Vitamín D, význam v etiopatogenezi chorob, možné využití v prevenci a léčbě v onkologii

SOUHRN

Vitamín D je skupina liposolubilních látek s podobným složením, vznikající ze steroidních prekurzorů. Nejznámější funkcí vitamínu D je jeho úloha v metabolismu vápníku a fosforu v remodelaci kostní tkáně. Dosah jeho působení je ale mnohem širší. Popsány jsou účinky imunomodulační, antiproliferativní i kardiovaskulární. Jednou z nejvíce zkoumaných oblastí jsou nádorová onemocnění. Inverzní závislost byla prokázána u kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, prostaty i plic. Doporučení pro praxi jsou zatím nejednoznačná. Vzhledem k nízkým hladinám vitamínu D u populace naší zeměpisné šířky by suplementace byla vhodná alespoň u rizikových skupin. Podávání vitamínu D je v současné době méně nákladné než laboratorní testování.

KLÍČOVÁ SLOVA

vitamín D • účinky vitamínu D • nádorová onemocnění • suplementace vitamínem D • využití v prevenci, léčbě a prognóze

SUMMARY

Dzivjakova, M. Vitamin D, its role in aetiopathogenesis of diseases, possible uses for prevention and treatment in oncology Vitamin D is a group of liposoluble substances with a similar structure, developing from steroidal precursors. The best-known function of vitamin D is its role in calcium and phosphorus metabolism and remodelling of bone tissue. The full extent of its functions is however much wider. It has immunomodulating, antiproliferative and cardiovascular functions as well. One of the most intensely researched functions of vitamin D is its role in relation to malignancies. An inverse dependence has been showed for colorectal carcinoma, breast carcinoma, prostate carcinoma and lung carcinoma. The recommendations for clinical practice are not clear yet. Due to relatively low vitamin D levels in our area of the world, there might be benefits to supplementation at least in selected risk groups. Administering vitamin D is currently less costly than laboratory testing.

KEY WORDS

vitamin D • effects of vitamin D • malignancies • vitamin D supplementation • usage is prevention, treatment and prognosis

V posledních desetiletích se kromě nově vznikajících molekul zkoumají i již déle známé látky s novými účinky. Jednou z nich je i vitamín D s překvapivě širokými účinky, s dvojí funkcí v organismu – jako vitamín nebo jako hormon. Byl izolován již v roce 1920. Klinické projevy jeho nedostatku jsou známy několik století. Výzkum širšího využití vitamínu D nejen v léčbě probíhá zhruba posledních dvacet let. Jednou z nejvíce zkoumaných oblastí je i onkologie. Výzkum probíhá jak na poli prevence a zkoumání vztahu mezi nedostatkem vitamínu D a vznikem nádorů, tak v oblasti analýzy dat ohledně hladin vitamínu D a mortality na onkologická onemocnění, resp. vlivu vitamínu D na průběh onemocnění.

DEFINICE, METABOLISMUS

Vitamín D je souhrnný název pro endogenní produkty savčích organismů. Vzniká ze steroidních hormonálních prekurzorů, kalciferolů. Pro potřeby lidského organismu jsou rozhodující jeho dvě formy – vitamín D2 ergokalciferol a vitamín D3 cholekalciferol. Dále je jako vitamín D1 označována směs ergokalciferolu alumisterolu, jako vitamín D4 pak 22 dihydrokalciferol a jako vitamín D5 sitokalciferol.
Při změnách chemické struktury vitamínu D a kalcitriolu vznikají syntetické analogy vitamínu D, které jsou v různých tkáních parakrinním faktorem, tzn., že stimulují v různých tkáních diferenciaci a potlačují proliferaci různých buněk. V současnosti existuje přes 400 analogů a 37 přirozených metabolitů vitamínu D. Několik desítek z nich je 10–100krát účinnější než kalcitriol. Většinou jsou ve stadiu výzkumu nebo již ve stadiu testování např. při léčbě karcinomu mamy, prostaty, kolorektálního karcinomu a karcinomu pankreatu, dále při léčbě kožních onemocnění, hypertenze nebo využití při transplantacích.
Ergokalciferol D2 je rostlinného původu, jeho prekurzorem je ergosterol.(1) Jeho zdrojem jsou např. houby.
Cholekalciferol D3 s větší účinností je živočišného původu, vzniká ze 7-dehydrocholesterolu. Zdrojem jsou ryby, vejce, vnitřnosti a mléčné výrobky. V USA a Kanadě jsou nejvýznamnějším zdrojem vitamínu D fortifikované potraviny.(2) Příjem vitamínu D ve stravě má větší úlohu při nedostatku slunečního záření a v době onemocnění, pokryje tak zhruba 10 %. Endogenní syntéza vitamínu D probíhá hlavně v kůži, kde UVB záření o vlnové délce 290–320 nm způsobí konverzi přítomného 7-dehydrocholesterolu na cholekalciferol. Ten je vstřebáván ve střevě, především v proximálním úseku tenkého střeva. Absorpce je pozitivně ovlivněna žlučovými kyselinami, s nimiž tvoří vitamín D komplexy. Dále je lymfatickým systémem přenášen do jater pomocí transportních bílkovin. Nativní forma není dostatečně účinná. Z 50 % se cholekalciferol ukládá do tukové tkáně, která je tak přirozenou zásobárnou vitamínu D. Zde jsou D2 i D3 formy přeměňovány na intermediární metabolity souhrnně označované 25 hydroxyvitamín D, zkráceně 25(OH)D, pomocí 25-hydroxylázy (mikrosomální enzym ze skupiny cytochromu P450).(3) K dalšímu metabolickému kroku dochází v ledvinách, kde působením enzymu 1-alfa-hydroxylázy dochází ke konverzi 25(OH)D3 na hlavní metabolit vitamínu D3. Toto je primární cirkulující forma vitamínu D. Má dlouhý plazmatický poločas eliminace – 2 až 3 týdny. Je tak ukazatelem dlouhodobého stavu vitamínu D v organismu. Aktivní metabolit je syntetizován především v ledvině, může však pocházet i z jiných tkání (lymfatická tkáň, kůže, pankreas, prostata, mléčná žláza, placenta, kostní tkáň, chrupavky, makrofágy nebo i z patologických tkání, jako jsou tuberkulózní granulom a sarkoidóza).(

4)

REGULACE A FUNKCE

Hlavní a nejznámější funkcí vitamínu D je udržovat adekvátní koncentrace vápníku a fosforu v séru a podporovat normální mineralizaci skeletu. Podílí se také na regulaci růstu kostí a její remodelaci pomocí osteoklastů a osteoblastů. Pro homeostázu vápníku je podstatná aktivace vitamínu D v ledvinách. Pouze v ledvinách je však produkce 1,25(OH) regulovaná parathormonem (směrem nahoru) a vápníkem (směrem dolů) a kromě toho je také zpětnovazebně tlumena samotným vznikajícím produktem, tedy hormonem 1,25(OH)2D, po jeho vazbě na jaderný steroidní receptor vitamínu D.
Nadbytečný vitamín D po expozici slunečnímu záření je v kůži přeměňován na neaktivní steroly.
Sluneční svit také stimuluje vznik melaninu, který průnik dalšího záření omezuje. Je známo, že ani intenzívní pobyt na slunci nevede k hypervitaminóze vitamínu

D.(5)

Nízký přívod vápníku a zejména vitamínu

D jsou klíčovými faktory, které osteoporózu způsobují či k ní přispívají, a doplnění vitamínu D je nezbytnou podmínkou prevence i léčby. Koncentrace nižší než 50 nmol/l jsou pro kostní metabolismus jednoznačně nepříznivé, někteří autoři uvádí jako nepříznivé i hodnoty pod

70 nmol/l.(6)

DALŠÍ ÚČINKY

Kromě účinků na kostní metabolismus jsou u vitamínu D ještě popisovány účinky imunomodulační, antiproliferativní a kardiovaskulární. Ukazuje se, že dosah jeho působení je mnohem rozsáhlejší.

HYPERTENZE A KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ

Některé studie si všímají výskytu hypertenze podle zeměpisné polohy a množství UV záření. Průměrný systolický tlak vykazuje nárůst přibližně o 1 mmHg na každé čtyři stupně zeměpisné šířky směrem na sever. Stejným způsobem se zvyšuje i prevalence hypertenze, která je 5 % v blízkosti rovníku, zatímco ve Skandinávii kolem 40 %. Vysvětlením je podle autora chronický deficit vitamínu D, který vede k aktivaci systém renin-angiotenzin, remodelaci cév a endoteliální dysfunkci. Výsledkem je zvýšený cévní tonus, arteriální hypertenze a také mnohem rychlejší ledvinové

selhávání.(7)

Existuje také množství studií všímajících si vztahu hladiny vitamínu D a kardiovaskulární mortality vysvětlitelného stejným způsobem.

SVALY

Byl prokázán příznivý účinek vitamínu D na udržení a novotvorbu svalové hmoty a zachování svalové síly. Mechanismus účinku je vysvětlován stimulací fosforylace tyrozinu obsaženého v myoblastech cestou fosfolipázy C, která se podílí na mobilizaci nitrobuněčných zásob kalcia, a dále stimulací proteinkinazy.(8) Využití se zvažuje u dlouhodobě hospitalizovaných nebo nemohoucích osob, v oblasti geriatrie nebo u poúrazových stavů.

KOGNITIVNÍ FUNKCE

Mechanismus účinku vitamínu D je vysvětlován příznivým vlivem na střevní resorpci a zvýšené hladiny kalcia, což vede k útlumu sekrece parathormonu a následnému snížení hladiny intracelulárního volného kalcia jako neurotoxického faktoru zpomalujícího konduktivitu neuronu, poškozujícího buněčnou membránu neuronu a urychlujícího zánik nervové buňky. Rozdíl v sérových hladinách vitamínu byl popsán ve studii, která porovnávala nemocné s Parkinsonovou nemocí, Alzheimerovou demencí a kontrolním souborem. U skupiny s Parkinsonovou chorobou bylo významně více nemocných s nízkou hladinou vitamínu D. Sledované parametry skupiny s Alzheimerovou demencí se nacházely uprostřed.(9)

DEPRESE

Opakovaně byl prokázán účinek vitamínu D na zlepšení nálady u zdravých jedinců v zimním období. Vyšší výskyt depresí v severských zemích a v obdobích menšího množství slunečního svitu pravděpodobně také souvisí s poklesem hladiny

vitamínu D.(10)

OBEZITA A METABOLICKÝ SYNDROM

Více studií ukazuje, že obezita je spojena s nižší koncentrací cirkulujícího vitamínu D. Zatím není znám přesný mechanismus tohoto efektu. Hypotézy zahrnují sekvestraci v tucích, negativní zpětnou vazbu z vyšší koncentrace cirkulujícího vitamínu D3 a nižší expozici slunečnímu záření díky snížené aktivitě. Vyšší fyzická aktivita vede k vyšší koncentraci vitamínu D3, i když se přesně neví, čím je to způsobeno. Vztah mezi hladinou vitamínu D a obezitou a vitamínem D a fyzickou aktivitou je výraznější u bílých než černých Američanů.(11) Nedostatek vitaminu D podporuje vznik metabolického syndromu.

IMUNITNÍ PŮSOBENÍ

Vazba vitamínu D3 na jeho receptor VDR má antiproliferativní a protidiferenciační působení u rakovinných buněk. K přeměně D vitamínu do aktivní formy je nutný enzym 1alfa-hydroxyláza měnící 25(OH)D2 na D3, ten je uvolňován v ledvinách, aktivních makrofázích, dendritických buňkách a v řadě dalších tkání. Tato forma enzymu není regulována parathormonem, ale spíše faktory, jako je IFN-gama a je potlačována maturací dendritických buněk.
Bylo prokázáno, že D3 působí v oblasti imunitního systému přes svůj receptor VDR, který je součástí velké rodiny steroidních nukleárních receptorů. Sem patří receptory pro glukokortikoidy, tyreoidální hormony, pohlavní hormony, retinoidy, mastné kyseliny a eikosanoidy. Receptor pro VDR je přítomen na všech buňkách imunitního systému, zvláště na profesionálních antigen prezentujících buňkách (makrofázích a dendritických buňkách) a aktivovaných T-lymfocytech.(12) Exprese VDR na odpočívajících T-pomocných lymfocytech CD4 se po aktivaci zpětinásobí. Vazba aktivního vitamínu D3 na VDR ovlivňuje skupinu genů. VDR působí jako ligandem aktivovaný transkripční faktor, který se váže na specifické, sekvenční DNA elementy v oblasti D3 odpovídajícího genu, které ovlivňují aktivitu transkripce zprostředkovanou RNA polymerázou II. Tato vazba je nutná při aktivaci protizánětlivé reakce a je nezbytná při rozvoji přirozené a adaptivní imunity.
Přirozená imunita, vývojově starší, nemá paměť na konkrétní antigen, se kterým se již setkala, ale její velkou výhodou je okamžitá reakce. Baktérie jsou rozpoznány povrchovými receptory, jejichž hlavním představitelem je TLR. V přirozené imunitě se uplatňují složky humorální, např. komplement, cytokiny, proteiny akutní fáze, ale i složky buněčné, jako jsou granulocyty, zabíječi (K-buňky), přirození zabíječi (NK) a buňky monocytárněfagocytárního systému, kam patří makrofágy a dendritické buňky. Tyto buňky se také uplatňují při prezentaci antigenu T-lymfocytům. Ukazuje se, že TLR indukují regulaci exprese VDR genů na monocytech a makrofázích. Indukují také expresi genu pro konverzi 25(OH)D2 na aktivní 1,25(OH)2D3.(13 ) D3 aktivuje diferenciaci monocytů na makrofágy, blokuje uvolnění zánětlivých cytokinů a snižuje schopnost prezentovat antigen T-lymfocytům. Normální lidský makrofág je schopen sám syntetizovat D3, je-li stimulovaný IFN-gama.
Dalším z vlivů vitamínu D na přirozenou imunitu je schopnost blokovat její aktivaci, např. vlastní degradací přes 24-hydroxylázu, která zablokuje odpověď D3 na CYP24. D3 je schopen zablokovat expresi TLR na monocytech a zastavit tak zánětlivou reakci, která při jejich aktivaci vzniká.
Takže vitamín D se může uplatnit nejen při eliminaci patogenu, ale i při preventivním zablokování přirozené imunity nebo ochranou jedince před její přehnanou aktivací. Uplatňuje se při přechodu mezi přirozenou a adaptivní imunitou. Adaptivní imunita je další oblastí působení vitamínu D3. Je reprezentována T- a B-lymfocyty s produkcí protilátek. T-lymfocyty se dělí na efektorové, kam patří pomocné T-lymfocyty TH rozpoznávající antigen HLA, a cytotoxické, rozpoznávající antigen ve vazbě na MHC. Rozpoznávají intracelulární a extracelulární patogeny. Regulační T-lymfocyty dokážou kontaktem vyblokovat efektorové lymfocyty a uplatňují se v prevenci autoimunitních onemocnění. Ukázalo se, že T-lymfocyty se bez vitamínu D neaktivují. V momentu, kdy je T-lymfocytům prezentován cizí antigen, hledá vitamín D, a není-li přítomen, není schopen se aktivovat. Je tedy pravděpodobné, že vitamín D ovlivňuje zánětlivá a autoimunitní onemocnění. Byl také prokázán vliv vitamínu D na homming T-lymfocytů do specifické tkáně.
B-lymfocyty: pouze aktivní B-lymfocyty mají na povrchu VDR. Vliv D3 je zprostředkován přes T-lymfocyty. Tyto nálezy částečně vysvětlují působení D3 např. u systémového lupus erythematodes.
Vitamín D má mnohočetné imunosupresivní účinky. Snížená hladina vitamínu

D je často považována za rizikový faktor autoimunitních onemocnění. Zvýšené riziko mnohočetných autoimunitních onemocnění, jako Hashimotovy tyreoditidy, GB tyreotoxikózy, diabetes mellitus 1. typu, Addisonovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, primární biliární cirhózy, autoimunitní hepatitidy, vitiliga, celiakie, zánětlivých puchýřnatých kožních onemocnění a sclerosis multiplex, je svázáno s polymorfismem pro VDR.
Bylo statisticky prokázáno, že incidence sclerosis multiplex má vyšší výskyt v severských zemích, kde koreluje s expozicí UV světlu, dokonce se ukázalo, že toto onemocnění může být vázáno na narození v zimě oproti jiným ročním obdobím, což by mohlo odpovídat menšímu množství mateřského vitamínu D v těhotenství.(14) Substituce v dospělosti neměla na klinický průběh vliv. Za to se zdá, že slunění v dětském věku protektivní působení mít

může.(15)

DIABETES MELLITUS

Mechanismus je vysvětlován negativním vlivem nízké hladiny vitamínu D na imunitu a tím zhoršenou tolerancí vlastních antigenů. Potvrzují to i prokázané zvýšené prozánětlivé parametry u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a nízkou hladinou vitamínu D. Jedna ze studií prokázala vliv vitamínu D při suplementaci u hladiny pod 50 nmol/ /l4 000 UI denně na signifikantní snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu a snížení spotřeby inzulínu.(16)

ASTMA

Podle doporučení z posledního European Respiratory Society Congress snižuje podávání vitamínu D riziko astmatických záchvatů vyžadujících buď hospitalizaci, nebo ošetření na pohotovosti ze 6 % na 3 % a snižuje množství kortikoidů nutných k léčbě.

ONKOLOGIE

K základním dějům vitamínu D patří vyvolání změn tzv. terciární, ev. kvartérní struktury specifického bílkovinného niktrobuněčného receptoru, jako je např. jeho fosforylace, dimerizace nebo uvolnění se z většího komplexu. Tím dochází ke změnám v interakcích receptoru s některými buněčnými komponentami, jako jsou např. DNA, RNA nebo jaderné bílkoviny. Všechny změny receptoru přispívají k tomu, aby se tato bílkovina v nové trojrozměrné podobě stala kompetentní pro ovlivnění transkripce řady specifických cílových pivotních genů a tím navodila novou funkční situaci (v proliferaci, diferenciaci nebo směrem k apoptóze) dané buňky. Jsou pravděpopodobné i časné důsledky steroidních látek, jako jsou změny membránového potenciálu a aktivity fosfolipázy A2.(17) Výsledky vlivu vitamínu D na kolorektální karcinom, karcinom prsu, prostaty a plic byly v naší republice uveřejněny např. ve studii z roku 2011. Jasně ukázaly, že hodnoty vitamínu D patologické skupiny s uvedenými onemocněními byly nižší než v kontrolní skupině zdravých osob. Mezi jednotlivými diagnózami kromě rakoviny plic nebyly signifikantní rozdíly.(

18)

Karcinom prsu

Patří mezi nejvíce zkoumaná onemocnění v souvislosti s vitamínem D.
Objemná prospektivní studie na téměř 42 000 norských ženách zkoumala vliv UV radiace, zeměpisné polohy, suplementace vitamínem D, dovolené na místech s vyšším slunečním svitem a rizikem vzniku rakoviny prsu. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi užíváním vitamínu D a rizikem vzniku rakoviny prsu. Nebyl ani prokázán vliv zvýšeného pobytu na slunci. Ačkoli byl jasně prokázán severojižní gradient v hodnotách vitamínu D, neprokázalo se zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu. Studie ale ukázala, že by mohla být spojitost mezi rakovinou prsu a dobou diagnózy. Diagnóza během léta (v době vyšších hodnot vitamínu D) je spojena s nižším rizikem úmrtí v jejím důsledku. Známé rizikové faktory, jako jsou věk, pozitivní rodinná anamnéza atd., hrají výraznější úlohu než hladina

vitamínu D. (19)

Další metaanalýza nalezla u většiny studií závislost v užívání vitamínu D a snížení rizika vzniku rakoviny prsu, některé však vliv vitamínu D nepotvrdily. V jedné ze studií byl prokázán pozitivní vliv vyššího množství podávaného vitamínu D, než je běžně doporučováno. Jiná studie dále ukázala, že hladina vitamínu D a vápníku dodávaná v dávce 400 IU/D a 1000 mg na den nesnižuje riziko rakoviny prsu. Hodnoty vitamínu D a vápníku jsou ale dva nezávislé faktory, vitamín D má roli zásadnější. Několik studií také poukázalo na to, že uvedené dávky suplementace jsou velmi nízké a měly by být zvýšeny. Těžko také hodnotit, jak pacientky léky užívaly.(20) Nízké hladiny vitamínu D byly asociovány s rychlejší progresí více agresivního typu nádoru – triple-negative. U těchto pacientek byly opakovaně detekovány nejnižší hladiny vitamínu D a také nejvyšší procento deficitu. Hladina vitamínu D má pravděpodobně vliv na růst, biologické chování a fenotypové vlastnosti u karcinomu

prsu.(21 )

Nádory prsu mohou zvyšovat křehkost kostí a riziko fraktur, i když nejsou přítomny kostní metastázy. Je to zřejmě způsobeno sekrecí peptidu příbuzného parathormonu, chemoterapií nebo předčasně selháním ovariálních funkcí. Hormonální terapie snižuje kostní denzitu. Studie fáze III ukázala na premenopauzálních ženách s karcinomem prsu, které podstupovaly chemoterapii a pak léčbu tamoxifenem a kterým byly podávány vitamín D, kalcium a risedronát, že léčebná větev měla vyšší kostní denzitu po jednom roce suplementace. Nebyly však pozorovány rozdíly signifikantní. U léčených pacientek byla číselně menší pravděpodobnost rozvoje osteopenie nebo osteporózy.(22)

Další onkologické diagnózy

Nedostatek vitamínu D byl nazván epidemií a jeho suplementace byla doporučena u rakoviny prostaty, prsu i kolorektálního karcinomu. Preventivní podávání bylo doporučeno i u dětí.(23) Vitamín D je protektivní faktor u karcinomu kolorekta, v této indikaci se zkoumají několikanásobně účinnější preparáty vitamínu D, zatím se nepodařilo vytvořit analog bez hyperkalcemických účinků. Několik prospektivních studií potvrdilo asociaci vyšších hladin vitamínu D se sníženou incidencí kolorektálního karcinomu. Jedna z největších observačních studií na 520 000 účastníků potvrdila vztah mezi koncentrací vitamínu D a výskytem kolorektálního

karcinomu.(24)

Další prospektivní studie na téměř 17 000 účastníků prokázala, že vysoké hladiny vitamínu D snižují mortalitu na kolorektální karcinom včetně lepších výsledků po operaci pro tuto diagnózu.(25) Metaanalýza z roku 2007 ukázala, že u pacientů se sérovou hladinou vitamínu D nad 82 nmol/l je o 50 % nižší výskyt kolorektálního karcinomu než u lidí s hladinou pod 30 nmol/l. Podle jiné studie se ukázalo, že u pacientů s karcinomem tlustého střeva, kteří měli v době diagnózy vyšší hladinu vitamínu D, byla o 50 % nižší pravděpodobnost úmrtí na toto onemocnění.(

11)

Několik dalších studií ale nepotvrdilo význam preventivně podávaného vitamínu

D. V uvedených studiích se ale podávaly dávky velmi nízké – 400 IU/den, v některých studiích doplněné o 1 g kalcia.(

26, 27)

Ani výsledky velké, nedávno publikované a placebem kontrolované studie nepotvrdily během pětiletého sledování při suplementaci vitamínem D3 1000 IU denně a 1200 mg kalcia protektivní efekt u karcinomu kolorekta.(28)

Karcinom prostaty

Muži s vyšší expozicí slunečnímu záření mají prokazatelně menší riziko vzniku rakoviny prostaty. Ve studii s 19 000 zařazenými muži se ukázalo, že jedinci se sérovými hladinami pod 16 ng/ml měli o 70 % vyšší incidenci karcinomu prostaty než jedinci, u kterých byla hladina nad 16 ng/ml. Ne všechny studie ale podobné asociace potvrzují.(29, 30)

Jiné nádory GIT

Výsledky retrospektivních i prospektivních studií sledujících vztah koncentrace vitamínu D nebo suplementace vitamínu D na snížení množství onemocnění rakovinou žaludku a jícnu byly nekonzistentní a rozporuplné. Ani studie zaměřené na získání důkazů o přínosu vitamínu D ve vztahu ke karcinomu pankreatu, cholangiokarcinomu a hepatocelulárnímu karcinomu nepřinesly dosud jasné výsledky.(26) Nejsou zatím přesvědčivé důkazy z prospektivně randomizovaných

studií.(31)

Vztah hladin vitamínu D a rizika vzniku nádoru nebo prognózy byl popsán také u agresivních lymfomů, tumorů žaludku a leukémie. U leukémií byla v jedné ze studií také zjištěna negativní závislost množství slunečního svitu, vitamínu D a rizika onemocnění leukémií.(32) V diskusích o vzájemných vztazích vitamínu D a nádorového růstu se objevuje často tematika expozice slunečnímu záření jako významný zdroj vitamínu D pro člověka v kontrastu ke zvyšujícímu se výskytu maligního melanomu, v jehož patogenezi sehrává právě expozice slunečnímu záření důležitou roli. Švédská studie se zabývala otázkou, zda je expozice UV záření schopna snížit celkovou mortalitu a morbiditu na nádory. Expozice UV záření prostřednictvím slunečních paprsků tento předpoklad splnila, zatímco expozice UV záření ze solárií měla efekt přesně opačný, byť u obou skupin probandů došlo ke zvýšení sérové hladiny

vitamínu D.(33)

V 2014 byly uveřejněny výsledky metaanalýzy z osmi prospektivních studií z Evropy a Spojených států amerických, které ukázaly, že nízké hladiny 25(OH)D jsou sdruženy s nárůstem mortality z kardiovaskulárních i onkologických příčin (zde ale u lidí, kteří onkologické onemocnění již prodělali, spíše jako prognostický faktor; u zdravých lidí nejdou data konzistentní). Nízkými hladinami vitamínu D jsou více ohroženy ženy. Hodnoty měřené v zimě jsou očekávaně nižší než v létě nebo na podzim, vyšší u vzdělanější části populace, nižší u obézních a kuřáků a vyšší u lidí fyzicky aktivních. Není rozdíl mezi lidmi s a bez chronické choroby. Probíhají další studie, např. VIDAL, zaměřené na suplementaci vitamínu D u starších nemocných; tato studie by měla být dokončena být do roku 2020. (34) Dále probíhá studie VITAL hodnotící suplementaci vitamínu D 2000 IU na den a riziko vzniku kardiovaskulární a nádorové

choroby.(35)

Nízké hladiny u těhotných jsou spojeny s nízkou porodní hmotností a zvyšují riziko kardiovaskulárních chorob

MĚŘENÍ A HODNOTY

Jako nejvhodnější pro monitorování hladin vitamínu D je považován 25OH vitamín D3 cholekalciferol, který reflektuje množství přijaté stravou i syntetizované kůží a jeho biologický poločas je cca tři týdny. Jeho měření by mělo probíhat ve standardizovaných laboratořích.
Tvorba mezinárodního referenčního systému, kalibrace diagnostických souprav referenční metodou a kontrola kvality a harmonizace výsledků jsou hlavními cíli mezinárodně organizovaného VDSP (vitamín D standardizačního programu). Po několika letech práce jsou k dispozici dvě referenční metody a certifikovaný referenční materiál. Jsou vydávány jednoroční certifikáty pro imunochemické automatizované systémy šesti výrobců. Doporučuje se používat data získaná stejnou metodou.
Ohledně normálních hodnot vitamínu D nepanuje jasná shoda. Zdravá populace by podle výrobců vyšetřovacích souprav

měla dosahovat sérových hodnot 50–200 nmol/l. Hodnoty pod 25 nmol/l jsou považovány za deficit, nejasnosti panují okolo hodnot 25–50 nmol/l, nyní značených jako insuficence.(5) Vyskytují se i důkazy o genetických variacích v koncentraci vitamínu D. Klinická léčba by tedy měla k uvedeným hodnotám přihlížet, ne je brát jako dogma. Hodnoty koncentrace se navíc poměrně výrazně liší v závislosti na ročním období, resp. množství slunečního svitu.
Překvapivě malé sezónní variace hladin vitamínu D byly nalezeny u onkologických

pacientů.(36)

Otázkou zůstává, zda jsou přirozené změny na 25(OH)D biologicky účelové, nebo zda je třeba udržovat množství vitamínu D na stálých hodnotách.(37) Hodnoty vyšší než 250 nmol/l jsou potenciálně toxické.
Nepanuje shoda ani v uváděných jednotkách – 2,5 nmol/l = 1 ng/ml.
Testování je v současné době nákladnější než samotná suplementace,(5) jeho cena se přibližně pohybuje od 1200–1400 Kč za jedno vyšetření.

INTOXIKACE VITAMÍNEM D

Příznaky intoxikace se vyskytují nejvíce při užívání potravinových doplňků, zejména samotného vitamínu D. Podle posledních průzkumů je obava z předávkování vitamínem D vzhledem k všeobecné hypovitaminóze a nízkému příjmu vitamínu v potravě neopodstatněná. Jako většina léků je i cholekalciferol toxický při vysokém jednorázovém příjmu (v zahraničí používán v jedu na krysy Quintox). Sérová hladina by musela překročit 750 nmol/l. Při dlouhodobějším užívání hrozí nežádoucí účinky z předávkování až při hodnotách 40 000 IU denně a dlouhodobě. Předávkování je extrémně vzácné, projevuje se hyperkalcémií, hyperfosfatémií a hyperkalciurií.
Projevuje nespecifickými symptomy, jako jsou nauzea, zvracení, nechutenství, zácpa, slabost a ztráta váhy. Specifickým nežádoucím účinkem může být vznik nefrolitiázy.
Samotné užívání vitamínu D nezaznamenalo signifikantně vyšší výskyt ledvinových kamenů, ovšem užívání vitamínu D (400 IU) spolu s kalciem (1000 mg/D) vede k vyššímu vzniku tohoto onemocnění než u kontrolních skupin. Tento nežádoucí účinek je ale připisován spíše účinkům kalcia.(38) K předávkování nedošlo ani při užívání dávek 4000 IU denně po dobu pěti měsíců.(

23)

ZDROJ

Jak již bylo výše uvedeno, zdroj vitamínu D je především ze slunečního záření. Každodenní expozice slunečnímu záření v délce 5–30 minut v čase mezi 10.–15. hodinou aspoň 2krát do týdne s odhalenou tváří, horními a dolními končetinami nebo zády bez ochranného opalovacího krému je podle některých zdrojů v našich zeměpisných šířkách dostatečná pro dosažení normálních plazmatických koncentrací. Existují i přepočtové tabulky vztažené k ploše odhalené kůže, času expozice a zeměpisné šířce. Zatažená obloha snižuje expozici o 50 %. Zeměpisná šířka severně od 42° severní šířky znamená nedostatečnou intenzitu záření pro syntézu vitamínu D v období od listopadu do února, v severnějších pásmech je tedy nedostatečná až šest měsíců v roce.(39) Tvorba vitamínu D je také ovlivněna věkem a stářím, kdy klesá až o 75 %. Na tvorbu vitamínu D má také vliv barva kůže. Dále jsou sníženou hladinou ohroženi lidé s omezenou expozicí slunečnímu záření (lidé na lůžku nebo nosící zahalující oděv z náboženských důvodů).
Dostatečným potravinovým zdrojem by měly být tři porce mořské ryby za týden. Nedostatkem vitamínu D jsou více ohroženi vegetariáni, vegani a lidé konzumující raw stravu, lidé s chorobami GIT, které vedou k malabsorpci tuků, jako jsou celiakie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, cystická fibróza a některá onemocnění jater, dále diabetici a lidé s chronickým onemocněním ledvin, dialyzovaní.(40) Další ohroženou skupinou jsou těhotné a kojící ženy a děti a ženy v menopauze.
V našich zeměpisných šířkách středního pásma bez ohledu na kontinent nedosahuje dostatečné hladiny téměř polovina populace.

POSTUP PŘI SUPLEMENTACI, DÁVKOVÁNÍ

V současné době je podle National Cancer Institute doporučená denní dávka vitamínu D u zdravé populace 600–800 IU, u starších osob vyšší, nad 71 let 800 IU denně, u dětí 400 IU. V graviditě a laktaci je doporučeno 600 IU denně.(41) Pro rychlou úpravu deficitu, tedy hladin nižších než 25–30 nmol/l, je některými autory doporučen až 10násobek obvyklé denní dávky, tedy 7000 IU denně po dobu dvou měsíců nebo jednou týdně 50 000 IU po dobu dvou měsíců. Po této době by měla být udržovací dávka na úrovni 2000 IU denně. Riziko toxicity je velmi malé, horní tolerovatelný limit pro dlouhodobé užívání byl stanoven na 4000 IU na den.(42) Terapeutické okno je v případě vitamínu D velmi široké.
Některými autory je k odhadu potřebné dávky k suplementaci uváděn vzorec zohledňující hladinu vitamínu D a váhu. Dávka (j) = 40krát (75-hladina 25-OH-D) krát hmotnost. Po normalizaci se pokračuje obvyklou substituční dávkou.( 15) Čtyřicet kapek cholekalciferolu v kapkách (Vigantol) obsahuje 20 000 IU vitamínu D. Suplementace je kontraindikována u pacientů s hyperkalcémií, hypervitaminózou vitamínem D nebo s renální osteodystrofií s hyperfosfatémií. Zvýšené opatrnosti je třeba při výskytu aterosklerózy, při zhoršení srdečních funkcí, hypersenzitivity k vitamínu D a při zhoršené funkci ledvin nebo sarkoidóze.

ZÁVĚR

Ačkoliv počet publikací věnovaných vztahu mezi vitamínem D a různými onemocněními vzrostl několikanásobně, neexistuje dosud jasně daný konsenzus, který by vedl k doporučení suplementace a konkrétního dávkování do klinické praxe, ať už k prevenci, či léčbě těchto onemocnění.
Ani v oblasti onkologie není v současné době suplementace jako primární nebo sekundární prevence či jako léčba doporučována. Vliv vitamínu D se zřejmě neuplatňuje ve fázi iniciace nádoru, ale významně zasahuje až do fáze růstu tumoru.(

36)

Dosud žádná studie nepopisuje negativní vliv suplementace vitamínu D.
Pokud tedy úpravou sérových hladin vitamínu D můžeme působit preventivně nebo i léčebně na široké spektrum onemocnění dobře dostupným a dlouhodobě vyzkoušeným lékem bez nežádoucích účinků při běžném dávkování, měla by být suplementace využita.
Postupovat pak podle hodnot vitamínu D měřených ve standardizovaných laboratořích, odebraných např. v rámci vstupních vyšetření při záchytu onkologického onemocnění, zvláště u rakoviny prsu, kolorektálního karcinomu, rakoviny prostaty a rakoviny plic, leukémií a lymfomů. Při ev. zjištěné insuficienci či deficitu postupovat podle doporučení pro rychlou úpravu (viz výše). Po úpravě dávky pokračovat spíše vyšší dávkou, než je v současnosti doporučovaná suplementace.
Zvážit kombinaci s kalciem. I u normálních hodnot v případě onkologického onemocnění a léčby lze preventivně podávat zvýšené dávky vitamínu D.
Největší efekt suplementace by se měl projevit u pacientek s karcinomem prsu, které jsou ohroženy nižšími hodnotami vitamínu D z několika příčin. Jednak jako ženy, častěji postmenopauzální, dále v průběhu ev. chemoterapie, během léčby s omezením přístupu slunečního svitu a ev. užívající hormonální terapii. Úprava hodnot vitamínu D by se projevila také prevencí a úpravou osteporózy a možných komplikací z toho vyplývajících.
Vzhledem k majoritnímu získávání vitamínu D ze slunečního svitu by bylo žádoucí přehodnotit i přehnané obavy z pobytu na slunci. Zařadit do stravy více potravin bohatých na vitamín D. Vzhledem k našim zeměpisným šířkám zvážit výhledově i fortifikaci potravin.
Za posledních sedm let proběhlo nebo se dokončuje více než 500 klinických studií s vitamínen D, nejčastěji zaměřených na výzkum osteporózy, rakoviny prsu, chronického onemocnění ledvin a rakoviny prostaty a neurologických onemocnění. Je pravděpodobné, že upřesní nejvhodnější postupy u jednotlivých diagnóz.(43) Autor v souvislosti s tématem nemá střet zájmů.

Literatura:

1. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Vitamin D. Dietary supplement fact sheet for health professionals. Washington DC : USDA, NIH 2016 /online/. Available from: http.ods.od.nih. gov/factsheets/VitaminD-health%20Professional/. 2. JABOR, A., et al. Vnitřní prostředí. Praha : Grada Publishing, 2008.
3. ZEHNDER, D., et al. Extrarernal expression of 25-hydroxyvitamin

d(3)-1 alpha hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 888–894.
4. SPEECAKERT, M., et al. Investigation of the potential assotiation of vitamin D binding protein with lipoproteins. An Clin Biochem, 2010, 47, p. 143–150.
5. ZHANG, R., et al. Vitamin D in health and disease: Current perspectives. Nut J, /online/ www.nutrition. com/content/9/1/96.
6. DUSILOVÁ, S. Nezastupitelná úloha vitamínu D v prevenci a léčbě osteoporozy. Praktické lékárenství, 2011, 7, s. 58–62.
7. TÁBORSKÝ, P. Aktivace receptoru pro vitamín D. Postgrad Med, 2013, 15, s. 641–648.

8. EVATT, ML., DELONG, MR., KHAZAI, N., et al.

Prevalence of vitamin D insufficiency in patiens with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch Neurol, 2008, 65, p. 1348–1352.
9. LANDSDOWNE, AT., PROVOST, SC. Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter. Psychofarmacology, 1998, 135, p. 319–323.
10. ALJABRI, KS., BOGARI, SA., KHAN, MJ. Glycemic changes after vitamin D supplementation in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D deficiency. Ann Saudi Med, 2010, 30, p. 454–458.

11. DRÁBOVÁ, K., BIENERTOVÁ-VAŠKŮ, J., et al. Vitamin D – jeho fyziologie, patofyziologie a význam v etipatogenezi nádorových onemocnění. Čas Lék Čes, 2013, 152, s. 20–30.
12. ADAMS, JS., REN, S., LIU, PT., et al. Vitamin d-directed rheostatic regulation of monocyte antibacterial responses. J Immunol, 2009,182, p. 4289–4295.
13. ŠTERZL, I. D vitamin a imunita. Vnitř Lék, 2012, 58, s. 405–410.
14. KOJECKÝ, V. Vitamín D – stará látka s novými perspektivami. Vnitř Lék, 2015, 61, s. 695–697.
15. SCHOTTKER, B., JORDE, R., et al. Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual partcipant data from a large consortium of cohort STUDIES from Europe and the United States. BMJ, 2001, 348:g3656.
16. ŠTERZL, I. Přehledná imunoendokrinologie. Praha : Maxdorf, 2006.
17. LANG, B. Hormonální systém vitamínu D3 a onkologie. Klin Onko, 1999, 1, s. 12–21.
18. PAZDIORA, P., SVOBODOVA, S., et al. Vitamin D in Colorectal, Breast,Prostate and Lung Cancer: A Pilot Study. Anticancer Research, 2011, 31, p. 3619–3622. 19. KARE, E., MARIT, B., et al., Vitamin D – effective solar UV radiation, dietary vitamion and breast cancer risk. Int J Cancer, 2011, 128, p. 1425–1433.
20. PEIZHAN, CH., PINGTING, H., et al. Meta-analysis of vitamin D, calcium and prevention of breast cancer. Breast cancer Res treat, 2010, 121, p. 460–477.
21. RAINVILLE, CH., KHAN, Y., TISMAN, G. Triple negative breast cancer patients presenting with low serum vitamin D levels: a case series. Cases J, 2009, 2, p. 8390. 22. HINES, S., MINCEY, BA., et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie III fáze s podáním risedronátu v prevenci úbytku kostní hmoty u premenopauzálních žen podstupujícíh chemoterapii pro primární tumor prsu. J Clin Oncol, 2009, p. 1047–1053.
23. HOLICK, MF. Vitamin D: Its role in cancer prevention and treatment. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2006, 92, p. 49–59.

24. JENAB, M., BUENO-DE-MESQUITA, HB., et al.

Assotiation between pre-diagnostic circulating vitamin D concentrion and risk of colorecta cancer in European populations: a nested case-control study. BMJ, 2010, 340:b5500.
25. MEZAWA, H., SUGIORA, T., et al. Serum vtamin D levels and survival of patients with colorectal cancer: post-hoc analysis of prospective cohort study. BMC Cancer, 2010, 10, p. 347.

26. MASRI, OA., CHALHOUB, JM., SHARARA, AL. Role of vitamines in gastrointestinal diseases. World J Gastroenterol, 2015, 21, p. 5191–5209.

27. WACTAWSKI-WEN, DE J., KOTCHEN, JM., et al.

Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med, 2006, 354, p. 684–696. 28. BARON, JA., BARRY, EL., et al. A trial of calcium and vitamin D for the prevention of colorectal adenomas. N Engl J Med, 2015, 373, p. 1519–1530.
29. GARLAND, CF., GORHAM, ED., et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health, 2006, 96, p. 252–261.
30. AHONEN, MH., TENKANEN, L., et al. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels (Finland). Cancer Causes Control, 2000, 11, p. 847–852.
31. MINÁRIK, P., MLKVÝ, P. Úloha vápnika a vitamínu D při prevencii kolorektálneho karcinómu. Gastroent Hepatol, 2016, 70, s. 157–171.
32. BRANNO, PM., et al. Overview of the confrence Vitamin D and Health in the 21st Century. Am J Clin Nutrit, 2008, 88, p. 483S–490S.

33. MATĚJOVSKÁ KUBEŠOVÁ, H., TŮMOVÁ, J., et al. Vitamín D – připomínka známých a přehled méně známých skutečností. Vnitř Lék, 2012, 58, s. 196–201.
34. WILCZEK, H. Vitamín D je také parakrinním faktorem. Analogy vitamínu D. Osteologický bulletin, 1997, 2, s. 3–7.

35. OBERMANNOVÁ, R., DEMLOVÁ, R., DRÁBOVÁ, K., et al. Vitamin D jako významný steroidní hormon u karcinomu prsu. Klin Onkol, 2014, 27(Suppl 1): S 143–149. 36. TOMÍŠKA, M., NOVOTNÁ, Š., KLVAČOVÁ, L., et al. Vitamin D při léčbě nádorového onemocnění. Klin Onkol, 2015, 28, s. 99–104.
37. SKÁCELOVÁ, S. Význam vitaminu D pro lidské zdraví. Česká revmatologie, 2010, 18, s. 26–40.
38. TÁBORSKÝ, P. Aktivace receptoru pro vitamín D. Postgrad Med, 2013, 6, s. 641–648.
39. BOULLATA JL. A rational approach to vitamin D supplementation. Nutrition 2012, 28(11-12):1204-1205. doi:10.1016/j.nut.2012.08.002

40. CRANNEY, A., HOSLEY, T., O´DONELL, S., et al.

Effectiveness adn safety od vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Asses, 2007, 158, p. 1–235. 41. HOLICK, MF., CHEN, TC. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. ELT Journal, 2010, 64, P. 1080S–1086S.
42. www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/ risk/diet/vitamin-d-fact-sheet 43. http://clinicaltrials.gov/)

O autorovi| MUDr. Magdalena Dzivjaková, Městská nemocnice v Litoměřicích, Klinická onkologie e-mail:mdz@centrum.cz

Vitamín D, význam v etiopatogenezi chorob, možné využití v prevenci a léčbě v onkologii
Ohodnoťte tento článek!