu a přibližně 55 % morfin3-glukuronidu. Morfin-3-glukuronid je neúčinný. Morfin je z 90 % vylučován močí, jen malá část je vyloučena žlučí. Morfin-glukuronidy jsou ve střevě hydrolyzovány, a tak se může dostat morfin do enterohepatického oběhu. Proto je nutno při renálním selhání počítat s kumulací morfinu a redukovat jeho dávky.

Nežádoucí účinky morfinu a ostatních opioidů

Pacienta je nutno na vedlejší účinky upozornit jsou přechodné a jiné lze léčebně ovlivnit.

Nevolnost a zvracení. Tento nežádoucí účinek je způsoben stimulací zvracivého reflexu podrážděním chemorecepční zóny v prodloužené míše, která se nachází mimo hematoencefalickou bariéru. Vyskytuje se u 1/2 až 2/3 nemocných na začátku léčby, u většiny nemocných ale po čase vymizí. Část pacientů zpočátku vyžaduje antiemetika. Účinný je haloperidol 1,5 mg na noc nebo 2krát denně, případně metoklopramid v dávce 10 mg po 6 hodinách. Po 3 až 4 dnech podávání je často možné antiemetickou léčbu přerušit. Vyskytne-li se nauzea nebo zvracení za týdny až měsíce po nasazení morfinu, nelze je připisovat léčbě opioidy. Je nutné uvažovat o jiných příčinách, např o hyperkalcémii. Při dlouhodobém podávání však může dojít k dráždění samotného medulárního centra pro zvracení. Tímto mechanismem vyvolané zvracení se vyskytuje opožděně.

Zácpa je nejčastějším vedlejším účinkem morfinu a dalších opioidů a v průběhu léčby se nemění. Obstipace je způsobena jak centrálním, tak i periferním účinkem morfinu. Perorálně aplikovaný morfin se při průchodu trávicím ústrojím dostává koncentračním spádem do buněk nervových pletení střeva a žaludku (plexus myentericus), kde inhibuje uvolňovaní acetylcholinu, který je nutný pro normální peristaltiku. Nitrožilně aplikovaný morfin se samozřejmě krví k těmto buňkám také dostane, takže i tento způsob podání vyvolává obstipaci. Pouze při spinální aplikaci se daří dosáhnout analgeticky účinné koncentrace v zadních míšních rozích při malé systémové koncentraci morfia. Tinctura opii, která se používá pro léčbu průjmu, však obsahuje ještě další alkaloidy způsobující zácpu.

Proto je nutné hned od začátku léčby opioidy věnovat maximální pozornost péči o pravidelnou stolici, včetně nasazení změkčujících a stimulačních laxativ, hojného přívodu tekutin a stravy obsahující vlákninu. Změkčující projímadla, např. laktulóza, nemusí být vždy dostatečně účinná, proto se v těchto případech doporučuje jejich kombinace se stimulujícím preparátem (např. sennový list nebo lusky). Pro tlumivý vliv na peristaltiku se nemá morfin podávat (relativní kontraindikace) u střevních onemocnění, např. divertikulózy. Pro svůj spastický vliv na hladkou svalovinu není vhodný ani u žlučových a ledvinových kolik. V těchto případech se tradičně dává petidin, u nějž se předpokládá menší vliv na tonus hladkých svalů. Klinickými studiemi však nebyl prokázán výrazný rozdíl uvedených preparátů z hlediska jejich vlivu na hladkou svalovinu.

Retence moči hrozí při podání vyšších dávek, zvýšeně náchylní jsou pacienti s hypertrofií prostaty.

Ospalost, otupení mysli. Ospalost, závratě, otupení mysli se vyskytují často zejména v prvních dnech, ale obvykle ustoupí během několika dní. Po stabilizaci dávkování opioidů jsou kognitivní a psychomotorické funkce překvapivě málo ovlivněny. Současné údaje svědčí pro to, že schopnost řídit motorová vozidla není u onkologických nemocných dlouhodobě léčených stabilními dávkami morfinu významně ovlivněna. Pacienti však musí být důrazně upozorněni na počáteční stadium ospalosti při zahájení léčby opioidy.

Halucinace a zmatenost. Tyto nežádoucí účinky nebývají obvyklé, ale ve vyšším věku se mohou vyskytnout a vést až k nutnosti změnit analgetikum.

Dechový útlum může být problémem při léčbě akutní bolesti, při kontrole chronické bolesti se vyskytuje velmi zřídka, je-li opioid pečlivě titrován. Perorální morfin lze dlouhodobě podávat i onkologickým pacientům se současnou chronickou obstrukční plicní nemocí. Depresi dýchání lze očekávat u nemocných, kteří spolu s opioidy dostávají sedativa nebo trankvilizéry, a dále u těch, u nichž došlo k vyřazení bolesti jiným způsobem (např. místní analgezií), přičemž opioid je podáván dále. Bolest je účinným stimulátorem dechového centra, proto při perorálním podávání opioidů u silných bolestí vídáme útlum dechového centra ojediněle. V případě, že k depresi dechového centra dojde, je účinným protiopatřením aplikace čistého antagonisty opioidních receptorů, naloxonu.

Zvýšenou pozornost tlumivému vlivu na dechové centrum je nutno věnovat u pacientů, jejichž plicní onemocnění již dříve způsobilo pokles parciálního tlaku kyslíku, takže stimulace dechového centra závisí na parciálním tlaku CO2. Pokud dojde k depresi dýchacího centra a vzniku kompenzované hyperkapnie, může podání kyslíku způsobit manifestní hyperkapnii. Pokud se podává morfin rodičkám, může být ovlivněno dýchání novorozence. Deprese dýchacího centra s hyperkapnií způsobuje dilataci cerebrálních cév a může zvýšit intrakraniální tlak. Proto je nutno morfin podávat opatrně při poranění lebky.

Pokles krevního tlaku. Tento účinek morfinu je způsoben inhibicí baroreceptorů. Proto léčbu morfinem provází ortostáza, výraznější je při hypovolémii.

Bradykardie je způsobená stimulací nucleus dorsalis nervi vagi a lze ji antagonizovat atropinem.

Tolerance. Výrazným nežádoucím důsledkem léčby morfinem je vznik tolerance, což znamená, že pro dosažení žádaného účinku je třeba neustále vyšších dávek. Při dlouhodobé léčbě bývá nutno postupně zvyšovat dávku až na desetinásobek či dvacetinásobek výchozí denní dávky. U pacientů s chronickou bolestí je důvodem ke zvyšování dávek jak tolerance, tak progrese nádoru s narůstající intenzitou bolesti. Z praxe je zřejmé, že tolerance je jev méně častý, než se obyčejně udává. Tolerance se projevuje u všech účinků opioidů kromě obstipace a miózy. Také proti vlivu na dechové centrum se vyvíjí tolerance, byť v menší míře než na analgetický účinek. Podrobný mechanismus tolerance není znám. Z této informace se odvozuje naše doporučení: pokud má pacient bolesti, zvyšujte denní dávku asi o 30 % denně za pečlivého sledování nežádoucích příznaků a efektu léčby a hledejte optimální dávku s tím, že při dlouhodobém podávání ji budete muset postupně zvyšovat.

Fyzická závislost je stav, kdy jsou opioidy nutné pro normální funkci lidského těla. Po přerušení podávání opioidu se objeví psychické a somatické abstinenční příznaky. Psychické abstinenční příznaky zahrnují stavy úzkosti, předrážděnosti, neklidu, nepřátelského chování. Somatické abstinenční projevy potom bolesti břicha a svalové bolesti či pocit bolesti celého těla, třesavku, hyperventilaci, horečku, zívání, pocení, vodnatý výtok z nosu, slzení, nauzeu, průjem, tachykardii, ale i hypertenzi, oběhové selhání, vzestup teploty, husí kůži, ataky pocení, zvracení. Pacienta je nutno upozornit na možný pocit difúzní bolesti v celém těle, bez vazby na místo původní bolesti, a zdůraznit mu, že tento pocit není již způsoben tělesným problémem, který byl vyléčen, ale že je způsoben přerušením podávání opioidu.

Abstinenční potíže vznikají po tříaž čtyřtýdenním podávání opioidů. Částečně tyto příznaky odpovídají přestřelení dříve utlumených funkcí. Maxima dosahuje tato reakce po 24hodinové abstinenci a trvá 5-10 dní s postupně se snižující intenzitou. Příznaky vegetativní lability však mohou trvat až dalších 6 měsíců a signalizují riziko návratu fyzické závislosti při obnovené aplikaci. Abstinenční příznaky neohrozí zdravotní stav zdravého člověka, jsou však značně nepříjemné, lze je srovnat s těžkými chřipkovými příznaky. Ztráta tekutin při intenzívním pocení, zvracení či průjmech a acidóza si mohou vyžádat nitrožilní léčbu. Závažnější příznaky mohou vyžadovat hospitalizaci a konzultaci odvykací léčby. Při ní se někdy používají následující preparáty: klonidin, naltrexon, metadon a buprenorfin. Velmi rychle potlačí abstinenční příznaky podání morfinu či jiného mí agonisty. Prevencí jejich vzniku je velmi pomalé vysazování morfinu.

Psychická závislost je zpočátku ovladatelná, později neovladatelná touha po další dávce drogy. Je nazývána také hladem či toužením pro droze, anglickým termínem „craving“, německy „Drogenhunger“. Vyvíjí se na základě euforizujícího účinku opiátů. Nejintenzívnější je po heroinu, z něhož v mozku deacetylací vzniká morfin. Projevem psychické závislosti je chování vedené snahou získat příslušnou drogu. Bylo opakovaně prokázáno, že léčení bolesti opioidy u nádorové nemoci vede k psychické závislosti na léku u méně než 1 % nemocných. Výrazně záleží na osobnosti pacienta.

Pacient s nádorovým onemocněním vyžaduje opakované podávání opioidů pro potlačení bolesti, ne pro jejich psychické účinky. Bohužel v odborné i laické veřejnosti velmi často není odlišována psychická závislost od fyzické. Důsledkem je nechuť části lékařů předepisovat opioidy z obavy před vznikem psychické závislosti i obava části nemocných z toho, že se stanou drogově závislými. Tuto pověru je nutno v zájmu trpících nemocných neustále odstraňovat. Pokud není naděje na zásadní zlepšení stavu pacienta protinádorovou léčbou, tak analgetická léčba musí pacienta provázet až do konce života, a v tom případě není fyzická ani psychická závislost žádným problémem. Fyzická závislost může být problémem jen u pacientů, jejichž stav se léčbou zlepšil natolik, že analgetická léčba může být zastavena.

Akutní otrava morfinem. Při akutní otravě ztrácí pacient vědomí, hypoventiluje, je cyanotický, klesá krevní tlak a může se vyvinout šok. Obvykle má nemocný miózu, která po těžké hypoxii přejde v mydriázu. Vlivem městnání v plicích a hypotermie jsou častou komplikací bronchopneumonie. Bezprostřední příčinou smrti je zástava dechu. Pro otravu morfinem je typická trias: mióza, deprese dechu a bezvědomí. V rámci akutní pomoci se podává antagonista naloxon v dávce 0,4-2 mg. Dávkuje se podle míry dechového útlumu a při malé účinnosti se aplikace opakuje. Protože má kratší poločas, musí se dávat opakovaně. V případě, že k intoxikaci došlo u člověka se závislostí, může ale naloxon způsobit těžké abstinenční příznaky. V těchto případech se podává v nižších dávkách nebo se od podání naloxonu ustoupí. Při dechovém útlumu je základním terapeutickým opatřením umělá plicní ventilace trvající do odeznění příznaků.

Interakce. Fenothiaziny, inhibitory monoaminoxidázy a tricyklická antidepresiva mohou potencovat sedativní a hypotenzní účinky morfinu. Morfin se používá buď ve formě magistraliter předepisovaných velmi levných vodných roztoků, sirupů, tablet nebo čípků s rychlým uvolňováním a vstřebáváním, nebo ve formě hromadně vyráběných léčivých přípravků ve formě tablet či suspenzí s rychlým nástupem účinku či s řízeným uvolňováním a protrahovaným účinkem.

Dávkování a preparáty

Perorální preparáty s rychlým nástupem účinku

K dispozici jsou preparáty s rychlým uvolňováním (Sevredol tbl. 10 mg nebo 20 mg) nebo magistraliter připravené roztoky morfinu či prášky. Lékové formy s rychlým vstřebáváním jsou vhodné pro nastavení dávky. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo v průběhu 1 hodiny, eliminační poločas je 2 až 4 hodiny a účinek nastupuje po 30 minutách a trvá přibližně 4 hodiny. Ustáleného stavu bývá dosaženo během 4 až 5 poločasů, tzn. v průběhu prvních 24 hodin.

Preparáty s rychlým uvolňováním morfinu se podávají nejčastěji po 4 hodinách, přičemž analgetická dávka kolísá od 5 do 200 mg pro dosi. Zpravidla je možné začít s dávkou 10 mg po 4 hodinách, u starých nemocných, nemocných s těžce postiženými jaterními funkcemi a pacientů s velkými obavami z léčby opioidy bývá doporučována počáteční dávka 2,5 až 5 mg. U pacientů s ledvinovým a výrazným jaterním postižením a ve vysokém věku prodlužujeme interval podávání v závislosti na trvání analgetického účinku. Po 24 hodinách zhodnotíme analgetický účinek dosavadních dávek a při nedostatečném tlumení bolesti následující den dávku zvýšíme o 30 až 50 %. U velmi starých pacientů a u pacientů s jaterním a ledvinovým poškozením dávku zvyšujeme po 3 až 4 dnech.

Perorální preparáty s pomalým uvolňováním a prodlouženým účinkem

Jakmile je dosaženo účinného a přetrvávajícího útlumu bolesti, je možné přejít na udržovací léčbu preparáty s řízeným uvolňováním morfinu, které podáváme ve stejné denní dávce jako preparáty s rychlým uvolňováním. Vrcholových plazmatických koncentrací je u nich dosahováno po 2 až 4 hodinách a účinek trvá 12 hodin. Z toho je patrné, že dávkování morfinu je u těchto preparátů hůře řiditelné. U nás je v současnosti dostupných více přípravků morfinu s řízeným uvolňováním, zpravidla v několika silách tablet (10, 30, 60, 100, případně i 200 mg v 1 tbl.) -MST Continus, Vendal retard, M-eslon SR, Slovalgin retard, Doltard, Oramorph, Skenan L. P. Tyto přípravky jsou podávány 2krát, méně často i 3krát denně. Počáteční jednotlivá dávka bývá obvykle 10 až 30 mg, v individuálních případech lze za den aplikovat 3krát 300 mg i více.

Parenterální aplikace

Morfin je dostupný v ampulkách po 10 a 20 mg. Nejvyšší dávka použitelná pro zahájení léčby pro dosi při s. c. nebo i. m. podání je 10-20 mg, pro die 60 mg. Nejvyšší dávka pro dlouhodobé podávání není limitována číselnou hodnotou, ale pouze nežádoucími účinky, takže je možné denní parenterální dávku postupně zvyšovat podle potřeby, obvykle ne o více než 30 % za den. Akutní nežádoucí účinky jsou závislé na dosažení maximální plazmatické koncentrace, proto je doporučeno preferovat jednorázové s. c. nebo i. m. podání před nitrožilní injekcí, neboť křivka plazmatické koncentrace je méně strmá. Nejlépe ale pacient toleruje podání v kontinuální 24hodinové infúzi, kdy denní dávka (60 mg) je lineárně rozložena do 24 hodin a nedochází ke kolísání plazmatických hladin.

Při ošetřování pacientů v domácí péči, pokud není možné využít perorální nebo rektální formu podání, je optimální podávání 24hodinové kontinuální podkožní infúze. Podkožní zavedení jehly zvládne i sám pacient v případě, že se jehla uvolní a vypadne. Injektomaty na 24 hodin by neměly být ekonomickou překážkou, mnozí pacienti by si je byli ochotni koupit, pokud je o nich lékař informuje. V léčebnách dlouhodobě nemocných s rozpočtem na léky v rozmezí desítek korun však ekonomika silně ovlivňuje možnosti léčby. V případě nutnosti podat alternativní silné opioidy u nemocných, u nichž je bolest morfinem dobře tlumena, ale nežádoucí účinky jsou příliš velké nebo je přítomná alergie na morfin, se doporučuje podání hydromorfonu, oxykodonu nebo transdermálního fentanylu (rotace opioidů), naopak není vhodný petidin.

Dávkování morfinu shrnuje Tab. 5 a Tab. 6 uvádí ekvianalgetické dávky jiných léků ve srovnání s morfinem. Autoři posledních studií uvádějí, že transdermální buprenorfin/Transtec a transdermální fentanyl/Durogesic jsou ekvipotentní. Zdůrazňujeme, že stanovování ekvipotentních dávek je založeno na subjektivních údajích a toleranci léku nemocným člověkem, který většinou současně dostává více léků. Proto je možné v literatuře nalézt tabulky s jinými ekvivalentními dávkami.

Indikace pro parenterální podávání opioidů:– přetrvávající nauzea nebo zvracení (např. při neřešitelné střevní obstrukci),- neschopnost polykat léky (při uzávěru jícnu),- zhoršené vědomí (kóma u umírajících pacientů).

Další opioidní analgetika ze skupiny přirozených čistých agonistů

Kodein

Kodein je agonista opioidních receptorů. Při perorální aplikaci se velmi dobře vstřebává z trávicího ústrojí. Analgetický účinek kodeinu trvá asi 6 hodin. Je používán jako antitusikum a analgetikum, často v kombinaci s neopioidními analgetiky. Nebezpečí návyku je nevelké. V organismu je kodein asi z 10 % demetylován a vzniká tak morfin. Tato reakce je zřejmě příčinou jeho analgetického účinku. Analgetický účinek kodeinu je slabý, farmakologické učebnice srovnávají analgetický účinek 50 mg kodeinu s 1000 mg kyseliny acetylsalicylové.

Uvedené srovnání vychází z analgetického účinku při jednorázovém podání u akutní bolesti. Pro léčbu dlouhodobé bolesti jsou tyto poměry omezeně použitelné. Nejčastějším nežádoucím účinkem je zácpa. Tablety kodeinu se samotné v analgetické indikaci nepoužívají (antitusikum), používají se však v kombinaci s jinými analgetiky. Kodein je metabolizován na neúčinné metabolity, které se vylučují močí. U osob s defektem genu CYP-2D6 je účinek kodeinu snížen.

Dávkování: obvyklá analgetická dávka je 30 až 120 mg po 4 až 6 hodinách. Maximální dávka je 300 mg za den. Často se používá v kombinaci s antipyretickými analgetiky v kompozitních preparátech (Alnagon).

Preparát: Codein tablety á 15 a 30 mg.

Heroin (diacetylmorfin)

Heroin je analgeticky neúčinný, analgeticky účinný se stává až po metabolické aktivaci. Díky lipofilii se heroin po i. v. aplikaci velmi rychle dostává do CNS. Zde je metabolizován na 6-monoacetylmorfin a na morfin. Euforizující účinek je způsoben rychlým nástupem hladiny morfinu v CNS při i. v. aplikaci. Při podkožním podávání dochází k deacetylaci a vzniku morfinu již v podkoží, takže vzestup hladiny morfinu v CNS již není tak rychlý, a proto není účinek s. c. aplikace heroinu tak výrazný jako při i. v. aplikaci. V ČR není tato látka v medicíně používána.

Dihydrokodein

Dihydrokodein je polosyntetický derivát kodeinu. Jeho analgetický účinek je snad o něco vyšší než účinek kodeinu. Prakticky úplně se vstřebává z trávicího ústrojí a jeho další metabolismus se neliší od kodeinu. Je používán ve stejných indikacích, antitusické a analgetické, je to však slabé opioidní analgetikum. Nežádoucí účinky se podobají účinkům morfia, mají však výrazně slabší intenzitu. Dihydrokodein je používán pouze ve formě retardovaných tablet s řízeným uvolňováním, jež umožňují dosáhnout dostatečného efektu při jeho podávání ve 12hodinových intervalech.

Situace, ve kterých se dihydrokodein obzvláště osvědčuje: – bolesti na hrudníku, spontánní či po operaci, provázené dráždivým kašlem. Zde je velmi vítaný výrazný antitusický účinek léku, který nemá tramadol; – bolesti kombinované s chronickým průjmem.

Obstipační účinek dihydrokodeinu může být u některých nemocných žádoucí, například v případě kostních metastáz medulárního karcinomu typu VIPomu, který provázejí intenzívní řídké stolice. Dříve se v této indikace používala tinktura opii, nověji analoga somatostatinu. Dihydrokodein tuto léčbu vhodně doplní.

Nežádoucí účinky: uvolnění histaminu, vzestup jaterních enzymů, výrazná obstipace. Kontraindikací je obstruktivní plicní choroba, chronická a akutní pankreatitida.

Dávkování: 60 až 120 mg 2krát denně, podle jiných pramenů 2-3krát 60180 mg denně.

Preparáty: DHC Continus tablety á 60, 90 a 120 mg.

Syntetické deriváty opioidů

Syntetické deriváty opioidů (petidin, oxykodon, hydromorfon, loperamid a difenoxylát, levometadon, piritramid, dextropropoxyfen, fentanyl a jeho deriváty, tramadol, tilidin) působí jako morfin, mohou se používat ve stejných indikacích a se stejnými výhradami jako morfin. Nemají kvalitativně jiné vlastnosti, liší se však farmakokinetickými vlastnostmi.

Petidin

Má strukturální podobnost s atropinem a blokuje v malé míře muskarinové receptory. Vstřebává se velmi dobře i při perorálním podání, kvůli presystémovému metabolismu je však biologická dostupnost jen asi 50 %. Petidin je v játrech inaktivován, dominantní cestou inaktivace je hydrolýza esterové skupiny. V malé míře však dochází k demetylaci na N atomu, a takto vznikající norpetidin působí konvulzívně a halucinogenně. Proto intoxikace petidinem může vyvolat rozčilení, křeče a halucinace. Ohroženi jsou především epileptici a nemocní se zhoršenou funkcí ledvin. Norpetidin má podstatně delší poločas (15-20 hodin) než petidin (3-4 hodiny), a proto při dlouhodobém dávkování dochází k jeho kumulaci. Při současném podávání inhibitorů monoaminooxidázy hrozí příznaky otravy, těžká deprese dechového centra, rozčilení, horečka a křeče.

Analgetické působení petidinu je 5-10krát slabší než působení morfinu při podání stejných dávek. Při použití ekvianalgetických dávek tlumí petidin (50 mg) dechové centrum ve stejné míře jako morfin (10 mg), liší se však menším euforizujícím účinkem, menší miózou, nižším tlumivým účinkem na kašel a méně intenzívní obstipací. Toto srovnání platí pro akutní podání při pooperační bolesti. Vysoké dávky mají kardiodepresivní účinek, nižší mohou díky muskarinovému účinku navodit tachykardii. Analgetický účinek petidinu odezní za 3 hodiny, tady rychleji než účinek morfia.

Petidin je doporučován při akutních kolikovitých bolestech orgánů, neboť v porovnání s morfinem vyvolává méně spazmy hladkého svalstva. Při současném podávání petidinu a blokátorů monoaminooxidázy hrozí otrava, deprese dechu, rozrušení nebo křeče. Petidin je všeobecně považován za nevhodný lék k léčbě chronické bolesti. Riziko kumulace toxického metabolitu norpetidinu je při dlouhodobém užívání vysoké a z hlediska ostatních nežádoucích účinků nemá petidin proti morfinu žádné výhody.

Dávkování: petidin je k dispozici ve formě injekcí (amp. á 50 mg) pro s. c., i. m. nebo i. v. podání. Doporučená parenterální dávka pro dosi je 50-100 mg, pro die ji lze 3krát opakovat. Perorálně se uvádí maximální dávka 150 mg p. o., nejvyšší denní dávka 300 mg. Léková forma kapek však byla v ČR zrušená.

Preparát: Dolsin amp. á 50 mg.

Oxykodon

Oxykodon je polosynteticky připravený derivát z analgeticky neúčinného opiového alkaloidu tebainu. Oxykodon má podobné analgetické účinky jako morfin, je čistým agonistou kappa i mí receptorů. Morfin je dominantním agonistou mí receptorů. Skutečnost, že oxykodon má výraznější aktivitu na kappa receptorech, používají někteří algeziologové k vysvětlení toho, že pacientům s neuropatickou bolestí pomohl oxykodon výrazněji než morfin. Ve srovnání s jinými opioidy podléhá oxykodon menšímu first pass efektu, a proto je jeho biologická dostupnost až 87 %. Při perorálním podání je u neretardovaných forem maximální koncentrace dosaženo za 1,3 hodiny a plazmatický poločas se pohybuje kolem 3,2 hodin. Podle údajů výrobce má retardovaný oxykodon (Oxycontin) lepší galenickou formu, která umožňuje nástup analgetického účinku retardované formy již po 30 minutách a přitom účinek trvá 12 hodin.

Dále výrobce uvádí, že na rozdíl od morfinových preparátů nedochází u pacientů s renální insuficiencí při podávání tablet Oxycontinu k výraznému zvýšení plazmatické hladiny aktivních metabolitů. Nicméně koncentrace oxykodonu může být u těchto pacientů zvýšená v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, a proto by mělo být počáteční dávkování oxykodonu u pacientů s renální insuficiencí opatrné, podobně jako při podávání morfinu, a měl by být pečlivě sledován tlumivý vliv na psychiku a podle toho řídit velikost další dávky.

Retardovaný oxykodon (Oxycontin) byl srovnáván s retardovanými preparáty morfinu. Bylo zjištěno, že ekvivalentní analgetické dávky jsou v poměru 1 : 2, neboli že pro dosažení stejného účinku je třeba dvojnásobné dávky MST Continus. Oxykodon je v současnosti u nás používán jen v perorální retardované formě, parenterální forma u nás není dostupná. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u všech opioidů. Oxykodon se nesmí kombinovat s antidepresivy ze skupiny inhibitorů monoaminooxidázy. Kumuluje se při postižení jater a ledvin, takže renální insuficience a těžší hepatopatie jsou důvodem k redukci dávky. Redukce se provádí podle intenzity nežádoucích účinků.

Preparát a dávkování: retardované tablety oxykodonu s názvem Oxycontin jsou k dispozici v síle 10, 20, 40 a 80 mg. Pro zahájení léčby se doporučuje 10 mg ve 12hodinových intervalech. Výjimečně mohou denní dávky dosáhnout 400 mg. Maximální dávka není známa.

Hydromorfon

Hydromorfon je polosyntetický analog morfinu s dobrou biologickou dostupností při perorálním podání (kolem 50-65 %), což je přibližně dvakrát vyšší biologická dostupnost ve srovnání s morfinem. V organismu podléhá metabolické přeměně a je vylučován do moče jako konjugovaný neúčinný hydromorfon a v malém množství jako nezměněný hydromorfon, dihydroisomorfin a dihydromorfin. Proto se u pacientů se sníženou funkcí ledvin doporučuje opatrné postupné titrování dávky až do adekvátní analgezie. Stejné doporučení se uvádí pro starší osoby, neboť i u nich vázne eliminace.

V zahraničí je dostupná řada lékových forem (tablety s rychlým a řízeným uvolňováním, čípky, ampule k parenterálnímu podání), v ČR byl v roce 2004 registrován preparát Palladone-SR. Analgetická účinnost hydromorfonu je ve srovnání s morfinem pětiaž desetinásobná, v průměru tedy asi 7,5krát vyšší, 4 mg hydromorfonu se blíží 30 mg morfinu. Hydromorfon má ve srovnání s morfinem některé farmakologické přednosti. Na rozdíl od morfinu nevznikají při jeho metabolismu v játrech žádné aktivní metabolity. V případě morfinu vznikají metabolity, které se kumulují při renální insuficienci. Hydromorfon se ale v případě renální insuficience také pomaleji metabolizuje a jeho plazmatické hladiny stoupají, nedochází však k takové kumulaci jako v případě morfinu, a proto je riziko předávkování a nadměrné sedace při zhoršení funkce ledvin podstatně menší, není však odstraněno.

Dostupné studie popisují podstatně nižší intenzitu průvodních nežádoucích projevů léčby morfinem, takže podle zkušenosti lékařů v jiných zemích představuje tento lék další pokrok v analgetické léčbě, neboť lze s jeho pomocí docílit stejného, podle některých autorů i lepšího analgetického účinku, a to při menší intenzitě nežádoucích účinků. Poměr účinné dávky hydromorfonu k morfinu se pohybuje v rozmezí 5-10 : 1. Z toho lze odvodit, že 1 kapsle se 4 mg účinné látky je ekvivalentní asi 30 mg morfinu. Drobnými odlišnostmi hydromorfonu od morfinu v intenzitě vazeb na jednotlivé opioidní receptory vysvětlují někteří autoři lepší účinek na neuropatické bolesti, než jaký byl pozorován při aplikaci morfinu. Jeho uvedení na trh v ČR umožnilo testovat rotaci opioidů, při malé účinnosti jednoho podat jiný opioid ze skupiny čistých agonistů v naději, že odlišnou aktivitou na mí, delta a kappa receptorech bude dosaženo lepšího účinku, než měl předchozí opioidní agonista.

Preparát a dávkování: Palladone-SR -forma kapslí (á 2, 4, 8, 16 nebo 24 mg). Léčba se obvykle zahajuje podáváním kapslí SR (slow release) po 4 mg ve 12hodinových intervalech. Kapsle hydromorfonu totiž obsahují sféroidy, které se ve střevě pomalu rozpouštějí, a tak zaručují pozvolné uvolňování hydromorfonu. Obsah tobolek lze vysypat do pití, ale třeba i do jídla (jogurtu), aniž by to zhoršilo účinek. Existují však také kapsle hydromorfonu s rychlým uvolňováním (immediate release), které jsou vhodné pro zvládání průlomové bolestí. Účinek této formy netrvá déle než 4 hodiny. Maximální dávka není známa, hydromorfon, podobně jako oxykodon a morfin, nemá definovanou stropovou dávku, limitem dalšího zvyšování dávky jsou pouze nežádoucí účinky, ale nikoliv numerická hodnota dávky.

Loperamid a difenyloxylát

Uvedené substance jsou podobné petidinu. Neslouží však k analgezii, ale k léčbě průjmů. Loperamid působí lokálně ve střevě, po vstřebávání je téměř okamžitě metabolizován, a proto nemá žádné centrální účinky. Difenoxylát působí ve vyšších dávkách euforii, na rozdíl od loperamidu, proto může vyvolat i návyk. Difenoxylát je často používán v kombinaci s atropinem.

Preparáty: Reasec obsahuje 2,5 mg difenoxylátu a 25 mikrog atropinu v tabletě. Imodium obsahuje 2,0 mg loperamidu v tabletě.

Levometadon (metadon)

Vyvolává menší sedaci a euforii než morfin, jinak má podobné účinky. Liší se však od morfinu téměř 100% biologickou dostupností a velmi dlouhým poločasem (1,0-1,5 dne). Váže se na bílkoviny (90 %), a proto při dlouhodobém podávání dochází ke kumulaci, při přerušení léčby pak k pomalému vyplavování z vazeb na tkáňové proteiny. Analgetický účinek levometadonu je kromě agonistického působení na opioidní receptory zprostředkován částečně působením na NMDA receptory, což je významné u některých neuropatických bolestí. V literatuře v posledních letech přibývají práce o použití metadonu jako alternativy k morfinu v případě jeho nedostatečného účinku nebo při příliš intenzívních nežádoucích účincích. Levometadon je dominantně metabolizován v játrech.

Preparát: L-Polamidon. V ČR je metadon dostupný pouze v indikaci substituční léčby narkomanů drogově závislých na opioidech. Pro léčbu bolesti není registrován.

Piritramid

Je chemicky blízký levometadonu a svým účinkem je blízký morfinu. Nauzea a zvracení snad provázejí léčbu akutní bolesti piritramidem o něco méně často než léčbu morfinem, proto se tento lék používá pro akutní pooperační bolest, kdy nauzea a zvracení je obzvláště nevítanou komplikací. S použitím piritramidu v léčbě chronické bolesti nejsou dostatečné zkušenosti.

Preparát a dávkování: Dipidolor, inj. á 15 mg, dávka 15-30 mg s. c. nebo i. m. v 6-8h intervalech, pokud je potřeba okamžitého i. v. podání, podává se v průběhu 10 minut 7,5-15 mg, tedy velmi pomalu. U starších lidí nebo u pacientů s poruchou jaterních funkcí či ve velmi špatném stavu se doporučuje redukce dávky. Při podávání společně s inhibitory monoaminoxidázy se uvádí paradoxní stimulace CNS a případně hypertenze.

Fentanyl pro nitrožilní aplikaci

Fentanyl je vysoce účinný agonista mí receptorů (poměr ekvianalgetické dávky p. o. morfinu k transdermálnímu fentanylu za 24 hodiny je přibližně 70-100 : 1). Fentanyl má velmi silný analgetický účinek, má ale také silný depresivní vliv na dechové centrum. Užití nitrožilní formy je omezeno na případy, kde je cílem dosažení krátké silné analgezie, neboť analgetický efekt trvá kolem 1-2 hodin, jeho plazmatický poločas po jednorázovém podání je 2-4, podle jiných autorů 6-8 hodin. Fentanyl je až z 84 % vázán na bílkoviny. Z organismu je odstraňován převážně metabolickou přeměnou, ke které dochází v játrech a jen v menší míře (asi 10 %) v ledvinách. Produkty metabolismu jsou kyselina fenyloctová, norfentanyl a p-hydroxy(fenyletyl)fentanyl. Přibližně 75 % fentanylu je z těla vyloučeno ve formě metabolitů močí, pouze asi 10 % je vyloučeno v nezměněné formě, stolicí je vyloučeno asi 9 %.

Vzhledem k tomu, že je biodegradován v játrech a vylučován ledvinami, je při podání nemocným s poškozením jater a ledvin nutná obezřetnost. Eliminace je podstatně pomalejší u starších lidí. U mladších pacientů byl poločas fentanylu po odstranění transdermálního aplikačního systému 20 hodin, zatímco u starších byl 43 hodin. Z toho plyne, že při léčbě transdermálním fentanylem je nutné pečlivě sledovat zda u starších osob nedochází ke kumulaci. V průměrné populaci se udává poločas fentanylu po odstranění náplasti mezi 13-25 hodinami, zatímco poločas po nitrožilní aplikaci je 6-8 hodin. Prodloužený poločas transdermálního podání je způsoben vytvořením depa v dermis, odkud se fentanyl postupně dostává do oběhu.

Fentanyl je velmi dobře rozpustný v tucích, a proto se velmi rychle dostává do centrálního nervového systému, z 84 % je vázán na plazmatické bílkoviny. Krátkodobé trvání analgezie po nitrožilním podání předurčuje fentanyl pro analgezii jak před chirurgickými zákroky, tak i k tišení bolesti u akutního infarktu myokardu. Opakované nitrožilní bolusové podání může způsobit závažnou depresi dý chacího centra, na které se podílí uvolnění fentanylu z periferní tukové tkáně. Fentanyl může vyvolat svalovou rigiditu, která bývá popisována i u dalších lipofilních opioidů. Emetické působení fentanylu je minimální. Uvedená fakta však platí především pro léčbu akutní pooperační bolesti, nikoliv pro léčbu bolesti chronické.

Preparát a dávkování: Fentanyl ampulky 2 a 10 ml s obsahem 0,1 a 0,5 mg fentanylu. Jako analgetikum lze podat dávku 1 až 3 ml, tedy 0,05 až 0,15 mg fentanylu. Maximální dávka pro neuroleptanalgezii je 0,5 mg.

Transdermální fentanyl

Transdermální fentanyl je relativně nová léková forma umožňující dosáhnout vyrovnaných sérových hladin analgetika (srovnatelných s kontinuální subkutánní infúzí). Podání je zvláště výhodné u pacientů s polykacími a dyspeptickými potížemi, které znemožňují pravidelnou perorální medikaci. Transdermální fentanyl je dále výhodný u nemocných s narušeným příjmem tekutin, u nichž hrozí dehydratace, a tím zhoršení funkce ledvin, což způsobí kumulaci morfinu. Poměr ekvianalgetické dávky p. o. morfinu k transdermálnímu fentanylu za 24 hodiny je přibližně 70-100 : 1. Pro zjednodušení si lze zapamatovat, že transdermální forma náplasti uvolňující 25 mikrog/h je ekvivalentní 60 mg p. o. morfinu.

Při ekvianalgetických dávkách působí transdermální fentanyl v menší míře zácpu a denní psychický útlum než morfin. Ostatní nežádoucí účinky jsou srovnatelné. K léčbě krátkodobých vzplanutí bolesti, tzv. „průlomové“ či „epizodické bolesti“, je v USA a západní Evropě na trhu preparát Actiq. Jedná se fentanyl v lékové formě určené k roztírání po bukální sliznici. Díky vysoké lipofilii fentanylu dochází k velmi rychlé resorpci a nástupu analgetického účinku srovnatelného s parenterálním podáním morfinu či fentanylu. Cena preparátu je však velmi vysoká (10 euro za 1 aplikaci) a dostupnost v ČR v nejbližších letech je málo pravděpodobná. V ČR lze potřebu analgetika pro průlomovou bolest řešit předepsáním 10 nebo 20 mg tablet Sevredolu.

Preparát a dávkování: transdermální fentanyl (Durogesic) je k dispozici v náplastech uvolňujících 25, 50, 75 nebo 100 mikrog fentanylu za hodinu. Od roku 2005 je používána nová matrikovaná forma náplasti, která má oproti původní galenické formě výhody v lepší adhezivitě a případné mechanické narušení náplasti nevede ke zmenšení účinku. Úleva od bolesti nastupuje po nalepení první náplasti velmi zvolna, v průměru za 17-48 h, délka účinku náplasti je 72 h. V některých případech byla však výměna nutná již po 48 h. Vyrovnaných hladin je dosaženo až před nalepením třetí náplasti. Pro transdermální fentanyl, podobně jak pro morfin, není stanovena horní hranice dávky, v případě transdermálních náplastí je limitována dostupností vhodného kožního povrchu, pro dávku 700 mikrogramů/hodinu je již zapotřebí 280 cm2. Zvýšená teplota, stejně jako zevní prohřívání kůže, může způsobit rychlejší vstřebávání. Přibližnou ekvivalenci k morfinu přináší Tab. 7.

Alfentanil, sufentanil a remifentanil

Tyto tři substance jsou velmi blízké fentanylu a používají se v anestézii při operacích. Po nitrožilním podání nastupuje jejich účinek poměrně rychle. Eliminace alfentanilu a sufentanilu probíhá metabolickou cestou v játrech. Remifentanil je v krvi rychle inaktivován esterázami na neaktivní metabolity. Proto má velmi krátký účinek a dobrou řiditelnost délky působení. Tyto vlastnosti předurčují uvedené preparáty pro krátkodobou analgezii, použitelnou i při ambulantních výkonech (remifentanil). K léčbě chronické bolesti se nepoužívají.

Tramadol

Analgetický účinek tramadolu se odvíjí jak přes opioidní receptory, tak přes neopioidní složku analgetického působení. Neopioidní analgetický účinek spočívá pravděpodobně v uvolnění serotoninu a inhibici serotoninového a noradrenalinového přenosu vzruchů na některých neuronech (blokáda zpětného vychytávání serotoninu neurony). Vzhledem k tomuto kombinovanému účinku považují někteří autoři za možné kombinovat morfin s tramadolem, byť jinak se ctí zásada nepřidávat k silným agonistům mí receptorů slabé agonisty těchto receptorů.

Jeho analgetický účinek při běžných dávkách odpovídá asi jedné desetině účinku morfinu. Deprese dechového centra je minimální. Minimální až žádné jsou i ostatní nežádoucí účinky, které jsou typické pro morfin (obstipace a retence moče). Nebezpečí návyku je malé. Nicméně i tak je nutno upozornit nemocné na to, že v prvních dnech může být u některých osob výraznější spavost a případně i nevolnost či zvracení, míra těchto nežádoucích účinků je velmi individuální. Někteří pacienti mohou tento lék odmítat pro závratě či nevolnost při zahájení léčby.

Po perorálním podání se velmi dobře (90 %) vstřebává. Metabolismem v játrech vzniká jeden účinný metabolit, monoO-demetyltramadol, který je účinnější než sám tramadol, ostatní metabolity jsou analgeticky neúčinné. Tramadol a jeho metabolity se vylučují z 90 % močí. Eliminační poločas je 6 hodin, eliminační poločas uvedeného metabolitu je 6,7 hodin, u pacientů s jaterní cirhózou je eliminační poločas prodloužen na 9-18 hodin a až na 9-28 hodin pro uvedený aktivní metabolit. U pacientů se závažným selháním ledvin, s clearence kreatininu menší než 5 ml/min, se eliminační poločas tramadolu pohybuje v rozmezí 8-14 hodin a 14 až 20 hodin pro uvedený aktivní metabolit.

Vzhledem k tomu že při jaterním a ledvinovém selhání je eliminace prodloužena, je nutné zabránit kumulaci, proto je třeba přiměřeně snížit dávky, prodloužit interval nebo použít neretardované formy. U pacientů s těžkým ledvinovým selháním, s clearence kreatininu nižší než 10 ml/min, se nedoporučuje tramadol podávat. Tramadol je v poslední době nejpoužívanějším lékem ze skupiny slabších opioidů. Zvláštností, se kterou jsme se zatím v praxi nesetkali, je snížení analgetického účinku při současném podání karbamazepinu, možnost vyvolání serotoninergního syndromu s centrálně vyvolanými křečemi, obzvláště při kombinaci s neuroleptiky a tricyklickými antidepresivy.

Dávkování: dávka pro dosi je při parenterálním i enterálním podání shodná, 50100 mg. Při použití retardovaných kapslí se doporučuje 2-3krát denně pro dosi 100-300 mg. Maximální dávka pro die byla dříve udávána 400 mg, nyní se spíše uvádí 600 mg, dokonce až 700 mg.

Preparát: Tramal a četná další generika. Jejich počet svědčí pro významnou oblibu tohoto preparátu u lékařů a jejich pacientů (např. Protradon, Mabron, Tramadol, Tralgit, Tramabene, tobolky po 50 mg, retardované tablety po 100, 150 a 200 mg, ampulky po 50 nebo 100 mg). Je k dispozici i ve formě kapek a čípků.

V preparátu Zaldiar je obsaženo 37,5 mg tramadolu a 325 mg paracetamolu. Snížená dávka tramadolu umožnila, že ani po první tabletě si nemocní nestěžují na nepříjemné nežádoucí účinky, typické pro první užití vyšší dávky tramadolu. Kombinace s paracetamolem však zaručuje velmi dobrý analgetický efekt. Proto je tento lék podáván při akutní bolesti, lze jej však použít i pro léčbu bolesti chronické. Zaldiar lze charakterizovat heslovitě: výborný analgetický efekt bez výrazných nežádoucích účinků.

Tilidin

Tilidin je velmi účinný lék pro léčbu chronické bolesti. Zdomácněl zejména v německy mluvících zemích. Od morfinu se liší nepřítomností antitusického účinku, nezpůsobuje zácpu, nemá vliv na Oddiho svěrač a hladkou svalovinu gastrointestinálního ústrojí, což jej činí výhodným pro viscerální bolesti. Deprese dechu, vznik tolerance a závislosti však jsou pozorovány při aplikaci tilidinu podobně jako při aplikaci morfinu. Analgetický efekt nemá jen tilidin samotný, ale i jeho hlavní metabolit nortilidin, který ale není vylučován močí. Biologická dostupnost je výborná. Tilidin je v organismu metabolizován na nortilidin a bisnortilidin a jeho metabolity jsou vylučovány močí. Metabolit nortilidin má analgetický účinek. Takže opět v případě renální insuficience je třeba pozvolna a opatrně titrovat do účinné dávky.

Preparát a dávkování: Valoron, kapky 10 ml, 88,1 mg v 1 ml roztoku. Běžné dávkování je 16-20 kapek 4krát denně. Denní parenterální dávka nemá překročit 400 mg, jiné farmakologické učebnice uvádějí maximální denní dávku 600900 mg. Jednorázová parenterální dávka byla 50-100 mg (1-2 ampulky), parenterální forma však byla zrušena a existuje pouze forma perorální.

V zahraničí existují formy retardovaných tablet o síle 50-200 mg, které se podávají 2 až 3krát denně v dávce 100-300 mg. V Německu se k perorální aplikaci používá tilidin ve směsi s naloxonem. Naloxon je metabolizován komplexně po průchodu játry, takže se nedostane do CNS a neantagonizuje tilidin na opiodních receptorech. Přidáním naloxonu k tilidinu se podařilo vyřadit tyto kapky z možného použití narkomany, kteří si je dříve podávali nitrožilně. Díky přidanému naloxonu byly kapky tilidinu v Německu vyřazeny z režimu, kterému podléhá předepisování opiátů. V ČR je nutné psát tilidin na opiátový recept.

Opioidní analgetika ze skupiny parciálních agonistů a smíšených agonistů-antagonistů

Buprenorfin

Buprenorfin je parciální agonista mí receptorů a antagonista kappa receptorů a je slabým agonistou receptorů delta. Buprenorfin se váže podstatně silněji na mí receptory než morfin, proto je také účinný v nižších dávkách. Při podání stejné dávky je buprenorfin 30krát (2540krát) silnější než morfin a jeho účinek trvá delší dobu než účinek morfinu, 6-8 hodin. Je účinný již v malé dávce, která obsadí pouze část mí receptorů. Proto je možné podat při průlomové bolesti krátkodobě účinkující morfin (Sevredol tablety), aniž by se navzájem oslabil jejich účinek. Názory na účinnost buprenorfinu se liší, některé prameny uvádějí, že strop pro jeho analgetický efekt (ceiling effect) nebyl popsán.

Jiné prameny píší, že závislost dávky a účinku má podobu zvonu, poté, co je dosaženo maxima, další dávky vedou ke snižování účinku. Lze konstatovat, že v klinicky používaném dávkovacím rozmezí se buprenorfin chová jako látka bez stropového efektu, ten nastupuje až při dávkách mnohonásobně převyšujících používané analgetické dávkování. Experimentální práce in vivo uvádějí, že na rozdíl od aplikace fentanylu a morfinu, kdy dochází ke snižování počtu receptorů na povrchu struktur důležitých pro analgezii, po podání buprenorfinu se naopak jejich počet zvyšoval. Pokud to bude potvrzeno, znamenalo by to, že při léčbě buprenorfinem by nemělo docházet k toleranci.

V jedné klinické studii opravdu vyšlo, že vznik tolerance k buprenorfinu, a tím nutnost zvyšování dávky, je menší, než je tomu u fentanylu. Autoři retrospektivní studie (Sittl et al., 2005b) zjistili, že rozvoj tolerance při použití transdermálního buprenorfinu je menší než při použití transdermálního fentanylu. Buprenorfin (Temgesic lingvety) jsme dříve velmi často používali jako velmi dobré analgetikum, obvykle jako mezistupeň mezi tramadolem a morfinem. Je důležité zmínit, že buprenorfin je používán i pro odvykací léčbu od heroinu. V posledních letech bylo použití buprenorfinových lingvet přerušeno velkým doplatkem a koncem roku 2005 přestal být běžně dostupný v lékárnách.

Farmakokinetika: z krve, která projde játry, je buprenorfin téměř kompletně odstraněn. Výhodou je, že je velmi dobře vstřebáván při sublingválním podání, takže lze obejít výrazný jaterní first pass effect, k němuž by docházelo při polknutí a následujícím průchodu portálním řečištěm do jater. Pro výrazný first pass effect jej nelze podávat enterálně, ale jen sublingválně nebo transdermálně. Poločas buprenorfinu při i. v. aplikaci činí 8,5 hodiny, zatímco poločas buprenorfinu po odstranění transdermálního aplikátoru činí 25-27 hodin, podle jiných až 35 hodin (uvolňování z depa v kůži). Buprenorfin je metabolizován v játrech a vylučován biliární cestou, takže dávku není nutné snížit při renální insuficienci, pouze při těžkém poškození jater může být eliminace zpomalená.

Nežádoucí účinky: buprenorfin nezpůsobuje zácpu a spazmus Oddiho sfinkteru. Návykovost je velmi nízká, neboť velmi pomalé uvolňování z mí receptorů umožní včasný nástup protiregulačních pochodů. Na rozdíl od morfinu jsou abstinenční syndromy mírnější než při vysazení morfinu, maxima dosahují ve druhém týdnu. Respirační deprese je při aplikaci buprenorfinu menší než po aplikaci morfinu.

Postup při intoxikaci: v případě předávkování (možné při kombinaci s benzodiazepiny) je antagonizovatelný naloxonem. Vzhledem k tomu, že buprenorfin se váže velmi pevně na mí receptory a je z této vazby obtížněji vytlačitelný naloxonem, je nutno při útlumu dýchacího centra použít naloxon v dostatečné dávce formou dlouhodobější infúze. Jiné prameny doporučují použít jako antidota doxapramu, který přímo stimuluje dýchání. Při závažném útlumu dýchacího centra je nutno použít umělou plicní ventilaci.

Preparát a dávkování: Temgesic lingvety á 0,2 mg a ampule á 0,3 mg. Doporučená jednorázová dávka se pohybuje od 0,2 do 0,6 mg jak při parenterálním, tak při perorálním podání. Doporučený interval mezi dávkami je 6 až 8 hodin. Dávka 0,3 mg odpovídá 10 mg morfia. Ve formě preparátu Subutex je využíván pro léčbu závislosti na opioidech.

Transdermální forma buprenorfinu

Jak uvádíme výše, buprenorfin, který se dostane do portálního oběhu, je pro analgetické působení téměř zcela ztracen. Portální oběh jej zanese do jater, kde je téměř úplně odbourán na neúčinné metabolity a vyloučen žlučovými cestami. Podání buprenorfinu v lingvetách s přestupem účinné látky do systémového oběhu přes ústní sliznici bylo prvním způsobem, jak neinvazívně dostat buprenorfin do systémového oběhu, a tedy k opioidním receptorům v CNS.

O několik let později se do každodenní klinické praxe dostal transdermální aplikační systém s buprenorfinem. Vyvinuta byla speciální matrixová aplikační náplast. Účinná látka – buprenorfin – je navázána na speciální polymer, který tvoří jádro matrixového aplikačního systému. Z vazby na polymer se buprenorfin plynule uvolňuje a podle koncentračního gradientu se pomalou difúzí dostává přes adhezívní membránu přilepenou na kůži a přes jednotlivé vrstvy dermis do kožních kapilár, a tak do systémového oběhu.

Farmakokinetika: po přilepení náplasti na kůži dochází k pozvolnému vzestupu plazmatických koncentrací. Minimálních účinných plazmatických koncentrací je dosaženo po 12-24 hodinách. Prodleva mezi nalepením a nástupem účinku není způsobena jenom časem potřebným k přestupu dostatečného množství přes adhezívní membránu, ale také časem potřebným pro difúzi z vnějších vrstev kůže do kožních kapilár. Naopak, po odstranění náplasti klesá plazmatická koncentrace podstatně pomaleji než po nitrožilní injekci. Plazmatický poločas po odstranění náplasti se pohybuje v rozmezí 25-36 hodin.

Buprenorfin podléhá metabolismu v játrech, jeho farmakokinetika není závislá na funkci ledvin. Renální insuficience není proto důvodem ke snižování dávek. Pouze těžké poškození jater může zpomalovat eliminaci léku z organismu. Rychlost difúze (přestupu do systémové cirkulace), rychlost nástupu účinku a doba jeho trvání souvisí: – se stavem kožního povrchu, jeho prokrvením, a tedy trofikou, – s teplotou kožního povrchu. Je nutno počítat s tím, že vyšší teplota zvyšuje rychlost přestupu. Stejného efektu lze dosáhnout zevním prohřátím části těla s nalepenou náplastí.

Místo aplikace: transdermální buprenorfin (Transtec) by měl být aplikován na neochlupenou kůži, pokud možno normální trofiky, bez jizev. Obvykle se náplasť lepí na horní část zad či oblast pod klíční kostí. Zbytky ochlupení se mají jemně ostříhat nůžkami. K odstranění chlupů před přilepením náplasti se nemá použít holící strojek nebo žiletka, neboť holení vždy mírně traumatizuje. Kůže by měla být před nalepením zcela suchá, bez chemického ošetření.

Krycí folie z adhezívní vrstvy se odstraní těsně před nalepením s následující 30 vteřin trvající kompresí. Výrobce uvádí, že náplasti nevadí sprchování, koupání či plavání. Kůže však nesmí být vystavena nadměrnému teplu (sauna, infračervené záření). Důležité je také upozornění výrobce, že po odstranění náplasti by nová měla být aplikována na jinou část kůže, na stejné místo se může náplast opětovně nalepit až po šestidenní pauze.

Dávkování a indikace: vzhledem k pomalému nástupu účinku není lék vhodný pro akutní bolest, ale pouze pro bolest chronickou. Transdermální buprenorfin je určen pro tlumení silných bolestí. Velkou výhodou matrixového transdermálního aplikačního systému je možnost jeho dělení stříháním, takže pro první aplikaci lze použít i polovinu náplasti. U starších lidí, kteří dříve neužívali léky ze skupiny opioidních analgetik, někdy volíme pro první aplikaci polovinu nejslabší náplasti a při dobré toleranci po prvních třech dnech pak náplast celou.

Nežádoucí účinky: vzhledem k příslušnosti k opioidní řadě léčiv se objevuje přirozený tlumivý vliv na koncentraci. Při prvním použití je nutno počítat s akutními nežádoucími opioidními účinky (nevolnost, závratě, únava, zvracení, pocení, otoky, zácpa, která je podstatně méně intenzívní než při léčbě morfinem). Výjimečně byly popsány poruchy vidění, fascikulace, sucho v ústech, návaly horka a další. Riziko závislosti není zcela odstraněno, ale je nižší než při aplikaci morfinu. Nicméně při delší aplikaci nelze zcela vyloučit abstinenční příznaky, byť slabší než po morfinu. Jako u každé náplasti je nutno myslet na kožní reakci (svědění, vyrážka). Při intoxikaci závisí postup na symptomech. Naloxon je jen částečně úspěšný, proto se při útlumu dýchání doporučuje umělá plicní ventilace.

Dávkování: nástup analgetického účinku je pozvolný, takže ještě 12-24 hodin po nalepení náplasti by měla být podávána předchozí analgetická terapie. Rovnovážné hladiny je dosaženo až po nalepení třetí náplasti. Pokud je transdermální fentanyl podáván nemocným, kteří zatím neměli opioidní analgetika, je nutno pro zahájení léčby použít nejslabší formu s doprovodnou antiemetickou terapií. V případě, že pacient měl vyšší dávku tramadolu (> 400 mg denně) nebo morfinu (> 90 mg denně), je možné přejít na střední sílu. Ekvianalgetické dávky ukazuje Tab. 8.

Maximální dávka: firemní informace uvádějí jako maximální dávku dvě náplasti uvolňující 70 mikrog/h – celkem tedy 140 mikrog/h. Vzhledem k tomu, že buprenorfin není čistým mí agonistou, není zcela jasné, jak je možné dále zvyšovat dávku. Na kongresech již byly uvedeny zkušenosti s dalším zvyšováním dávky nad horní limit uvedený v SPC, takže se zdá, že horní dávka nebude dána numericky, ale pouze nežádoucími účinky, jako je tomu u morfinu, a dále možností najít vhodnou plochu na těle, kam umístit více náplastí.

Preparáty: Transtec uvolňující 35, nebo 52,5 anebo 70 mikrog/h.

Pentazocin

Váže se na mí receptory a působí na nich jako parciální antagonista nebo slabý parciální agonista, zatímco na kappa receptory působí jako parciální agonista. Analgetické působení je spojeno s nežádoucími účinky sedace a dysforie, která je zprostředkována stimulací kappa receptorů. Po vyšších perorálních dávkách nebo při i. v. aplikaci zvyšuje pentazocin srdeční frekvenci a krevní tlak, je proto kontraindikován u infarktu myokardu. Ekvianalgetické dávky pentazocinu a morfinu tlumí dýchání se stejnou intenzitou. Vzhledem k tomu, že pentazocin je jen parciálním agonistou, zvyšuje se s dávkou analgetický i tlumivý účinek na dechové centrum méně strmě, než je tomu u morfinu.

Perorální aplikace pentazocinu je spojena s malým nebezpečím návyku, neboť mí receptory zprostředkovaná euforie je překryta dysforií, zprostředkovanou kappa receptory. Při nitrožilní aplikaci se může vyvinout jak tolerance, tak i závislost. Pentazocin není považován za vhodný lék pro chronickou nádorovou bolest. Upozorňujeme na nevhodnost jeho podání při léčbě morfinem. Pokud by ho lékař z neznalosti podal pacientovi pravidelně užívajícímu morfin, vznikne abstinenční syndrom se silnými bolestmi, neboť pentazocin vytlačí morfin z opioidních receptorů.

Preparát a dávkování: Fortral, tablety á 50 mg, ampulky á 30 mg, p. o. 25 až 100 mg ve 3až 4hodinových intervalech, po jídle. Denní dávka p. o. nemá překročit 600 mg, 30-60 mg i. m., nebo s. c., výjimečně i. v. Denní počet dávek je 1-3, minimální interval mezi dávkami je 3 až 4 hodiny.

Nalbufin

Strukturálně se podobá pentazocinu, je kappa agonistou a mí antagonistou. To znamená, že antagonizuje útlum dechového centra, navozený jinými opioidy, a nevyvolává ani návyk. Na rozdíl od pentazocinu nezvyšuje krevní tlak a srdeční frekvenci. Analgetický účinek trvá 3-6 hodin. Podává se v dávce 0,150-0,300 mg/kg, což znamená 10-20 mg/70 kg. Preparát: Nubain inj. 10krát 2 ml/20 mg.

Antagonisté opioidních receptorů

Naloxon

Blokuje všechny typy opioidních receptorů, mí v nižší dávce, ostatní až při dávce vyšší. Používá se jako antidotum při předávkování opioidních analgetik. Naloxon ruší kompletně všechny účinky opioidů, nejen útlum dýchacího centra, ale i analgezii a u závislých jedinců vyvolá abstinenční příznaky. Používá se par enterálně. Jeho účinek trvá však jen 30-45 minut, plazmatický poločas je 1 až 1,5 hodiny. Proto je v případě otravy opioidy nutné dávky opakovat.

Preparát: Narcanti amp. 10krát 1 ml/0,4 mg, Intrenon amp. 10krát 1 ml/0,4 mg.

Naltrexon

Má podobné farmakodynamické účinky jako naloxon, ale má podstatně delší interval působení (24-48 hodin). Na rozdíl od naloxonu je možné jej aplikovat perorálně. Registrované léky jsou spíše určeny k léčbě závislosti.

Preparáty: Nemexin tbl. 7krát 50 mg, Revia tbl. 7krát 50 mg.

Léčba opioidy a řízení vozidla

Problematiku řízení auta při léčbě opiáty podrobné rozebírá Sabatowski (2003), který konstatuje: Akutní podání opioidu zdravé testované osobě zhoršuje k

Opioidní analgetika
Ohodnoťte tento článek!
4 (80%) 3 hlas/ů