Jsou to především výsledky velkých klinických studií ASCOT a INVEST, které prokázaly výhodnost kombinace ACE-inhibitor + blokátor vápníkových kanálů. Britská doporučení pro léčbu hypertenze z roku 2006 jako první reagují na tyto poznatky a u nekomplikované hypertenze dávají jasně přednost ACE-inhibitorům u mladších osob a blokátorům vápníkových kanálů u osob nad 55 let.
Klíčová slova
hypertenze • ACE-inhibitory • blokátory vápníkových kanálů • britská doporučení
V roce 2007 se očekává revize stávajících doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) pro léčbu vysokého krevního tlaku. Tato revize by měla odrazit především nejnovější poznatky z velkých klinických studií, jako jsou studie LIFE(1), ASCOT(2, 3), ALLHAT(5), VALUE, INVEST(6), ale i poznatky z některých menších, ale zajímavých studií, jako je studie STAR(7), BENEDICT či STRATHE, které pravděpodobně znamenají zásadní změnu názoru na farmakologickou léčbu hypertenze, kdy po čtvrt století nadvlády diuretik a betablokátorů se pravděpodobně základním stavebním kamenem stanou ACE-inhibitory (případně AII antagonisté) a blokátory vápníkových kanálů.
Inhibitory angiotenzin I konvertujícího enzymu - ACE-inhibitory (ACEI)
Angiotenzin-konvertáza (ACE) katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II. Zároveň štěpí bradykinin na neaktivní fragmenty. Angiotenzin II svým působením na specifickém receptoru (AT1 receptor) působí řadu nežádoucích účinků (poruchu endoteliální funkce, vazokonstrikci, hypertrofii atd.). Zablokováním ACE pomocí ACEI se tvoří méně nežádoucího angiotenzinu II a snižuje se odbourávání bradykininu.
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mají vedle svého antihypertenzního účinku i kardio-, vazoa renoprotektivní efekt a nemají nepříznivé metabolické účinky.(8, 9, 10) Kaptopril pro nutnost podávání ve třech denních dávkách není vhodným lékem pro chronickou terapii hypertenze. Zvláštní indikací krátkodobého ACEI (kaptoprilu) je podání u urgentní hypertenzní krize v ambulantních podmínkách nebo při akceleraci hypertenze. Inhibitory ACE se středně dlouhým poločasem účinku (enalapril) je nutno k dosažení účinného snížení TK po celých 24 hodin podávat 2krát denně. Naproti tomu u dlouhodobě působících ACEI stačí obvykle jedna denní dávka.
ACEI využíváme v léčbě arteriální hypertenze buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými antihypertenzívy. Nejvhodnější je kombinace s diuretiky nebo blokátory kalciového kanálu.
ACEI jako lék volby indikujeme u arteriální hypertenze:• se srdečním selháním,• s echokardiograficky prokázanou systolickou dysfunkcí levé komory srdeční i bez klinické manifestace srdečního selhání,• po infarktu myokardu i se zachovalou funkcí levé komory,• s diabetes mellitus,• s diabetickou nefropatií,• s nediabetickou nefropatií,• s hypertrofií levé komory srdeční,• s hyperlipoproteinémií,• u hypertenze starších osob (mají často ICHS),• s fibrilací síní (nová indikace podle posledních studií),• u nekomplikované hypertenze nemocných mladších než 55 let (nová britská doporučení).(4)
Podávání ACEI (stejně tak i AT1 blokátorů) u renovaskulární hypertenze a u osob s renální insuficiencí vyžaduje specifický, velmi opatrný postup a časté kontroly renálních funkcí. Příklad generických a obchodních názvů nejčastěji užívaných ACE-inhibitorů v České republice ukazuje Tab. 1.
Podobné indikace a klinické účinky jako ACE-inhibitory mají i blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (AII antagonisté, sartany, ARB). Zcela jasná je jejich indikace při intoleranci ACEI pro suchý kašel, další indikace, případně kombinace s ARB + ACEI nejsou obsahem tohoto sdělení.
Blokátory vápníkových kanálů (CAA)
První údaj o působení blokátorů vápníkového kanálu na snížení krevního tlaku byl zaznamenán již v roce 1962 (Heidland et al.). V 70. letech byla tato léková skupina uvedena do léčby anginy pectoris a teprve v 80. letech do léčby vysokého krevního tlaku. Od té doby jejich popularita značně vzrostla, takže např. v USA byly tyto léky v roce 1996 spolu s diuretiky nejčastěji užívané v léčbě arteriální hypertenze.(11, 12) Jsou to látky, které specificky inhibují průnik Ca++ do buněk srdečního svalu a do buněk hladkého svalstva cévní stěny. Výsledkem tohoto působení je vazodilatace.
Snížení koncentrace volného vápníku v buňkách je jednou z hlavních podmínek dosažení poklesu tonu cévní svaloviny provázeného vazodilatací, snížením periferní cévní rezistence a tím i poklesem krevního tlaku. Blokátory vápníkového kanálu nejsou homogenní skupinou z hlediska chemického složení a struktury, ale ani z hlediska léčebného a výskytu nežádoucích účinků.(8, 9, 10) Antihypertenzní působení klasických blokátorů vápníkových kanálů je dáno blokádou tzv. L kanálů (long acting) a následnou vazodilatací a snížením periferní cévní rezistence.
Podle chemické struktury, jejich vazby na vápníkové kanály a specifického účinku je dělíme do tří hlavních tříd:• dihydropyridiny - např. amlodipin, felodipin, lacidipin, nitrendipin,• fenylalkylaminy - verapamil,• benzothiazepiny - diltiazem.
Blokátory vápníkových kanálů, zejména první generace, měly společné nevýhody v léčbě:• krátký biologický poločas podmiňující podávání přípravku vícekrát denně (nifedipin),• nevyrovnanou plazmatickou koncentraci léku (nifedipin),• negativně inotropní efekt na myokard,• zpomalení vedení v SA i AV uzlech (verapamil, méně diltiazem, ne nifedipin),• nízkou tkáňovou selektivitu,• relativně častý výskyt některých nežádoucích účinků:- reflexní tachykardie (nifedipin),- návaly krve do hlavy způsobené vazodilatací (zejména nifedipin),- bolesti hlavy způsobené vazodilatací, - perimaleolární edémy - jsou projevem vazodilatace a lokální změny propustnosti kapilár,- zácpa (verapamil).
Použití blokátorů vápníkových kanálů II. generace v léčbě hypertenze má naopak řadu výhod. Patří mezi ně:• dlouhý biologický poločas,• ustálená plazmatická hladina umožňující dávkování přípravku 1krát denně (amlodipin, felodipin),• výrazná cévní selektivita (amlodipin),• potlačení negativního vlivu na S-A uzel a A-V vedení,• bez ovlivnění tepové frekvence,• neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu,• nezpůsobují ortostatickou hypotenzi,• neovlivňují retenci sodíku a vody,• neovlivňují negativně metabolismus glycidů a lipidů,• nepůsobí bronchokonstrikci,• vedou k restrikci hypertrofie levé srdeční komory,• příznivě ovlivňují průtok krve ledvinou a periferním cévním řečištěm.
Pro tyto farmakologické vlastnosti indikujeme blokátory vápníkových kanálů zejména u nemocných s hypertenzí a dalšími přidruženými chorobami:• hypertenze u starších osob,• hypertenze a dyslipidémie,• hypertenze a diabetes mellitus,• hypertenze a ischemická choroba tepen dolních končetin,• hypertenze a cévní onemocnění mozku,• hypertenze a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální,• hypertenze a renální postižení,• hypertenze s hypertrofií levé srdeční komory.
Tab. 2 ukazuje nejčastěji užívané blokátory vápníkových kanálů v České republice.
Výhodné kombinace pro léčbu vysokého krevního tlaku jsou kombinace s těmito lékovými skupinami: betablokátory, diuretika, ACE-inhibitory, inhibitory AII receptorů. V poslední době se objevily i fixní kombinace ACEI a CAA, což by mělo přispět ke zlepšení léčby hypertenze (Tab. 3).
Z dalších fixních kombinace je třeba zmínit četné kombinace ACE-inhibitorů s hydrochlorothiazidem (Amprilan H, Acuzide, Enap H, Inhibace plus, Ramil H, Tritazide), ale i novou kombinaci perindoprilu s indapamidem (Prestarium combi) a novou kombinaci amlodipinu a atorvastatinu (Caduet).
Klinické studie s ACEI a blokátory vápníkových kanálů u hypertenze
Klinických studií s těmito léky v léčbě hypertenze bylo provedeno velké množství, pouze 2 velké (ASCOT a INVEST) si jako hlavní cíl daly porovnat jejich kombinaci proti tzv. konvenční terapii, tedy kombinaci betablokátor + diuretikum. Studie ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) měla za cíl zhodnotit vliv léčby amlodipinu, event. v kombinaci s perindoprilem, oproti atenololu event. v kombinaci s thiazidovým diuretikem (bendroflumethiazidem) na prevenci kardiovaskulárních příhod u hypertenzních pacientů.(2, 13, 4)
Studie zařadila 19 257 hypertoniků ve věku 40-79 let (průměr 63 let), kteří museli mít 3 a více kardiovaskulární rizikové faktory. U poloviny nemocných (n = 9639) byla léčba zahájena amlodipinem 5 mg, u druhé poloviny (n = 9618) atenololem 50 mg. Pokud nebyla dostatečná kontrola krevního tlaku, byl amlodipin zvýšen na 10 mg a atenolol na 100 mg, pokud nadále nebyla dobrá kontrola tlaku, byl k amlodipinu přidán perindopril (4-8 mg) a k atenololu bendroflumethiazid (1,25-2,5 mg). Průměrná doba sledování byla 5,5 let, což je v součtu všech nemocných 106 153 pacientských let. Studie byla ukončena předčasně pro jasný prospěch z léčby ve větvi amlodipin + perindopril. Hlavní výsledky studie ukazuje Tab. 4.
Léčebná strategie amlodipin + perindopril vedla k významnému poklesu celkové mortality o 11 %, ve srovnání s léčbou atenolol + thiazidové diuretikum. Snížení primárního end pointu (nefatální IM a fatální forma ICHS) o 10 % nedosáhlo statistické významnosti. Prakticky ve všech dalších sledovaných ukazatelích byla léčba amlodipinem + perindoprilem významně prospěšnější v porovnání s léčbou atenololem + thiazidovým diuretikem. Pacienti léčení amlodipinem + perindoprilem měli nižší kardiovaskulární mortalitu (o 24 %), nižší riziko cévní mozkové příhody (o 23 %), nižší výskyt všech koronárních příhod (o 13 %), nižší výskyt nefatálního infarktu myokardu (bez němé ischémie) a fatální ICHS (o 13 %).
Studie INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) u pacientů s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční porovnávala účinnost léčby verapamilem (v kombinaci s trandolaprilem) s léčbou atenololem (v kombinaci s diuretikem).(6) Bylo zařazeno 22 576 pacientů, ve věku nad 50 let, s hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční. Vyřazeni byli pacienti s recentním infarktem myokardu, nestabilní anginou pectoris, srdečním selháním NYHA IV a kontraindikací ke studijní medikaci. Průměrné sledování bylo 2,7 roku.
U strategie léčby blokádou vápníkových kanálů dostali pacienti verapamil SR 240 mg/den (krok I). Pokud pacienti nedosáhli cílového TK 140/90 mmHg (130/85 mmHg u diabetiků nebo pacientů s renální insuficiencí), byl přidán trandolapril (krok II). Krok III zahrnoval verapamil SR 180 mg 2krát denně a trandolapril 2 mg 2krát denně a krok IV přidání hydrochlorothiazidu 25 mg/den. U strategie léčby bez blokády vápníkových kanálů byl pacientům podán atenolol 50 mg/den. Pokud nebylo dosaženo cílového TK, krok II obsahoval atenolol 50 mg/den a hydrochlorothiazid 25 mg/den, krok III zahrnoval atenolol 50 mg 2krát denně a hydrochlorothiazid 25 mg 2krát denně a krok IV přidání trandolaprilu 2 mg 2krát denně.
Po 2 letech užívalo více než 80 % pacientů v obou skupinách více než 2 léky a 43 % pacientů užívalo nestudijní antihypertenzní léčbu. Pouze 11,6 % pacientů, kteří byli zařazeni do strategie blokády vápníkových kanálů, dostávalo betablokátory. Naopak 16,5 % pacientů, kteří byli zařazeni do skupiny strategie léčby bez blokády vápníkových kanálů, dostávalo blokátory kalciových kanálů (p
NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) a Národní kolaborační centrum pro chronická onemocnění (National Collaborating Centre for Chronic Conditions), ve spolupráci s Britskou společností pro hypertenzi (BSH), publikovaly (zatím elektronicky) aktualizovaná klinická doporučení pro léčbu hypertenze, reagující na výsledky klinických studií z poslední doby, především na výsledky studie ASCOT. Doporučení jsou k dispozici na www.nice.org.uk/CG034guidance.
Nové pokyny NICE doporučují léčit hypertenzi podle uvedeného schématu (Obr. 6), tedy zahájit léčbu ACE-inhibitorem u mladších pacientů nebo blokátorem kalciového kanálu či diuretikem u starších pacientů a u pacientů černé pleti. Terapií druhé volby je přidání blokátoru kalciového kanálu či diuretika pacientům, kteří jsou již léčeni ACE-inhibitorem; a přidání ACE-inhibitoru pacientům, kteří jsou již léčeni blokátorem kalciového kanálu či diuretikem.
Doporučenou terapií třetí volby je kombinace ACE-inhibitoru, blokátoru kalciového kanálu a diuretika. Je-li nutná další léčba, doporučuje se přidat alfablokátor, betablokátor či další diuretikum. Autoři sami shrnují svá doporučení do několika zásadních bodů:
1. U hypertoniků nad 55 let nebo hypertoniků černé pleti bez ohledu na věk má být léčba zahájena blokátorem kalciového kanálu nebo thiazidovým diuretikem.
2. U hypertoniků mladších než 55 let má být lékem prvé volby ACE-inhibitor (v případě intolerance AII antagonista - sartan).
3. Pokud léčba zahájená blokátorem kalciového kanálu nebo diuretikem není dostatečná a je třeba druhý lék do kombinace, přidejte ACE-inhibitor (v případě intolerance AII antagonista -sartan) (poznámka platí i pro hypertoniky černé pleti, neplatí pro Asiaty, Číňany a míšence). Pokud byla léčba zahájena ACE-inhibitorem a není dostatečná, přidejte blokátor kalciových kanálů nebo diuretikum.
4. Je-li potřeba trojkombinace, vhodnou volbou je ACE-inhibitor (v případě intolerance AII antagonista - sartan) + blokátor kalciového kanálu + diuretikum.
5. Je-li nedostatečně kontrolován krevní tlak při léčbě trojkombinací, zvažujte další léky a/nebo konzultaci odborníka na hypertenzi.
6. Jako čtvrtý lék je možné použít: - přidání dalšího diuretika nebo zvýšení dávky thiazidového diuretika, - betablokátor, - selektivní alfablokátor.
7. Pokud ani při léčbě čtyřkombinací není krevní tlak kontrolován dobře, konzultace odborníka je nezbytná.
8. Betablokátory nejsou vhodné léky k zahájení léčby hypertenze. Betablokátory by ale mohly být zvažovány u mladších osob pokud:- netolerují ACE-inhibitor ani sartan,- jde o ženy, které mohou potenciálně otěhotnět,- je zvýšený tonus sympatiku.V těchto případech je možné zahájit léčbu betablokátorem a jako druhý lék volby je vhodný blokátor vápníkového kanálu. Thiazidové diuretikum je méně vhodné, vzhledem k možnému rozvoji diabetes mellitus.
9. Pokud léčba není dostatečná ani po přidání betablokátorů, je třeba zkontrolovat všechny předchozí kroky.
10. Je-li nemocný v současnosti léčen betablokátorem a jeho krevní tlak je dobře kontrolován (