Tuberkulóza – současný stav

V 21. století zůstává tuberkulóza závažným infekčním onemocněním. I když je vypracován management prevence, diagnostiky, léčby a dohledu, průběh a výskyt této choroby jsou modifikovány pozvolna stoupající lékovou rezistencí na antituberkulotické přípravky, progresivní imunosupresivní léčbou a neustupující HIV infekcí. Obdobně i sociálně slabé skupiny obyvatel a nedostačující zdravotní systém mnoha zemí vytváří rizikové prostředí pro celosvětový výskyt tuberkulózy.

Summary

Bártů, V. Tuberculosis – current status

Tuberculosis remains a serious infectious disease in the 21st century. Even though the management of prevention, diagnostics, treatment and supervision of tuberculosis is worked out, the course and incidence of this disease are modified by gradually increasing drug resistance to antituberculotic products, advancing immunosuppressive treatment and unremitting HIV infection. Similarly, socially weak parts of the population and deficient health system in many countries create a risky environment for the global incidence of tuberculosis.

Situace tuberkulózy ve světě a v České republice

Tuberkulóza (TB) je již řadu let označována za závažnou infekční chorobu celého světa. Jedná se o onemocnění, u kterého se očekávalo, že bude na konci 20. století v USA a některých západoevropských státech vymýceno. K tomuto však dosud nedošlo a TB zůstává jednou z hlavních příčin nemocnosti a úmrtnosti. V zemích Evropské unie je stav poměrně příznivý – výskyt TB se pohybuje pod hladinou padesáti případů na sto tisíc obyvatel. Evropa je však obklopená zeměmi, kde je situace často šokující. V oblastech východní Evropy se incidence TB pohybuje kolem 130/100 000 osob. Epidemiologicky závažné je Rusko. Svým 11. místem patří mezi země s nejvyšším výskytem TB s vysokým zastoupením jejích rezistentních a obtížně léčitelných forem.(1)

Česká republika se řadí k zemím s příznivou situací. V roce 2009 byla TB diagnostikována u 710 osob a incidence byla 6,8/100 000 obyvatel. Na světě je infikován tuberkulózním bacilem jeden člověk ze tří. Celosvětově celkový počet TB onemocnění pozvolna stoupá a nově nemoc propuká u více než devíti miliónů osob za rok. Na TB ve světě zemře kolem dvou miliónů lidí. Podstatný dopad na tuto situaci má infekce HIV, která pomáhá snadnému šíření TB. Počet pacientů současně infikovaných TB a HIV je odhadován na 4,5 miliónu. V posledních letech se při klasifikaci TB setkáváme s novými termíny, které charakterizují rezistenci vyvolavatele onemocnění Mycobacterium tuberculosis complex (M. TB) k používaným a dostupným antituberkulotickým preparátům (AT).

Kromě „klasické“ citlivé formy TB je již několik let známa multirezistentní tuberkulóza (multidrug-resistant TB – MDR TB). Vznik prvních případů rezistentní TB se datuje již od r. 1943, kdy byl Semanem Waksmanem objeven streptomycin. Ten se začal rychle používat jako jediný účinný preparát v léčbě TB. Po několika měsících však došlo ke zklamání, kdy rezistence kmene vedla k poklesu terapeutické účinnosti. Výskyt MDR TB je zaznamenán od r. 1970 po zavedení rifampicinu do léčebného režimu. Podle Světové zdravotnické organizace (SZO) se odhaduje výskyt nových případů MDR TB na půl miliónu ročně ve více než 80 zemích světa a přibližně čtvrtina těchto osob na toto onemocnění zemře. Následně byl zaregistrován výskyt extrémně rezistentní tuberkulózy (extensively drug-resistant TB – XDR TB).

V těchto případech se jedná o kombinaci MDR TB umocněnou další rezistencí na 2 účinná antibiotika. Tato extrémně rezistentní TB byla zaznamenána již v téměř 50 zemích. V r. 2009 byla diagnostikována další rezistentní forma TB – totálně rezistentní TB (totally drug-resistant TB -TDR TB). Je to dosud nejzávažnější varianta TB. Je definována rezistencí kmene M. TB ke všem AT první a druhé řady. První případy byly popsány u pacientů z různých zemí Asie – Iránu, Iráku, Afghanistánu.(2) Tuberkulóza zůstává i v 21. století stále významným medicínským a sociálním fenoménem. Při příznivé situaci a pozvolném snižování incidence TB v ekonomicky vyspělých zemích odborná veřejnost podlehla iluzi, že se jedná o vzácné onemocnění, které si nezaslouží výjimečnou pozornost a mnoho lékařů ji již nebere v úvahu při diferenciální diagnostice. Právě tato situace byla nyní zjištěna ve Spojených státech amerických (USA).

Během posledních let se zvýšilo procentuální zastoupení případů pokročilé plicní TB charakterizované nálezem kavitací na rentgenovém snímku hrudníku a průkazem mikroskopické pozitivity acidorezistentních tyčí ve sputu. V nadpoloviční většině se jednalo o občany bílé pleti v USA narozené, sociálně zajištěné, HIV negativní. Toto zjištění u nízkorizikové skupiny obyvatel svědčí pro prodlení v diagnostice onemocnění. Tuberkulóza byla v průměru stanovena za 2,6 měsíce od první návštěvy lékaře a pacient za tuto dobu infikoval 8 dalších kontaktů.(3) Otevřením hranic, při zvýšené migraci obyvatel z východní Evropy a Asie, rozvoji pandemie AIDS, a tím nárůstu počtu pacientů se sníženou imunitou, při rozšiřující se toxikomanii a léčbě ovlivňující imunitní systém problém TB neztrácí na aktuálnosti. Rezistence M. TB na antituberkulotika (AT) a HIV infekce představuje letální kombinaci a vážnou výzvu pro efektivní kontrolu TB onemocnění.(4)

V posledních letech dochází v řadě zemí Evropy a Ameriky k novému fenoménu. Tím je trvale se zvyšující zastoupení imigrantů v počtu nové hlášených onemocnění TB. Celosvětově, i když s geografickými rozdíly, mají imigranti značný podíl v počtu onemocnění TB a jejich zastoupení se zvyšuje. V západní Evropě tvoří v průměru 30 % případů. Nejvyššího počtu až v 70 % onemocnění dosahují cizinci v Norsku, Švédsku, Holandsku, naopak v Jižní Evropě se podílí jen v 15 %.(5, 6) V České republice (ČR) má incidence TB v posledních letech příznivý průběh. V r. 2009 bylo hlášeno celkem 710 nových případů a recidiv TB, z toho mužů bylo 482 a žen 228. Cizinci představovali 19 % těchto nemocných a pocházeli především z Ukrajiny, Vietnamu a Slovenska.

Česká republika se řadí k zemím s nízkou zátěží TB. Obdobná situace je i u případů MDR TB. Mezi státy s vysokou incidencí a prevalencí MDR TB se řadí především zemí bývalého SSSR a asijské státy. Odhaduje se, že ve světě počet všech případů MDR TB celkem činí 1,5 miliónu osob. Až 60 % pacientů s MDR TB bylo pro TB dříve léčeno.(4) Pacientů s MDR TB v ČR je ročně kolem 20, podílí se na prevalenci TB ve 2 % a v posledních letech se jejich počet nemění. S ohledem na celkovou situaci TB ve světě je i v této skupině pacientů vyšší zastoupení cizinců z výše zmíněných zemí, kteří tvoří více než jednu třetinu nemocných. Česká republika představuje přirozený tranzit pro pacienty z východní Evropy a Asie do zemí střední a západní Evropy. Z tohoto důvodu je věnována velká pozornost diagnostice TB a její léčbě u pacientů z těchto zemí s cílem zabránit dalšímu šíření TB a jejích rezistentních forem. Světová zdravotnická organizace označila (WHO) TB za onemocnění globálního ohrožení.

Šíření

Onemocnění se šíří především kapénkovou nákazou a dýchací cesty jsou hlavní branou vstupu. Tuberkulóza dýchacího ústrojí představuje 85-90 % všech TB onemocnění, zbývající případy zastupují mimoplicní formy. Z nich je nejčastěji postižena pohrudnice, periferní mízní uzliny, kůže, skelet, urogenitální ústrojí. Mykobaktéria mají dlouhou generační dobu a jsou schopna v lidském organismu přežívat ve spícím – dormantním stavu po řadu let. Ke vzplanutí onemocnění dochází nejčastěji tzv. endogenní reaktivací za nepříznivých životních podmínek. Těmi jsou vysoký věk, alkoholismus, oslabení imunitního stavu léčbou, zářením, přidruženými chorobami, špatnými životními a sociálními podmínkami. Méně častou formou nákazy je tzv. exogenní superinfekce, kdy je pacient nakažen při masivní expozici M. TB, tedy kontaktem se silně infekční osobou vylučující tuberkulózní mykobaktéria. Z tohoto pohledu jsou v největším riziku osoby v blízkém, opakovaném a dlouhodobém kontaktu k nemocné osobě.

Diagnostika

Pro TB je typické, že v rámci diferenciální diagnostiky se na toto onemocnění často nepomýšlí. Kromě dýchacího ústrojí může být napaden kterýkoliv orgán či ústrojí. Je proto nezbytné dodržovat základní diagnostická kritéria. Diagnóza TB je postavena na vyhodnocení komplexu anamnestických údajů, klinického stavu, rentgenového nálezu (Obr.) a především bakteriologického, případně histologického vyšetření s průkazem původce onemocnění a nepřímých diagnostických metod. Tuberkulóza se může prezentovat i méně obvyklými rentgenovými obrazy. Bakteriologický průkaz vyvolavatele onemocnění M. TB představuje stále zlatý standard diagnostiky. Výsledek mikroskopického vyšetření je k dispozici během několika hodin ještě téhož dne. Následně je pak vyhodnocena kultivace mykobakteriálního kmene. Pro M. TB je typický velmi pomalý růst a konečný odečet výsledku kultivace se provádí za 6 až 7 týdnů. K rychlému průkazu M.

Obr. Zadopřední snímek hrudníku s oboustrannými infiltráty a rozpady plicní tkáně s maximem nálezu v levém plicním křídle

TB se proto stále více užívají vysoce citlivé molekulárněgenetické metody. Jedná se o velmi přesné a rychlé vyšetření a výsledek je k dispozici během několika hodin. Pro úplnou a jistou diagnózu TB je nutná ještě identifikace kmene a následně i stanovení jeho citlivosti na základní antituberkulotické léky tzv. 1. řady, které provádí laboratoř. Přínosné je i histologické ověření onemocnění s průkazem specifického granulomatózního procesu s buňkami Langhansova typu a kaseózní nekrózou. V těchto případech je nutné založit tkáňovou kultivaci s cílem průkazu M. TB. Nepřímé diagnostické testy TB reprezentuje snadno dostupný tuberkulinový kožní test nazývaný též jako test dle Mantoux, který je používán již desítky let. Jeho princip spočívá v intradermálním vpichu čištěného proteinového derivátu z tuberkulózních bacilů. Aplikují se 2 jednotky tuberkulinu přísně intradermálně na dorzální stranu předloktí a za 72 hodin se provádí odečet tzv. indurace. Za pozitivní hodnotu je považován průměr 5 mm a více. S vyšším věkem či s imunodeficitním stavem organismu se tuberkulinový kožní test může stát negativním i v případě tuberkulózního onemocnění.

Nově je zaveden pro diagnostiku tuberkulózní infekce i onemocnění další nepřímý test QuantiFERON-TB Gold (IGRA test). Je založen na principu reakce lymfocytů jedince infikovaného M. TB po stimulaci specifickými mykobakteriálními antigeny ESAT-6,CFP-10,TB7.7 k produkci cytokinu interferon gama (IFN-gama). Jeho detekce a následná kvantifikace jsou pak základem tohoto testu. Tyto antigeny nejsou obsaženy v mykobaktériích užívaných pro výrobu vakcíny BCG a nejsou obsaženy ani ve většině kmenů netuberkulózních mykobaktérií. Lze je prokázat pouze u kmenů M. kansasii, M. szulgai a M. marinum. Jeho nespornou výhodou v porovnání s tuberkulinovým kožním testem, který je užíván více než 100 let, je vyšší senzitivita a specificita při správném provedení a interpretaci testu. Tuberkulinový test nerozliší mezi aktuální a prodělanou infekcí. Pozitivita může být ovlivněna vakcinací, kontaktem s netuberkulózními mykobaktériemi, technikou intradermální aplikace a subjektivní interpretací výsledků. Pozitivní výsledek IGRA testu nelze považovat za jediné a rozhodující kritérium pro diagnostiku TB. Uvedené nepřímé testy je nutné posuzovat jako pomocné metody v kontextu ostatních výsledků. Jejich případná negativní hodnota nevylučuje TB onemocnění.(7)

Léková rezistence

Celosvětově je závažným momentem rozšiřující se rezistence M. TB na AT 1. a 2. řady. Geneticky podmíněná rezistence spočívá ve spontánní chromosomální mutaci s frekvencí 106 až 108 mykobakteriálních replikací. Následným šířením rezistentních kmenů a přenosem na druhé osoby tento jev eskalují.(4) Podle doporučení WHO je nezbytné provést vyšetření a identifikace M. TB s provedením testů citlivosti na základní AT. Jako monorezistentní TB je označováno onemocnění, kdy kmen M. TB je při testu citlivosti in vitro rezistentní pouze na jedno AT první řady. Polyrezistencí se rozumí rezistence kmene na více než jedno AT první řady mimo současně se vyskytující rezistenci na isoniazid a rifampicin. Rezistence minimálně na kombinaci izoniazidu a rifampicinu se nazývá multirezistence. V r. 2006 byl zaznamenán další výskyt mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence, která dostala označení XDR TB – extenzívní léková rezistence. Jde vlastně o ještě více terapeuticky a epidemiologicky komplikovanější formu TB, kdy mykobakteriální kmen je rezistentní ještě na fluorochinolonové antibiotikum a současně jeden z injekčních preparátů kapreomycin, kanamycin nebo amikacin. Léčebné možnosti se stávají velmi omezenými.

Udává se, že XDR TB tvoří 4-19 % všech onemocnění MDR TB. Jedná se však o počet podhodnocený, protože ne ve všech zemích světa je k dispozici kvalitní laboratorní zázemí s možností provádět testy lékové citlivosti na AT. V kombinaci s HIV/AIDS se jedná o smrtelné onemocnění.(8) Příčin vzniku rezistence kmene je celá řada. Jednu skupinu tvoří tzv. „man made“ příčiny, mezi které patří neadekvátní léčebný režim a dávky AT, nekontrolovaná léčba, intolerance preparátů, vysoký věk nemocných, přidružené choroby, přerušovaná a předčasně ukončená AT terapie při špatné spolupráci pacienta. Důsledkem těchto okolností pak vlastní rezistence mykobaktérií vzniká genetickou mutací a následným pomnožením rezistentních mutant. Takto dochází k získané/sekundární rezistenci. Pokud se pacient infikuje tímto kmenem, aniž by kdykoliv dříve užíval AT po dobu více než jednoho měsíce, jedná se o iniciální/primární rezistenci. Nyní nese tato léková rezistence označení „rezistence nových onemocnění“. Sekundární/získaná rezistence je definována jako rezistence M. TB u osob, kdy pacient dozná terapii AT po dobu delší než 1 měsíc nebo je o tomto postupu dostupná zdravotní dokumentace. Je označována též jako rezistence dříve léčených případů.(8)

Léčba

Léčba TB má svá pravidla. Jedná se o kombinovanou, jednorázovou, plně kontrolovanou dvoufázovou léčbu antituberkulotiky. Právě plně kontrolované léčebné režimy označované DOTS (Directly Observed Treatment Short-Course) jsou hodnoceny jako nejúčinnější. Již řadu let je pro léčbu TB k dispozici pouze 5 antituberkulotických preparátů. Mezi AT 1. řady se řadí baktericidní izoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostatický etambutol. Léčba je rozdělena na fázi úvodní a pokračovací. V první fázi je podávána jednou denně za kontroly zdravotnického personálu kombinace čtyř až pěti léků podle závažnosti a rozsahu onemocnění. Tato iniciální fáze léčby trvá 2-3 měsíce a vede k výraznému snížení mykobakteriální populace. Obvykle je realizována za hospitalizace. Pacient je postupně debacilizován, pro své okolí již není infekční. Při pokračovací fázi užívá pacient 2 až 3 AT preparáty. Tato fáze trvá 4 až 5 měsíců. Pokud je také kontrolovaná, pacient spolupracuje a dodržuje léčebný režim, může probíhat ambulantně.

U nemocných, kteří nemají odpovídající zázemí, jsou nespolehliví, je tato terapie dokončována za hospitalizace. Tento postup zaručuje, aby léčba byla úplná, adekvátní, komplexní. Všechna tato doporučení mají zabránit pomnožení rezistentních mykobakteriálních kmenů.(9) V současné době probíhají klinické studie s cílem zjistit, zda by bylo vhodné zkrátit stávající 6měsíční léčebné režimy na 4 měsíce. Dosud provedené studie s tímto zaměřením u osob s plicní formou TB, bez rozpadů plicní tkáně a s kultivační konverzí sputa do 2 měsíců se neprokázaly jako úspěšné. Byly zatíženy vysokým procentem relapsů proti skupině osob léčených klasickým způsobem. Proto je předmětem výzkumu jednak zoptimalizování stávajícího dávkování AT, zvláště vyšší dávky rifampicinu a rifapentinu, a jednak zařazení nových léčiv do standardních režimů. Jedná se o diarylchinolin TMC-207, který inhibuje mykobakteriální ATP syntézu, nebo nitro-dihydro-imidazo-oxazolový preparát OPC67883, který inhibuje kyseliny mykolitické. Několik studií je zaměřeno na posouzení terapeutické účinnosti tobramycinu s klaritromycinem v kombinaci s dalšími AT.

Tato dvojkombinace léků je aplikována ve formě práškové inhalace zajišťující vysokou depozici v plicích a zároveň nízkou toxicitu díky limitované systémové absorpci. Medián minimální inhibiční koncentrace hodnocených kmenů M. TB pro tobramycin byl stanoven 8 mikrog/ ml, stejně tak i pro klaritromycin. Nový inhalační systém této dvojlékové kombinace dosahuje 7krát vyšší koncentrace v plicích, než bylo dosud obvyklé. Perorální aplikace makrolidového klaritromycinu je obvyklá v léčbě netuberkulózních mykobakterióz právě pro mnohem vyšší koncentraci v plicích než v séru. Právě synergický efekt tobramycinu s klaritromycinem s vysokou depozicí v plicích se jeví jako příslib pro léčbu i rezistentních forem TB.(10) Protože celosvětově je zaznamenán nárůst lékové rezistence k dosud používaným přípravkům na TB, předpokládá se zavedení nových antituberkulózních preparátů do lékových režimů kolem roku 2015.

Léčba rezistentních forem

Výskyt vysoce rezistentní TB je alarmující záležitost. Jednak dochází k diseminaci tohoto kmene do dalších zemí a jednak vzniká problém, jak tyto nemocné léčit. Je třeba u všech případů TB realizovat testy lékové citlivosti ke zjištění, o jakou formu TB se jedná. Při neadekvátní antituberkulotické léčbě se již po 4 týdnech může očekávat výskyt MDR TB. Zvýšenou pozornost je pak nutné věnovat těm pacientům, kteří byli pro TB již dříve léčeni, protože u těchto osob je riziko MDR TB v 20 až 80 % případů. Stále platí tři priority v léčbě MDR TB: rychlá a přesná diagnostika, izolace pacientů, léčba citlivými preparáty. Zvýšenou a opakovanou pozornost a vyšetření je třeba věnovat blízkým kontaktům těchto nemocných jako možným dalším případům TB. Mimořádné postavení v léčbě TB mají fluorochinolonová antibiotika.

Je zvažována varianta, že by mohla být použita do léčebných režimů citlivé TB v těch případech, kdy jsou AT 1. linie intolerována nebo by léčba mohla být i zkrácena na méně než 6 měsíců. Jsou také zařazena do režimu pro terapii MDR TB. Přitom flourochinolony jsou dnes široce používány v léčbě respiračních infekcí, např. komunitní pneumonie. Jedná se o antibiotika, která jako jedna z mála léčiv mohou být úspěšná právě v léčbě rezistentních TB. Mají jedno vážné riziko, a to je poměrně rychlý rozvoj rezistence na M. TB. Dle jedné ze studií byl tento fenomén zjištěn u 13 % pacientů, kteří byli déle než 10 dnů léčeni fluorochinolonovým přípravkem pro pneumonii. V těch případech, kde je in vitro zjištěna rezistence na chinolonové antibiotikum, je prognóza onemocnění a léčby velmi nepříznivá.(4) Proto by právě chinolony měly být u respiračních infekcí aplikovány s vysokým respektem a obezřetností.

Nová a alarmující situace u MDR TB zdůrazňuje podle doporučení WHO optimální strategii léčby TB. Ta je založena na indikovaném používání léčebných režimů, zkušenostech s používáním AT druhé řady, zajištění přímo kontrolované léčby nejlépe po celou dobu terapie a nezbytné izolaci pacienta po dobu nakažlivosti. V léčbě MDR TB se kromě citlivých AT 1. řady (pyrazinamid, etambutol, streptomycin) používají preparáty 2. řady, které mají zachovalou antimykobakteriální účinnost (aminoglykosidy – amikacin, kanamycin, dále capreomycin, fluorochinolony, ethionamid, prothionamid, cykloserin, terizidon, thiacetazon, clofazimin, para-amikyselina). Tyto přípravky se vyznačují menší terapeutickou účinností, ale větší toxicitou. Pro volbu léčebných režimů u rezistentních pacientů s použitím AT druhé řady jsou dvě možnosti. Lze použít standardní doporučené režimy, kdy všichni pacienti v dané kategorii dostávají stejnou léčebnou kombinaci.

Jako druhou variantu lze aplikovat individuálně sestavené režimy dle výsledků zachované citlivosti kmene na AT pro konkrétního pacienta. Jde o náročnější způsob léčby, ale pro pacienta výhodnější, protože je zaručena úplná citlivost podávané kombinace. Pro všechny tyto preparáty je třeba provádět testy citlivosti. V léčebném režimu se doporučuje aplikovat minimálně 4 citlivé léky z uvedených skupin se zjištěnou citlivostí a s co nejvyšší účinností. Iniciální fáze léčby včetně parenterální aplikace antibiotik je doporučena na dobu 6 měsíců, případně i déle. Po prvních 3 měsících denního parenterálního podávání lze tato antibiotika aplikovat intermitentně za kontroly biochemických parametrů.

Celková doporučená doba léčby by měla trvat minimálně 18 měsíců po dosažení bakteriologické konverze sputa, u rozsáhlých nálezů až 24 měsíců. Je třeba si uvědomit, že zjištěný stav rezistence M. TB odpovídá bakteriologické populaci v době odběru materiálu. Při trvalé pozitivitě sputa během prvních měsíců léčby či při opakovaném zjištění po období kultivační negativity je třeba opakováním testů vyloučit, že nedošlo k dalšímu rozšíření rezistence na ostatní preparáty. Udává se, že k tomuto fenoménu dochází v průměru po 4-5 měsících terapie až u 20 % případů. Pokud je pacient při plně kontrolované terapii po 36 měsících stále bakteriologicky pozitivní, je prognóza onemocnění velmi nepříznivá a dle dosavadních doporučení by léčba měla být ukončena.(11)

Léčba jak plicní, tak i mimoplicní formy rezistentní TB se řídí dle shodných léčebných režimů. V indikovaných případech lze ještě medikamentózní terapii rozšířit i o chirurgický přístup. Jde o doplňující léčbu, které předchází minimálně dvouměsíční zajištění léky. Po resekčním řešení pak v plné délce pokračuje kombinovaná AT léčba. K chirurgickému plicnímu výkonu jsou indikováni pacienti s lokalizovaným nálezem a při vyhovujících kardiorespiračních hodnotách. Ačkoliv jsou daná doporučení a konkrétní lékové kombinace pro všechny varianty lékové rezistence u MDR TB, je úspěšnost léčby kolem 50-80 %.(12) Proto se hledají další možnosti, jak tento nepříznivý výsledek změnit. Aminoglykosidy a fluorochinolony hrají pro úspěšnou terapii MDR TB klíčovou roli. Především účinnost fluorochinolonů je ohrožena. V současnosti je jejich preskripce a užití proti infekci vyvolané grampozitivními a gramnegativními organismy velmi rozšířena. Důležitým predisponujícím faktorem pro ztrátu citlivosti je jejich předchozí aplikace. Ze studií bylo prokázáno, že průkaz rezistence na capreomycin je spojen s nepříznivým průběhem léčby. Tímto způsobem se zužuje spektrum několika citlivých léků, které jsou pro léčbu MDR TB určeny.

Jednou z léčebných možností MDR TB je vysoká dávka izoniazidu v případech, že je zjištěna nízká hladina rezistence mykobaktérie na tento přípravek. Doporučuje se podat 15-18 mg/kg izoniazidu. Jeho vysoká koncentrace má výrazný baktericidní efekt a dokáže příznivě ovlivnit bakteriologickou konverzi podloženou kultivační negativitou. Je třeba ale počítat s vyšším výskytem nežádoucích účinků typu polyneuropatií. Velkým příslibem je skupina fluorochinolonů, především moxifloxacin, gatifloxacin a levofloxacin, které zamezují růstu mysyntézu kobaktérií inhibicí DNA gyrázy. Ze skupiny fluorochinolonů patří k nejúčinnějším. Jejich terapeutický baktericidní efekt je obdobný jako u izoniazidu.(13) Příznivé výsledky jsou uváděny při podání linezolidu v dávce 600 mg denně zvláště u nejzávažnější formy MDR TB – tzv. extenzívní lékové rezistentní TB – XDR TB. Jeho dlouhodobá aplikace, která by měla trvat 6-8 měsíců, je doprovázena závažnými nežádoucími účinky, které jsou však reverzibilní. Jedná se především o anémii, neutropenii a polyneuropatii. Dalším příslibem je uvedení nových AT na terapeutický trh.(14)

Latentní tuberkulóza

Jako latentní TB je dnes označován stav, kdy nejsou přítomny žádné klinické příznaky a rentgenové známky onemocnění a při tom je pozitivní IGRA test. I malou mykobakteriální nálož lze detekovat právě produkcí interferonu gama. Tuberkulózou onemocní ve světě ročně mezi 8-9 milióny osob, ale počet osob infikovaných M. TB je mnohonásobně vyšší. Manifestní onemocnění propukne přibližně „jen“ u 10 % těchto osob. Tím vzniká velký rezervoár tzv. latentní tuberkulózní infekce. Dnes již standardně užívané stanovení interferonu gama pomocí IGRA testu nerozliší jednoznačně mezi latentní a aktivní TB a jeho interpretace u dětí a imunokopromitovaných jedinců je omezena.(7) Přesto však hodnota interferonu gama odráží bakteriální nálož jedince a může určit osoby ohrožené přechodem do aktivní formy TB. Toto vyšetření se dnes stává standardem u řady národních doporučení ve stanovení latentní TB.(15) Jako slibné biomarkery v rozlišení aktivní a latentní TB se rýsují vyšetření s určením koncentrace 4 cytokinů – interferonu gama, IP-10, MCP-1, IL-15. Prokázalo se, že cytokiny MCP-1 a IL-15 jsou při aktivní TB statisticky významně vyšší.(16) Stejně jako v České republice je i v jiných ekonomicky vyspělých zemích alarmující zvyšující se zastoupení imigrantů v incidenci TB. Většina onemocnění se u těchto osob projeví po 5 a více letech pobytu v nové zemi. Právě tato skupina se jeví jako optimální pro vyhledávání a léčbu latentní formy TB.

BCG vakcinace

Očkování proti TB má dlouholetou tradici, chrání proti těm nejnebezpečnějším formám nemoci. K očkování se více než 80 let užívá živá a oslabená vakcína z bovinního kmene mykobaktéria označována Mycobacterium bovis BCG – bacil Calmett-Guérin. Vakcinací se navodí imunitní stav, který zabraňuje přechodu nahodilé infekce do manifestujícího se onemocnění a snižuje tak riziko TB onemocnění u dětí.(17) Při masivní expozici M. TB může jedinec onemocnět, ale očkování zabrání přechodu do život ohrožujících forem – miliární TB a TB meningitidě. BCG vakcinace má i zkříženou imunitu a protektivní efekt vůči aviární mykobakterióze, která postihuje převážně děti. Toto onemocnění je terapeuticky problematické, protože se vyznačuje lékovou rezistencí na většinu AT. Po očkování se vytvoří mimoplicní primární komplex.

Jedná se však o živou vakcínu, po které může u pacientů s imunodeficiencemi a při nevyzrálém imunitním systému docházet k lokálním i celkovým komplikacím. Jedná se o abscesy, kožní infekce, BCG osteomyelitidy až i generalizované BCG-ózy. Aby toto riziko bylo odstraněno, je BCG vakcinace posunuta do druhé poloviny roku dítěte.(18) Vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 299/2010 Sb. se plošná BCG vakcinace nahrazuje vakcinací selektivní. K očkování jsou určeny děti s výskytem TB v rodině, v kontaktu TB. V současnosti je ve fázi preklinického výzkumu testována tuberkulózní osobě nebo při pobytu v zemi s vysokou prevalencí řada nových očkovacích látek proti TB, u kterých se očekává vyšší účinek než u stávající BCG vakcíny. Předpokládá se, že kolem roku 2015 bude nová vakcína uvedena do rutinního užití.

Chemoprofylaxe

Chemoprofylaxe má za cíl zabránit přechodu rozvoje TB infekce do manifestního onemocnění. U osob infikovaných M. TB je výše tohoto rizika přibližně 10%. Za určitých okolností riziko stoupá a chemoprofylaxe má za úkol toto nebezpečí snížit. Podává se izoniazid v dávce 5 mg/kg jednou denně spolu s pyridoxinem po dobu 6 měsíců za kontroly jaterních testů v těchto situacích: – u osob při prokázaném úzkém kontaktu k bacilární TB, nejčastěji se jedná o rodinné kontakty, bez zřetele na vakcinaci a výsledek tuberkulinové zkoušky; – u pacientů s pozitivním kožním tuberkulinovým testem a rizikem exacerbace TB onemocnění (dlouhodobá imunosuprese, podávání biologické léčby, dialyzační program, chemoterapie při maligním onemocnění, HIV infekce); – nevakcinované děti s pozitivní tuberkulinovou zkouškou a negativním rtg nálezem.

Výhledy

Lze předpokládat a očekávat, že se v blízké době budeme více setkávat s obtížně léčitelnými formami TB s ohledem na jejich lékovou rezistenci. V naší republice se zvyšuje počet cizinců především u rezistentních forem TB. U MDR TB představují již více než jednu třetinu všech pacientů. Obdobná situace byla zaznamenána v sousedním Rakousku, ale i v jiných ekonomicky vyspělých zemích světa. Imigranti zde v posledních letech představují kolem jedné třetiny případů TB, ale u MDR TB jsou zastoupeni až v 90 % onemocnění. Často se jedná právě o osoby ze zemí, kde je vysoká prevalence TB. Naopak riziko onemocnět primárně touto rezistentní formou TB se pohybuje kolem 1,4 % a tento údaj vypovídá o úrovni kontrolních národních programů TB.(19) Dalším rizikovým faktorem u MDR TB byl shledán mladší věk pacientů, údaj o častém cestování, slabší socioekonomický profil. Za nejzávažnější modifikátory jsou dnes označovány léková rezistence a HIV infekce. (20) Léčba MDR TB je v průměru 80krát dražší než citlivá TB.

Závěr

Dlouhodobě platí v managementu TB tři priority: rychlá a přesná diagnostika, izolace pacienta, léčba citlivými preparáty. Jedná se o infekční chorobu, a pokud není včas poznána, může vést k šíření nákazy u osob v blízkém a dlouhodobém kontaktu. Na TB je nutné pomýšlet při vyhodnocení všech nálezů, zvláště však těch nejasných, při protrahovaném průběhu choroby a pro stanovení diagnózy provést uvedená základní vyšetření, která onemocnění potvrdí, či vyloučí. I když žijeme v 21. století, TB se nepodařilo vymýtit nikde na světě a další generace se budou s touto nemocí dále setkávat. Tak, jak se rozšiřuje spektrum rezistentních AT 1. a 2. řady, lze předpokládat, že při provádění detailních testů rozšířené citlivosti na výše uvedené preparáty druhé řady dojde k zjištění XDR TB i v našich podmínkách.


O autorovi: MUDr. Václava Bártů, Ph. D.
Medicon a. s., Plicní oddělení

e-mail: vaclava.bartu@mediconas.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!