Současné možnosti diagnostiky a léčby CHOPN

Chronická obstrukční plicní nemoc se dnes stala léčitelnou nemocí, zůstává však velmi vážným celosvětovým problémem. V Evropě se prevalence pohybuje mezi 4-10 % u lidí nad 40 let věku. Jedná se však o onemocnění, které je velmi poddiagnostikované a reálně se předpokládá dvojnásobný počet nemocných, navíc se stále stoupající prevalencí zejména u žen.

Souhrn

Chronická obstrukční plicní nemoc je definovaná jako léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet a které má významné mimoplicní dopady, jež mohou přispívat k jeho tíži u jednotlivých nemocných. Jeho plicní složka je charakterizovaná omezeným průtokem vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), který není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Hlavním rizikovým faktorem je kouření cigaret. Moderní farmakoterapie dokáže ovlivnit celou řadu parametrů, umožní nemocným kvalitnější život, zlepšuje symptomy, snižuje exacerbace a zdá se, že ovlivňuje pozitivně i mortalitu onemocnění.(1)

Summary

Pauk, N. Current options of COPD diagnostics and treatment

Chronic obstructive pulmonary disease has currently become a treatable disease; however it remains a very serious global problem. In Europe its prevalence ranges between 4-10% in individuals over 40 years of age. However this disease is highly underdiagnosed and more realistic expectations present twice higher numbers of patients and its prevalence is increasing, especially among women. Chronic obstructive pulmonary disease is defined as a treatable disease, which can be prevented and has significant extrapulmonary effects that may contribute to its severity in individual patients. Its pulmonary component is characterized by limited airflow in the bronchi (bronchial obstruction), which is not fully reversible. Bronchial obstruction usually progresses and is associated with abnormal inflammatory response of the lungs to noxious particles and gases. The main risk factor is cigarette smoking. Modern pharmacotherapy is able to affect a wide range of parameters; it allows the patients to live a life with higher quality, improves symptoms, reduces exacerbations and seems to have a positive impact on the mortality of this disease.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) se dělí na čtyři stadia (I – lehké stadium, II – středně těžké stadium, III – těžké stadium, IV – velmi těžké stadium) (Tab. 1). Zánět a jeho následné patologické změny postihují dýchací cesty, především periferní průdušky, plicní parenchym a plicní cévy. Kromě chronického plicního zánětu jsou přítomny strukturální změny, které jsou následkem opakovaného poškození a reparace, uvažuje se o hypotéze urychleného stárnutí plíce jako příčině CHOPN.(2)

Tab. 1 Klasifikace CHOPN podle tíže(1)

Plicní zánět je udržován a zesilován oxidačním stresem a dysbalancí proteázo-antiproteázového systému v plicích. Nyní máme dostatek důkazů, že CHOPN přesahuje hranice průdušek a plic. CHOPN ovlivňuje a současně je sama ovlivňována řadou chronických zánětlivých onemocnění (komorbidity CHOPN). Systémový zánět a oxidační stres hrají hlavní roli v patogenezi systémové komponenty CHOPN.(3) K hlavním dopadům systémového zánětu patří: dystrofie a dysfunkce kosterních svalů, malnutrice spojená s kachektizací, úbytek tukuprosté hmoty, kardiovaskulární dopady (arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, chronická srdeční insuficience), osteoporóza, diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndrom, impotence, anémie, glaukom, deprese, úzkostné poruchy, poruchy spánku, rakovina plic a další.

Nemocní s CHOPN většinou umírají na respirační selhání (těžká a velmi těžká stadia) nebo na kardiovaskulární nemoci a rakovinu plic (lehká a středně těžká stadia). Hlavním patogenetickým následkem plicní komponenty CHOPN, který stojí za potížemi nemocného, hlavně za postupně progredující dušností a sníženou tolerancí námahy, je plicní hyperinflace. Plicní hyperinflace (air trapping) je díky plicní rehabilitaci a moderním farmakům poměrně dobře léčebně ovlivnitelná. Kromě progredující dušnosti se mezi klinickými příznaky vyskytují kašel a expektorace hlenu u nemocných s přítomnou chronickou bronchitidou. Při exacerbacích se objevují i jiné příznaky, jako jsou paradoxní dýchací pohyby hrudní stěny, zhoršení nebo vznik centrální cyanózy, vznik periferních otoků, hemodynamická nestabilita, známky pravostranného kardiálního selhání či změna kvality vědomí. Většina ostatních příznaků souvisí s následky systémové komponenty CHOPN a jinými komorbiditami (úzkost, deprese, snížení svalové síly a zvýšení svalové únavy aj.). CHOPN významně snižuje kvalitu života v závislosti na tíži onemocnění (Obr. 1).

Obr. 1 CHOPN v patogenetických souvislostech(4)

Diagnostika

Symptomy a rizika

CHOPN začíná zcela nenápadně, a to narůstající dušností. V anamnéze se zaměříme na zjištění expozic rizikovým faktorům, zvláště na aktivní a pasivní kouření, kontakt s chemikáliemi a prachy, typ domácího vytápění včetně krbů, ptáme se na výskyt CHOPN a ostatních plicních nemocí v rodině, anamnézu respiračních onemocnění a respiračních infekcí, na předchozí exacerbace a hospitalizace pro respirační potíže. Zjišťujeme údaje o současně probíhajících komorbiditách, současnou komedikaci, hodnotíme kvalitu života, sociální a domácí zázemí. Fyzikální vyšetření je při vlastní diagnostice u počínajících stadií nemoci jen málo přínosné. U pokročilejšího stadia nemoci však pravidelně nalézáme prodloužené exspirium, někdy s nálezem pískotů, vrzotů a někdy i chropů. Pacienti mohou mít vyšší dechovou frekvenci, při výdechu mohou špulit ústa. Často si pomáhají zapojováním pomocných výdechových svalů při poloze vsedě s lehkým předklonem (ortopnoická poloha). Hrudník nemocných může postupně během mnoha let nabývat soudkovitého tvaru s horizontálně probíhajícími žebry a zvětšeným předozadním rozměrem. Špatně slyšitelné jsou kvůli plicní hyperinflaci srdeční ozvy. U nemocných se selháváním zvětšeného plicního srdce jsou fyzikálně patrné zejména symetrické otoky dolních končetin, hepatomegalie a zvýšení náplně krčních žil s hepatojugulárním refluxem. Častější je sklon k trombózám, zvláště u exacerbací.(1)

Funkční vyšetření

Zlatým standardem pro určení diagnózy, klasifikace stadia podle tíže a monitoraci nemoci a odpovědi na léčbu je provedení spirometrického vyšetření metodou smyčky průtok/objem (F/V) a provedení bronchodilatačního testu. Základní bronchodilatační test byl v České republice v roce 2003 standardizován. Nejprve se provede spirometrie, poté se inhalační cestou podá 400 mikrog salbutamolu ideálně s inhalačním nástavcem. Bronchodilatační odpověď se hodnotí za 30 minut po podání bronchodilatační látky. Tento test je navíc užitečný v počáteční diferenciální diagnostice mezi CHOPN a průduškovým astmatem. Při hodnocení křivky průtok/objem je velmi důležité neposuzovat pouze získané ventilační hodnoty, ale také samotný tvar křivky, její výdechovou i nádechovou část. Spirometrické vyšetření nám určí dechové (objemové) parametry a také hodnoty výdechových průtoků. K diagnóze CHOPN je třeba prokázat snížení průtoku vzduchu v dýchacích cestách (tzv. průduškovou obstrukci). CHOPN je podle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) definovaná jako pokles postbronchodilatačního poměru FEV1/ FVC (tj. Tiffenauova indexu) < 0,70.

Poslední verze klasifikace CHOPN vycházející z iniciativy GOLD (2006) rozděluje CHOPN podle závažnosti bronchiální obstrukce zjištěné spirometrií na 4 stadia (I., II., III., IV.). U pacientů ve II., III. a IV. klinickém stadiu nalézáme snížení postbronchodilatační hodnoty usilovné jednosekundové vitální kapacity (FEV1) pod 80 % předpokládaných náležitých hodnot (Tab. 1).(1) Bronchodilatační odpověď je u CHOPN pouze velmi málo reverzibilní (na rozdíl od průduškového astmatu). Dalším typickým rysem nemocných s CHOPN je také přítomnost postupného a trvalého snižování (neboli deklinace) plicních funkcí v čase (pokles FEV1 o 30-50 ml/rok a více).

Rychlost poklesu je individuální, je výraznější u nemocných s deficitem alfa1-antitrypsinu, u současných kuřáků a u osob v profesní či jiné rizikové expozici. Z funkčního hlediska je pro pacienty trpící CHOPN také typický pokles inspirační kapacity (IC) obvykle spojený se vzestupem reziduálního objemu.
V současnosti je u pacientů s CHOPN doporučováno cca 1krát za 12 měsíců (důvodem je hlavně predikce mortality u těžších stadií nemoci) provést celotělovou bodypletyzmografii. Ta nám určí hodnoty důležité k posouzení plicní hyperinflace (air-trappingu). Patří sem určení reziduálního objemu (RV) a celkového objemu plic (tzv. totální plicní kapacity neboli TLC). Hodnoty RV jsou u nemocných s CHOPN pravidelně výrazně zvýšené, hodnoty TLC jsou stacionární či mírně nadnormální. Poměr IC/TLC je užitečným prediktorem rizika zvýšené mortality oproti kontrolní skupině s IC/TLC nad 25 %) (IC/TLC pod 25 % představuje riziko signifikantně nemocných s CHOPN. Bodypletyzmograficky stanovujeme i velikost odporu centrálních dýchacích cest (tzv. Raw), pravidelně zvýšeného zejména u pacientů s dominujícím postižením velkých dýchacích cest.

K nepostradatelným vyšetřením patřícím do algoritmu vyšetření nemocných s CHOPN patří vyšetření transfer faktoru (TLco), resp. difúzní kapacity plic (DLco), který se snižuje hlavně u emfyzémového fenotypu. Hodnoty korelují s tolerancí fyzické zátěže a rovněž mají prognostickou hodnotu. U pacientů s převahou emfyzému je více snížena hodnota transfer koeficientu (Kco, což je poměr transfer faktoru a alveolární ventilace – TLco/VA). U všech stadií CHOPN (III. a IV. stupně podle GOLD) bychom měli vyšetřovat sycení krve kyslíkem (tzv. saturaci). Saturaci kyslíkem lze orientačně zjistit pomocí pulzního oxymetru, tj. přístroje monitorujícího prstovou či ušní sondou množství kyslíku v krvi. Při saturaci pod 92 % je vhodné provést vyšetření krevních plynů. Analýzou krevních plynů zjišťujeme množství krevního kyslíku a kysličníku uhličitého, spolu s dalšími parametry acidobazické rovnováhy (pH, BE, bikarbonát). Jejich analýza se provádí nejčastěji z tepenné krve. Existuje i možnost odebrat kapilární krev z ušního lalůčku po předchozí aplikaci hyperemizující masti – pak hovoříme o tzv. „arterializované“ kapilární krvi. Mezi další možnosti komplexního funkčního vyšetření patří zátěžové testy.

Provádí se tzv. šestiminutový test chůzí, kdy nemocného necháváme jeho vlastním tempem chodit po rovině v interiéru (nejlépe na chodbě dlouhé cca 30 m). Zdravý čtyřicátník ujde rychlou chůzí za 6 minut po chodbě okolo 600 metrů, vzdálenost klesá zhruba o 50 m každých 10 let. Hovoříme o tzv. 6-MWD, neboli vzdálenosti, kterou nemocný ujde během 6 minut svým tempem, a to co možná nejrychleji. Vzorec pro výpočet náležitých hodnot je 6 MWD = 800 – (5,4krát věk v letech). Jako klinicky významná změna (například po farmakologické či nefarmakologické terapii) bývá u nemocných s CHOPN uváděna vzdálenost 50-55 metrů. Během šestiminutového testu chůzí měříme nemocným oxymetrem saturaci a pomocí vizuální analogové či Borgovy škály kvantifikujeme stupeň dušnosti nemocného před a po absolvování testu. Alternativu představuje i tzv. shuttle walk test (SWT), během kterého pacient chodí určitou rychlostí (v rytmu metronomu) mezi dvěma značkami vzdálenými od sebe 10 metrů. Stanovená rychlost se postupně zvyšuje od 2 km/h do 8 km/h. Nemocný končí, pokud nemůže pro dušnost stačit stanovenému tempu. Hodnotí se vzdálenost, kterou nemocný ujde.

V laboratořích se dále provádějí zátěžové testy na bicyklovém ergometru nebo běh na běhátku (běžícím pásu). Během vyšetření jsou nemocní monitorováni a zjišťuje se stupeň výkonnosti, hodnotí se kardiovaskulární a dechové parametry a subjektivní pocity. Lepší výpovědní hodnotu o stavu pacienta má multifaktoriální prediktor mortality CHOPN, tzv. BODE index. Zahrnuje nejenom funkci plic, ale také šestiminutový test chůzí, modifikovanou škálu dušnosti a index tělesné hmotnosti. Zatím není využíván pro terapeutické rozhodování (Tab. 2). U nemocných s CHOPN také kvantifikujeme stupeň dušnosti pomocí pětistupňové škály Britské lékařské výzkumné rady (MCR – British Medical Council Research) nebo vizuální Borgovy desetistupňové škály dušnosti, kdy 0 znamená nepřítomnost dušnosti a 10 maximální dušnost. Existují i dotazníky stanovující i kvalitu života (QOL – quality of life). Jde o HRQOL (Health related quality of life) dotazník nebo SF-36,20 dotazník (Medical outcome study short form-36,20) nebo specifický dotazník pro pacienty s průduškovou obstrukcí – Dotazník Nemocnice sv. Jiří (SGRQ – St. George´s respiratory questionnaire).(37)

Tab. 2 BODE index – multifaktoriální (vícerozměrný) prediktor mortality na CHOPN

Zobrazovací metody u CHOPN V diagnostice CHOPN se využívají i zobrazovací metody. Klasické skiagramy hrudníku v obou projekcích, vyšetření hrudníku pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) a ultrazvuku. CHOPN obecně nemá specifický rentgenový obraz. Vzestup reziduálního objemu vede u CHOPN ke zvýšené vzdušnosti plíce na konci maximálního výdechu (tzv. plicní hyperinflaci). Vždy provádíme zadopřední a bočnou projekci z důvodu vyloučení případného ložiska (bronchogenního karcinomu). Citlivější rentgenologickou metodou je počítačová tomografie, která dokáže, zejména při použití specifického vysokorozlišovacího režimu s tenkými řezy (tzv. HRCT), identifikovat specifický typ plicní rozedmy a lokalizovat maximum patologických emfyzémových změn v rámci plicní tkáně.

HRCT zobrazí i postižení malých dýchacích cest při maximálním nádechu a výdechu (tzv. inspirační a exspirační scany). Echokardiografické vyšetření je nutné hlavně u nemocných v pokročilých stapravé části srdce, hypertrofiii pravé komory, abnormální a při komorbiditách. Diagnostikuje zatížení a zvětšení pohyb mezikomorového septa, výraznou trikuspidální nedostatečnost jako známky plicní hypertenze. Navíc pomůže detekovat přidruženou komorbiditu (kardiální selhávání či chlopenní vadu). Sekundární plicní hypertenze U nejtěžších pacientů vyšetřujeme přítomnost plicní hypertenze (PH). Střední tlak v plicnici se zvyšuje nad 25 mmHg v klidu nebo nad 30 mmHg při zátěži. CHOPN je nejčastější příčinou hypoxické plicní hypertenze. PH můžeme neinvazívně stanovit echokardiograficky a kvantifikovat dopplerovským echokardiografickým vyšetřením.

Ostatní vyšetření

Mezi další vyšetření patří bakteriologické vyšetření sputa při exacerbaci CHOPN. Sérologická vyšetření se provádějí při podezření na infekci atypickými mikroorganismy nebo viry. U nálezu emfyzému zejména u mladých pacientů stanovujeme hladinu alfa1-antitrypsinu (AAT) – normální sérová koncentrace AAT je 0,78-2,0 g/l, koncentrace pod 15-20 % normálních hodnot je suspektní z homozygotního deficitu. Vyšetření krevního obrazu určí sekundární polyglobulii. Dochází k tomu při hypoxémii a díky zvýšené koncentraci karboxyhemoglobinu u kuřáků. Přítomna bývá cyanóza, která není viditelná u anémie. U nemocných s CHOPN s polycytémií stoupá riziko plicní embolie. Snížení hematokritu zlepšuje hodnoty krevních plynů. Používá se venepunkce nebo erytrocytoferéza, ale dosahuje se i postupně kontinuálním podáváním kyslíku.

Biochemické vyšetření minerálů diagnostikuje například depleci kalia. Hypokalémie komplikuje akutní i chronické respirační selhání. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo diuretiky také vede k hypokalémii. Index tělesné hmotnosti (BMI – body mass index), vyšetření tuku prosté tkáně (FFM – fat free mass) a vyšetření albuminu v séru vypovídají částečně o úrovni systémového účinku CHOPN. Nízké hodnoty jsou přítomny u těžkých forem a znamenají horší prognózu. Hodnota BMI je součástí multifaktorového prognostického systému BODE, kde hodnota BMI 21 signalizuje horší prognózu. FFM (kg/m2) se vyšetřuje na přístroji Bodystat. Hodnota FFM > 16 kg/m2 u mužů a > 15 kg/m2 u žen znamená úbytek aktivní tělesné tkáně. Snížení albuminu pod 32 g/l svědčí pro malnutrici (normální hodnota 32-45 g/l).

Diagnostika exacerbací je založena na výše uvedených anamnestických datech a fyzikálních nálezech doplněných o vyšetření arteriálních krevních plynů a vylučování alternativních diagnóz (pneumonie, plicní embolie, pneumotoraxu, plicního tumoru, expanze mediastina, fluidotoraxu či levostranného kardiálního selhávání), a to za pomoci rentgenového a ultrazvukového vyšetření hrudníku a srdce, bronchoskopie, EKG a laboratorních testů (krevní obraz s diferenciálem, minerály, CRP, jaterní testy, urea, kreatinin, glukóza, teofylinémie, mozkový natriuretický peptid, vyšetření D-dimerů).

Léčba CHOPN

Léčebné cíle CHOPN jsou:(1, 5) · prevence progrese nemoci, · odstranění příznaků, · zlepšení tolerance fyzické námahy, · zlepšení kvality života, · prevence a léčba komplikací, · prevence a léčba exacerbací a · redukce úmrtnosti. Přístup k pacientovi s CHOPN musí být komplexní a současně individualizovaný a v žádném případě neznamená pouze farmakoterapii.(5)

Nefarmakologická léčba

Zanechání aktivního kouření je hlavní léčebná strategie. Omezení negativního vlivu pasivního kouření (ETS – environmental tobacco smoke) a zamezení vlivu ostatních škodlivin, které se vyskytují v okolním prostředí včetně prostředí pracovního, lze ovlivnit již hůře nebo pomaleji. Zanechání aktivního kouření je základní podmínkou, ale v klinické praxi je mnohdy velmi obtížně naplněno, protože kouření je droga. Od roku 2007 máme k dispozici alfa4beta2-parciálního agonistu acetylcholinnikotinových receptorů v mozku vareniklin (Champix). Vareniklin vazbou na tyto receptory jednak zabraňuje abstinenčním příznakům z nedostatku nikotinu a znemožní pocit odměny po vykouřené cigaretě a zároveň zabraňuje nikotinu, aby se na tyto receptory navázal, má tedy i antagonistický účinek. Při léčbě vareniklinem se oproti léčbě závislosti na tabáku antidepresivem bupropionem (Zyban) současně nepodává náhradní nikotinová terapie, resp. nikotinové náhražky.

Od II. stadia CHOPN je základní součástí léčby rehabilitace. Délka rehabilitačních programů by neměla být kratší než 2 měsíce. Rehabilitaci pojímáme komplexně a neznamená pouze respirační fyzioterapii, ale i dechovou gymnastiku, mobilizační strečink a kondiční tělesná cvičení, úpravu výživy a denního režimu. Nemocní by měli pokračovat v dechové gymnastice, automobilizačním strečinku a v kondičních tělesných cvičeních také i doma. Důraz na komplexní rehabilitaci souvisí i s novými poznatky o systémovém účinku CHOPN. Do nefarmakologické léčby patří i chirurgická léčba – bulektomie, volumredukční operace (možno i neinvazívní bronchoskopickou cestou) a transplantace plic. Bulektomie znamená resekci velkých bul, které stlačují zdravou plíci. Výsledkem je pak zlepšení funkčních parametrů a dušnosti. Bulektomie se provádí torakoskopicky, resp. videoasistovanou torakoskopií (VATS).

Volumredukční operace (LVRS) zmenšuje plicní hyperinflaci resekcí části plic u nemocných s plicním emfyzémem hlavně horních laloků. Méně zatěžujícím neinvazívním výkonem volumredukci je bronchoskopická volumredukce, kdy se instaluje do průdušky funkčně drénující oblast plic s hyperinflací jednosměrný ventil. Metody volumredukce zatím nepatří mezi standardně prováděné výkony. Transplantace plic (LTX) se indikuje u nemocných, kde selhává veškerá terapie, s prognózou života do 3 let, nemocní musí mít dobrý stav výživy. Výsledky transplantací z důvodu CHOPN jsou dobré. Základním kritériem pro doporučení transplantace plic je FEV1 < 35 % NH, PaO2 < 7,3-8,0 kPa, PaCO2 6,7 kPa a sekundární plicní hypertenze. Transplantuje se jedna nebo obě plíce. Ve světě se provádí někdy i současná transplantace srdce a plic. Indikováno je očkování protichřipkovou vakcínou, které snižuje celkovou mortalitu u nemocných s CHOPN(38) a nově i protipneumokokovou vakcínou u pacientů nad 65 let,(39) dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT) dle indikací.

Farmakologická léčba

Obecně lze vedení farmakologické léčby charakterizovat jako stupňovité přidávání léků v závislosti na tíži onemocnění, současná doporučení jsou shrnuta v Obr. 2. Mezi klíčové současné léky CHOPN patří stále bronchodilatancia, hlavně v inhalačním podání. Podávají se podle potřeby ke zmírnění příznaků a také pravidelně k prevenci potíží. Působí tak, že zlepšují ventilační hodnoty díky snížení tonu hladkých svalů průdušek, zlepšují vyprazdňování plic, snižují plicní hyperinflaci, zvyšují toleranci námahy. Vedlejší účinky bronchodilatancií vznikají v závislosti na dávce, po vynechání inhalace léku rychle mizí. Nadále platí, že kombinace inhalačního beta2-agonisty s krátkodobým účinkem (SABA – short acting beta2-agonists), jako salbutamol, bricanyl a terbutalin, s inhalačním anticholinergikem s krátkodobým účinkem (SAMA – short acting muscarinic antagonists) – ipratropium bromid – patří do účinné léčby CHOPN. Ipratropium bromid je neselektivní anticholinergikum, které blokuje M3 a rovněž M2, což je méně výhodné. Dávkování by mělo být 4krát denně po 2-4 vdeších, léčba v roztoku je výhodná u exacerbací.

Obr. 2 Léčebné schéma navržené GOLD 2010(1)

Na základě medicíny založené na důkazech jsou v popředí inhalační beta2-agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA – long acting beta agonists) – formoterol a salmeterol, a nově nyní indacaterol, představitel nové skupiny tzv. Ultra-LABA či U-LABA (inhalační beta2-agonista s ultradlouhým účinkem).
LABA podáváme již od druhého stadia nemoci, a to pravidelně.(1) Podávají se dvakrát denně. LABA rovněž snižují exacerbace, snižují poškození respiračního epitelu indukované Haemophilus influanzae a Pseudomonas aeruginosa. Rovněž zde platí, že s ohledem na nežádoucí účinky je doporučované hlavně inhalační podání LABA.(6) Vzhledem ke komorbiditám (hlavně ICHS) si musíme být vědomi možného sklonu k arytmiím u některých pacientů. V prosinci 2009 byl v Evropské unii registrován první zástupce tzv. Ultra-LABA či U-LABA (inhalační beta2-agonista s ultradlouhým účinkem) – indacaterol. Je to první beta2-agonista s 24hodinovou bronchodilatací a současně s rychlým nástupem účinku (do 5 minut).(7)

Za jeho dlouhotrvající účinek a jeho rychlý nástup je zodpovědná unikátní interakce této nové molekuly s lipidy v buněčné membráně. Indacaterol se podává jedenkrát denně. Klinické studie prokázaly stálé a klinicky významné zlepšení plicních funkcí včetně plicní hyperinflace. Indacaterol významně zmírňuje dušnost, snižuje exacerbace, zlepšuje celkový zdravotní stav a kvalitu života minimálně stejně nebo účinněji než formoterol či tiotropium.(8-9) Jeho bezpečnostní profil byl dobrý(10) a díky jednodennímu podávání zlepšuje compliance, která je pro léčbu CHOPN nezbytná.
Indacaterol navíc představuje výbornou molekulu pro budoucí fixní kombinace s IKS (indacaterol/mometazon – QMF149) nebo s LAMA (indacaterol/glycopyrolát – QVA149).
Mezi inhalačními bronchodilatancii s dlouhodobým účinkem mají pevné místo tzv. inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (LAMA – long acting muscarinic antagonist). Zatím je na trhu jediný – tiotropium bromid, další jsou ve vývoji.

Tiotropium bromid je specifický, kompetitivní, reverzibilní antagonista muskarinových receptorů s dlouhodobým působením (M1, M3). Minimální působení po dobu 24 hodin umožňuje podávání 1krát denně. Tiotropium má i protizánětlivý účinek blokádou cholinergních receptorů. Tiotropium zlepšuje toleranci zátěže, snižuje počet a tíži exacerbací a zlepšuje kvalitu života nemocných.(11-13) V roce 2008 byla dokončena čtyřletá klinická studie UPLIFT.(14) Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, paralelně probíhající klinickou studii kontrolovanou placebem, do níž byli zařazeni pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. Nemocní dostávali tiotropium v dávce 18 mikrog denně nebo placebo pomocí inhalačního systému HandiHaler. Byly povoleny veškeré léky určené k léčbě respiračního systému s výjimkou ostatních inhalačních anticholinergik. Studie měla testovat hypotézu, že tiotropium sníží progresi CHOPN definované redukcí poklesu průměrné hodnoty FEV1.

Tento primární cíl studie dosažen nebyl. Následná subanalýza potvrdila parciální snížení progrese obstrukce pro druhé stadium nemoci, tedy u nemocných s méně pokročilou nemocí. Bezpečnostní profil tiotropia byl dobrý a studie nepotvrdila a vyvrátila závěry rozsáhlé metaanalýzy publikované bezprostředně před uveřejněním výsledků studie UPLIFT.(15) Studie UPLIFT naopak potvrzuje, že dlouhodobé podávání tiotropia statisticky významně snižuje počty kardiálních a respiračních závažných nežádoucích účinků v porovnání s kontrolní skupinou léčenou standardní medikací pro CHOPN. Tiotropium oproti této léčbě snižuje především výskyt městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, exacerbací CHOPN, dušnosti a respiračního selhání a neovlivňuje počty cévních mozkových příhod. Studie UPLIFT prokázala, že nejúčinnější je léčba tiotropiem v časných stadiích CHOPN, tedy od druhého stadia.

Monoterapie inhalačními kortikosteroidy není pro CHOPN vzhledem ke kortikorezistenci vhodná.(22) Mají v CHOPN ale své pevné místo, a to v případě léčby pacientů s CHOPN stadia III a IV, zvláště u nemocných s častými exacerbacemi (tj. dvěma a více exacerbacemi ročně).(1) Vzhledem k relativní kortikorezistenci u pacientů s CHOPN se doporučuje tuto rezistenci částečně ovlivnit kombinací IKS s LABA nebo teofylinem.(21-22) Studie prokázaly, že IKS snižují u pacientů ve stadiích III-IV četnost a tíži exacerbací o 20-30 %.(16-18) Jejich současné postavení v léčbě stabilní CHOPN bylo prokázáno řadou studií.(19-20) Podáváme je v dávkách středních až vysokých. Systémově podané kortikosteroidy jsou přínosné hlavně pro léčbu exacerbací CHOPN.(23-24) Urychlují uzdravení nemocných a přispívají k dřívějšímu obnovení plicních funkcí. Doporučuje se podat 30-40 mg prednizonu denně po dobu 10 dní.

U CHOPN se nyní nedoporučuje dlouhodobé podávání orálních kortikosteroidů v léčbě stabilizované formy nemoci.(25) V klinických studiích byla ověřena účinnost fixní kombinace salmeterol/flutikason v dávkách 50/250 až 50/500 mikrog dvakrát denně v inhalačním systému Diskus a kombinace budesonid/ formoterol v dávkách 200/6 až 400/12 mikrog dvakrát denně v inhalačním systému Turbuhaler.(26) Jednoroční klinické studie s fixními kombinacemi (IKS + LABA), jejichž výsledky byly publikovány již v roce 2003, měly odpovědět na otázku účinnosti a bezpečnosti léčby CHOPN fixními kombinacemi v porovnání se samostatným podáváním obou jejich komponent a s placebem.(27-29) Nejdůležitějším výsledkem těchto studií bylo zjištění, že tyto kombinace mohou zabránit exacerbacím. Ve studii Tristan(28) byla hodnocena fixní kombinace salmeterol/ flutikazon 50/500 mikrog dvakrát denně. Byla prokázána vyšší účinnost fixní kombinace ve všech sledovaných parametrech ve srovnání s placebem a oběma samostatně podávanými komponentami.

Fixní kombinace budesonidu/formoterolu(26-27, 29) opět proti všem léčebným skupinám prokázala snížení počtu a tíže exacerbací ve dvou dvanáctiměsíčních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích. Pro nemocné znamená fixní kombinace kromě znatelně lepšího klinického účinku i výrazné zjednodušení léčby. U některých skupin pacientů se vyskytují časté exacerbace i ve stadiu II a je plně oprávněné rozšíření indikace pro tyto nemocné.(30) V praxi to znamená, že u pacientů, kteří mají prebronchodilatační hodnotu FEV1 pod 60 % náležitých hodnot a splňují kritérium opakovaných exacerbací, je indikovaná kombinace salmeterol a flutikazon propionátu. Tříletá studie TORCH(31) hodnotila vliv léčby fixní kombinace salmeterol/flutikazon 50/500 mikrog na mortalitu pacientů s CHOPN ve srovnání se skupinou léčenou placebem nebo jednou komponentou fixní kombinace a standardní léčbou. Během 3 let došlo ve skupině léčené fixní kombinací ve srovnání se skupinou léčenou placebem ke snížení mortality o 17,5 %. Ačkoliv byl tento primární cíl studie statisticky nevýznamný, musíme jednoznačně přiznat jeho obrovský vliv na klinickou praxi. Ve studii byl ale hodnocen i průměrný pokles hodnoty FEV1.

Průměrný pokles hodnoty FEV1 byl dle očekávání nejvyšší v placebové skupině (55 ml/rok). U salmeterolu a flutikazon propionátu dosáhl shodně 42 ml/rok a v případě fixní kombinace pouze 39 ml/rok – ačkoliv je rozdíl oproti placebové skupině poměrně nevelký, pouze 16 ml/rok, je vysoce signifikantní (p < 0,001). Dokonce i v případě samotných látek, kdy rozdíl činil pouze 13 ml/rok, byla zjištěna výrazná statistická signifikance (p = 0,003). Pokles byl podstatně rychlejší u kuřáků a u pacientů s nižší hodnotou body mass indexu (BMI). Každodenní užívání kombinace salmeterol/flutikazon tedy částečně zpomaluje zhoršování funkce plic u pacientů s CHOPN středního až těžkého stupně. Publikovaná byla rovněž studie INSPIRE, která hodnotila účinnost fixní kombinace salmeterol/flutikazon propionát 50/500 dvakrát denně a tiotropium 18 mikrog jednou denně při prevenci exacerbací u CHOPN ve stadiích II a III.(32) Závěr studie konstatoval, že nebyl nalezen rozdíl v počtu exacerbací mezi oběma léčebnými skupinami, ale více pacientů, kteří užívali tiotropium, muselo ukončit dříve studii.

Ve studii byla hodnocena i mortalita, která byla sice málo, ale statisticky významně lepší ve skupině léčené kombinací salmeterol-flutikazon. Ve skupině salmeterol-flutikazon bylo hlášeno více pneumonií. Kanadská studie(33) si položila otázku, zda kombinace tiotropia a flutikazonsalmeterolu ještě více ovlivní exacerbace CHOPN u pacientů s CHOPN ve stadiu II-III. Jednalo se o jednoroční studii, která porovnala kombinace tiotropium a placebo, tiotropium a salmeterol a kombinaci tiotropia a flutikazon-salmeterolu. Více než 40 % pacientů, kteří dostávali tiotropium a placebo a kombinaci tiotropia a salmeterolu, muselo předčasně ukončit studii. Trojkombinace tiotropia, salmeterolu a flutikazonu neovlivnila statisticky významně počty exacerbací proti ostatním léčebným ramenům, ale významně zlepšila plicní funkce, kvalitu života a počty hospitalizací. K definitivním závěrům týkající se tzv. triple terapie bude zapotřebí dalších studií.

Letos se na českém trhu objeví nová skupina tzv. selektivních inhibitorů fosfodiesteráz 4 (PDE4) reprezentovaná roflumilastem. Tato skupina má v současnosti u pacientů s CHOPN největší protizánětlivý účinek. Roflumilast zlepšuje plicní funkce a snižuje exacerbace u nemocných ve třetím a čtvrtém stadiu. Toto léčivo dále zlepšuje plicní funkce i u těch nemocných, kteří jsou již léčeni inhalačními dlouhodobými bronchodilatancii (LABA nebo LAMA).(40) Neexistují komparativní studie s inhalačními kortikosteroidy. Roflumilast nemůže být podáván současně s teofyliny. Podává se perorálně 500 mikrog 1krát denně. Je to léčivo indikované podle fenotypu pro bronchitický typ s opakovanými exacerbacemi ve třetím a čtvrtém stadiu nemoci.

Mezi časté nežádoucí účinky patří nauzea, snížená chuť k jídlu, bolesti břicha a průjem, poruchy spánku a bolest hlavy. Nežádoucí účinky jsou reverzibilní po ukončení léčby. Konzistentní bývá navíc váhový úbytek asi 2 kilogramů a je doporučeno hmotnost v průběhu terapie sledovat. Z tohoto důvodu není roflumilast indikován u pacientů s nižším BMI a dále u pacientů s depresemi. Doporučení GOLD hovoří o indikaci a limitacích roflumilastu ve svém update 2010.(1) Co se týče antibiotické terapie, pak není doporučeno profylaktické kontinuální používání antibiotik, protože neovlivňuje četnost exacerbací. Antibiotika lze doporučit pouze pro léčbu infekčních exacerbací a jiných bakteriálních infekcí.

Pravidelné užívání mukolytik u CHOPN bylo zkoumáno v řadě studií s rozpornými výsledky. Někteří nemocní mají při expektoraci vazkého sputa z mukolytik prospěch, ale celková účinnost se zdá být velmi malá a v současnosti není v dokumentu GOLD doporučeno všeobecné užívání těchto léků. Nejlepší dokumentované výsledky jsou pouze u erdosteinu, který má navíc i protizánětlivé působení a snižuje adhezi baktérií, snižuje bakteriální kolonizace dolních dýchacích cest a omezuje vznik exacerbací vyvolaných baktériemi.

Závěr

Komplexní léčba CHOPN v současnosti přinesla pacientům nové naděje. Již dnes to znamená lepší léčbu příznaků, omezení frekvence a tíže exacerbací, kvalitnější život a jistě i nižší Stále se hledají léky, které by ovlivnily systémový chronický zánět jako celek. Již dnes platí, že léčba komorbidit je prospěšná i pro léčbu CHOPN. Ukázalo se, že léky primárně určené pro jiné diagnózy, například ischemickou chorobu srdeční či dyslipidémie – například statiny nebo ACE-inhibitory, mohou zlepšovat plicní funkce, snižovat exacerbace a mortalitu CHOPN. Jejich benefit může být vysvětlen jednak působením na léčbu komorbidit (hlavně kardiovaskulárních) a sekundárně pak zlepšením CHOPN, ale tato léčiva mohou mít svůj terapeutický účinek ovlivňující přímo systémový zánět, který CHOPN vyvolává. K potvrzení všech těchto souvislostí bude zapotřebí ještě mnoho studií.
Doufejme jen, že i v roce 2011 bude současná moderní diagnostika a terapie CHOPN v ČR plně dostupná a relativně dobře hrazená tak, aby si ji mohl dovolit každý pacient, který to potřebuje.


O autorovi: MUDr. Norbert Pauk, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha

e-mail: pauknorb@yahoo.com

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Současné možnosti diagnostiky a léčby CHOPN
Ohodnoťte tento článek!
3.7 (73.33%) 3 hlas/ů