40 kg/m2) a obézních diabetiků (BMI
35 kg/m2) lze v léčbě s úspěchem využít i chirurgickou léčbu obezity, tzv. bariatrickou či metabolickou chirurgii.
Metformin
Metformin je lékem první volby u všech pacientů s diabetem 2. typu, u kterých nejsou přítomny kontraindikace této léčby. V ČR je dnes jediným v praxi používaným zástupcem skupiny biguanidů. Metformin patří mezi léky zvyšující inzulínovou senzitivitu zejména v jaterní a v menší míře i svalové tkáni. Sekrece inzulínu zřejmě není metforminem ve větší míře ovlivněna, jeho podávání tudíž není spojeno s rizikem hypoglykémie.
Hlavním účinkem metforminu je inhibice jaterní glukoneogeneze, což vede především ke snížení hyperglykémie na lačno. Předpokládá se také mírné zvýšení vychytávání glukózy ve svalu a tukové tkáni, snížení vstřebávání glukózy ve střevě a určitý anorektický efekt. Popisován je rovněž účinek antilipolytický, který vede k mírnému snížení hladin volných mastných kyselin a zlepšení lipidogramu. V poslední době bylo prokázáno, že metformin působí i jako aktivátor AMP-aktivované proteinkinázy, enzymu s pozitivními účinky na metabolismus lipidů i sacharidů, a také tlumivým vlivem na proliferaci nádorových buněk. Kromě uvedeného metformin také částečně inhibuje enzym dipeptidyl-peptidázu 4, který štěpí endogenní glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Na anorektickém efektu metforminu by se tak mohly podílet i přímé účinky GLP-1 v CNS.
Kromě účinků na metabolismus glukózy ovlivňuje podávání metforminu pozitivně endoteliální dysfunkci, vede k mírnému snížení hladin LDL-cholesterolu a triglyceridů a v některých studiích i k mírnému zvýšení HDL-cholesterolu. Podle řady studií metformin pozitivně ovlivňuje prokoagulační stav, který je u řady pacientů s DM 2. typu přítomen.
V klinických studiích je metformin po inzulínu nejúčinnějším antidiabetickým lékem. Dlouhodobé studie prokázaly, že krometforminu dobrého antidiabetického účinku vede léčba metforminem i ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací a redukci kardiovaskulární mortality. V poslední době se navíc ukazuje, že diabetici 2. typu léčení metforminem mají – ve srovnání s diabetiky léčenými například inzulínem či jinými typy perorálních antidiabetik – i nižší riziko vzniku maligních nádorů.
Metformin je v současné době jediným perorálním antidiabetikem s jednoznačně potvrzeným dlouhodobým pozitivním vlivem na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu diabetiků 2. typu. U většiny pacientů začínáme obvykle nejnižší dávkou metforminu (500 mg), kterou pacient užívá večer v průběhu jídla. Při dobré toleranci dávku zhruba po týdnu zvyšujeme na 2krát 500 mg. Pro pacienty, kteří špatně tolerují běžné formy metforminu, je k dispozici forma s prodlouženým uvolňováním (Glucophage XR), jejíž tolerance je v řadě případů lepší. Existují také kombinované preparáty obsahující metformin v kombinaci s dalšími PAD – pioglitazonem (Competact – 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu), sitagliptinem (Janumet – 50 mg sitagliptinu a 1000 mg metforminu) a vildagliptinem (Eucreas – 50 mg vildagliptinu a 1000 mg metforminu). Podávání kombinovaných preparátů může být u řady pacientů výhodné nejen proto, že sníží počet tablet, které musejí pacienti užívat, ale mnohdy je metformin v této formě také lépe tolerován.
Obecně platí, že není-li kompenzace diabetu uspokojivá, měla by být dávka metforminu postupně zvyšována podle tolerance až do dosažení optimální kompenzace. Alternativně je možné přejít přímo na kombinovaný preparát (viz výše) či přidat další antidiabetikum do kombinace. Podle standardů ČDS chronická udržovací dávka metforminu obvykle nepřekračuje 2000 mg denně a maximální doporučovaná dávka je 3000 mg denně. Nejčastější nežádoucí účinky metforminu jsou gastrointestinální – bolesti břicha a pocit plnosti, nauzea, kovová příchuť v ústech, někdy průjmovité stolice apod. U většiny pacientů jsou gastrointestinální nežádoucí účinky pouze přechodné a po několika dnech mizí, anebo se jejich intenzita sníží natolik, že je pacienti dlouhodobě tolerují. Pro prevenci nebo snížení nežádoucích účinků je důležité začínat podávání metforminu malou dávkou s jídlem (viz výše), kterou až podle tolerance pacienta zvyšujeme. Nejobávanějším nežádoucím účinkem metforminu je laktátová acidóza, což je život ohrožující stav vyznačující se metabolickou acidózou způsobenou zvýšenou hladinou laktátu v krvi v důsledku jeho zvýšené tvorby anebo snížené utilizace. Obecně platí, že jde o mimořádně vzácTab. avšak velmi závažnou komplikaci s až 50% mortalitou vyskytující se převážně u pacientů s jinými stavy vedoucími ke zvýšení hladin laktátu (renální insuficience, těžké srdeční selhání apod.). Základní prevencí této komplikace je striktní dodržování všech kontraindikací metforminu a jeho včasné vysazení před operací, před vyšetřením rentgen-kontrastními látkami a u dalších stavů uvedených níže.
Mezi kontraindikace metforminu patří podle SPC přecitlivělost na složky přípravku, ketoacidóza, jaterní či renální insuficience. V nových doporučených ČDS je renální insuficience nově definovaná podle hodnoty eGF (odhadovaná glumerulární filtrace vypočítaná pomocí rovnice MRDR vypracované na podkladě studie Modification of Diet in Chronic Renal Disease sledující rychlost progrese chronického renálního selhání). Metformin je kontraindikován při renální insuficienci 4. a 5. stupně dle KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative – eGF pod 0,5 ml/s). Při eGF 0,5–1 ml/s (CKD 3. st.), léčbu metforminem nově nezahajujeme, u již léčených nemocných snížíme dávku na polovinu. Metformin dále nepodáváme u akutních stavů, které mohou výrazněji ovlivnit funkci ledvin (dehydratace, těžké infekce, šok, intravenózní podání jodových kontrastních látek), dále u všech stavů, které mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako jsou srdeční selhání NYHA III–IV, respirační selhání či chronická respirační insuficience, infarkt myokardu, šok, akutní intoxikace alkoholem apod. Metformin by dále měl být vysazen 48 h před chirurgickým výkonem a 48 h před plánovaným podáním jodové kontrastní látky. Zpět by měl být nasazen nejdříve 48 h po podání kontrastní látky, resp. po operaci až po laboratorní kontrole renálních funkcí.
Deriváty sulfonylurey a glinidy
Deriváty sulfonylurey patří mezi inzulínová sekretagoga. Zvyšují citlivost B-buněk vůči glukóze a neglukózovým sekretagogům a stimulují sekreci a uvolnění inzulínu z B-buněk pankreatu. Jejich absorpce z gastrointestinálního traktu je snížená při hyperglykémii, přičemž při glykémii vyšší než 15 mmol/l už prakticky nemají žádný účinek.
Deriváty sulfonylurey jsou indikovány u pacientů s diabetem 2. typu, u kterých je předpokládána vlastní sekrece inzulínu. Jsou indikovány jako léky 2. volby k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem. Možná je i kombinace s glitazony, inhibitory střevní alfa-glukosidázy nebo s večermě dávkou středně dlouho nebo dlouho působícího inzulínu. Deriváty sulfonylurey je možno podávat i v kombinaci s inkretinovými léky, i když z patofyziologického hlediska není tato kombinace ideální.
Léčba deriváty sulfonylurey je kontraindikována u DM 1. typu a při výrazném deficitu inzulínové sekrece (typicky například sekundární diabetes při onemocnění pankreatu), při těžkých infekcích a úrazech, při poškození ledvin a jater, při nedostatečném příjmu potravy a při alergii na účinnou látku nebo sulfonamidy. Podání derivátů sulfonylurey je kontraindikováno v těhotenství a při laktaci, přestože o podání glibenklamidu v těhotenství jsou již k dispozici doklady o bezpečnosti a účinnosti, které jsou prakticky srovnatelné s léčbou inzulínem.
Nejdůležitějšími nežádoucími účinky jsou především hypoglykémie a vzestup hmotnosti. Hypoglykémie mohou být těžké a protrahované především u pacientů léčených staršími preparáty typu glibenklamidu nebo glipizidu. Zejména pro starší pacienty je tento nežádoucí účinek potenciálně velmi nebezpečný, protože může kromě poškození mozku vést i k indukci mozkové hypoperfúze či akutního infarktu myokardu. Zesílení hypoglykemizujícího účinku, a tím zvýšení rizika hypoglykémie derivátů sulfonylurey může přinést kombinace s fenylbutazonem, sulfonamidy, kyselinou para-aminosalicylovou, chinolony, chloramfenikolem, flukonazolem, inhibitory ACE, fibráty, sympatolytiky a s vyššími dávkami nesteroidních antirevmatik.
V léčbě obvykle využíváme některé z moderních preparátů – gliklazid nebo glimepirid, jejichž dávkování můžeme postupně zvýšit až na střední úroveň. Další zvyšování dávky hypoglykemizující účinek nezesílí a zvyšuje frekvenci nežádoucích účinků. Glimepirid se na rozdíl od většiny ostatních derivátů sulfonylurey vylučuje ledvinami jen z 60 %, zatímco 40 % je vylučováno žlučovými cestami. Podání glimepiridu v redukovaných dávkách je tak se zvýšenou opatrností možné i u pacientů s lehčím stupněm renální insuficience. Gliklazid s řízeným uvolňováním (MR – modified release – forma) má ve srovnání s glimepiridem nižší riziko hypoglykémií. Rovněž gliklazid může být se zvýšenou opatrností podáván u pacientů s lehčími formami renální insuficience. Při těžké renální insuficienci včetně dialýzy je možno podat gliquidon, který se jako jediný z derivátů sulfonylurey nevylučuje ledvinami. Ze starších dlouhodobě působících preparátů je možno použít již jen glipizid, podání glibenklamidu není podle nejnovějších doporučení ČDS (leden 2012) indikováno. Tyto starší preparáty nejsou však při volbě perorálního antidiabetika preferovány pro vyšší riziko hypoglykémie a možnou podporu zvýšeného zániku B-buněk pankreatu při dlouhodobém podávání.
Glinidy patří do skupiny inzulínových sekretagog působících podobně jako deriváty sulfonylurey prostřednictvím zvýšení sekrece inzulínu. Jejich vazba i nástup účinku je oproti derivátům sulfonylurey rychlejší (nástup účinku do 5–10 min po p. o. podání) a kratší (účinek dosahuje maxima za 1 hodinu po p. o. podání a trvá max. 4 h). Ovlivňují tedy prakticky pouze postprandiální hyperglykémie. Vzhledem k nutnosti podávání 3krát denně, relativně vysoké ceně a faktu, že jejich účinek je zcela srovnatelný s deriváty sulfonylurey, jsou glinidy v České republice využívány spíše okrajově.
Glitazony
Glitazony patří mezi léky snižující inzulínovou rezistenci. Mechanismem jejich účinku je aktivace jaderných receptorů PPAR-? (receptory aktivované peroxizomovými proliferátory), vede ke stimulaci diferenciace nových adipocytů zejména v podkožní tukové tkáni, do kterých se přesouvají ektopicky uložené lipidy z jaterní a svalové tkáně, což následně vede ke zlepšení inzulínové senzitivity. Mezi významné účinky glitazonů patří protektivní i antiapoptotický vliv na B-buňky pankreatu a jejich protizánětlivý efekt.
V České republice je v současné době k dispozici z této skupiny pouze pioglitazon, který je k dispozici i jako kombinovaný preparát s metforminem. Jeho podání vede k poklesu zejména lačné a následně i postprandiální glykémie. Dochází k poklesu hodnot glykovaného hemoglobinu o 0,5–1,5 %, ke snížení koncentrací triglyceridů a volných mastných kyselin a naopak ke zvýšení HDL. Byl zaznamenán i pokles krevního tlaku. Nástup účinků pioglitazonu trvá podstatně déle než u jiných perorálních antidiabetik. První klinicky hodnotitelné účinky lze očekávat po 6 týdnech léčby a k plnému účinku je nutné přinejmenším šestiměsíční, spíše však ještě delší podávání.
Podání pioglitazonu je indikováno jako lék druhé volby u diabetiků 2. typu neuspokojivě kompenzovaných na stávající terapii. Pioglitazon lze podat v kombinaci s metforminen, kde monoterapie tímto preparátem nedosáhla požadované kompenzace diabetu a s deriváty sulfonylurey nebo s inkretinovými léky v případech, kdy nelze použít metformin pro jeho nesnášenlivost. Použití pioglitazonu je možné i v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylurey/inkretinovými léky, kde dvojkombinace PAD nevedla k dostatečné kompenzaci diabetu. Pioglitazon je schválen i pro kombinaci s inzulínem. U této kombinace je však vyšší riziko retence tekutin a srdečního selhání.
Kontraindikací podání pioglitazonu je přecitlivělost na účinnou látku, srdeční selhání jakéhokoli stupně (i v anamnéze), edémové stavy, těhotenství, porucha funkce jater nebo elevace jaterních testů více než 2,5násobek normálních hodnot a diabetická ketoacidóza.
Mezi nežádoucí účinky pioglitazonu patří především vzestup hmotnosti (daný mimo jiné nárůstem množství podkožní tukové tkáně), retence tekutin spojená u predisponovaných pacientů se zvýšeným rizikem srdečního selhání a v některých studiích popsané zvýšení rizika kostních fraktur zejména u postmenopauzálních žen. Mezi vzácnější nežádoucí účinky patří anémie (vyvolaná nejspíše mírnou retencí tekutin), velmi vzácně zvýšení hodnot jaterních enzymů (pravidlem je spíše jejich pokles související se zlepšením jaterní steatózy). V poslední době je také diskutována možnost zvýšení výskytu karcinomu močového měchýře při podávání pioglitazonu, dostupná data jsou však nedostatečná a podle stanoviska evropských i amerických regulačních orgánů zatím není důvod indikace nasazení pioglitazonu upravovat. Pacientům s anamnézou karcinomu močového měchýře, s aktivním karcinomem močového měchýře nebo pacientům vyšetřovaným pro hematurii by však pioglitazon z preventivních důvodů neměl být nasazován.
Inhibitory alfa-glukosidázy
Inhibitory alfa-glukosidázy zpomalují štěpení sacharidů ve střevě kompetitivní inhibicí enzymu alfa-glukosidázy, a tím vedou ke snížení resorpce sacharidů z tenkého střeva. Snižují převážně postprandiální glykémie, vedou k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,5–1 %, současně klesají i hladiny triglyceridů. Jejich výhodou je převážně lokální působení (vstřebává se pouze 1–2 % podané dávky) a minimální systémové účinky, nevýhodou jsou však velmi časté nežádoucí účinky gastrointesní tinální, které jsou hlavním důvodem jejich velmi omezeného používání v klinické praxi v České republice. V České republice je dostupná akarbóza, která se podává v počáteční dávce 50 mg 3krát denně, postupně je možné dávku zvýšit na 100 mg, případně až na maximální dávku 200 mg 3krát denně.
Inkretinová léčba
Jedním z mechanismů, kterými je při požití potravy stimulována sekrece inzulínu, je produkce střevních hormonů zvaných inkretiny. Tyto hormony (glukagonu podobný peptid-1 – GLP-1 a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid – GIP) snižují glykémii stimulací inzulínové sekrece a potlačením sekrece hyperglykemizujícího glukagonu. Endogenní GLP-1 je po vyplavení do cirkulace rychle inaktivován enzymem dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 vedou potlačením aktivity tohoto enzymu k prodloužení poločasu endogenního GLP-1, a tím i k zesílení jeho účinků. Druhou možností je podávání tzv. GLP-1 mimetik – látek stimulujících GLP-1, které jsou díky odlišné struktuře rezistentní k degradaci DPP-4. Inkretinová léčba diabetu tedy zahrnuje buď podávání DPP-4 inhibitorů, nebo GLP-1 mimetik.
Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (gliptiny) Gliptiny jsou léky, které inhibicí DPP-4 vedou ke zvýšení účinku endogenního GLP-1. Gliptiny v závislosti na glykémii zvyšují sekreci inzulínu, snižují sekreci glukagonu a experimentální studie naznačují i jejich možný vliv na ochranu beta-buněk. Jejich podání vede ke snížení postprandiální a v menší míře i lačné glykémie, poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,4–0,8 %, snížení hladin glukagonu a zlepšení citlivosti alfa- i beta-buněk pankreatu ke glukóze. Vzhledem k přítomnosti GLP-1 receptorů v cévní stěně i myokardu a k výsledkům některých menších studií se předpokládají také možné přímé vaskulo- a kardioprotektivní účinky inkretinové léčby. Tyto léky – na rozdíl od GLP-1 mimetik – neovlivňují vyprazdňování žaludku a neovlivňují hmotnost (jsou označovány jako váhově neutrální).
V České republice jsou v současné době dostupné čtyři preparáty ze skupiny inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin). Tyto léky jsou indikovány ke zlepšení kontroly glykémie v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci s deriváty sulfonylurey v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného nezajistí dostatečnou kontrolu glykémie. Další možností je kombinace s pioglitazonem. V případě sitagliptinu je možné rovněž jeho přidání jako třetího léku do kombinace metforminderivát sulfonylurey, případně metformin-pioglitazon. V nedávné době došlo ke schválení podání sitagliptinu a saxagliptinu v kombinaci s bazálním inzulínem. Kombinace vildagliptinu s bazálním inzulínem je již těsně před schválením. Inhibitory DPP-4 jsou léky, jejichž indikace jsou do značné míry srovnatelné s deriváty sulfonylurey. Výhodami proti derivátům sulfonylurey je minimální výskyt hypoglykémií a neutrální či mírně negativní vliv na tělesnou hmotnost, která při podávání derivátů sulfonylurey obvykle stoupá. Za další výhody lze kromě potenciální kardioprotektivity považovat i mírné snížení krevního tlaku, pozitivní vliv na lipidogram a možnost používání DPP-4 inhibitorů i u pacientů s kardiovaskulárními komplikacemi, případně s renální insuficiencí.
Mezi kontraindikace DPP-4 inhibitorů patří přecitlivělost na účinnou látku a diabetes mellitus 1. typu. Nežádoucí účinky DPP-4 inhibitorů jsou relativně vzácné a jejich výskyt je praksrovnatelný s placebem. Tyto léky prakticky nezpůsobují hypoglykémii, vzácně se vyskytují gastrointestinální obtíže, suchost v ústech, bolesti hlavy, otoky dolních končetin a lehce zvýšený výskyt uroinfekcí, nazofaryngitid a periferního edému. Velmi vzácně byly u pacientů léčených gliptiny popsány případy pankreatitidy. Kauzální souvislost s podáváním nelze považovat za prokázanou a obecně byl výskyt pankreatitidy vzhledem k vysokému počtu léčených pacientů velmi nízký.
Z dosavadních výsledků studií se zdá, že dostupné inhibitory DPP-4 mají zřejmě prakticky srovnatelnou antidiabetickou účinnost i výskyt nežádoucích účinků. Liší se pochopitelně strukturou, místem a mírou metabolizace i řadou dalších aspektů. Na základě současných znalostí však nelze říci, zda je některý z těchto preparátů pro pacienty výhodnější než jiný. V současné době probíhají se všemi DPP-4 inhibitory dlouhodobé studie zaměřené na možnost snížení kardiovaskulárních komplikací. Teprve výsledky těchto dlouhodobých studií a obecně dlouhodobější klinické zkušenosti ukáží, nakolik jsou drobné odlišnosti mezi jednotlivými DPP-4 inhibitory klinicky relevantní.
V České republice jsou k dispozici čtyři zástupci skupiny DPP-4 inhibitorů. Prvním je přípravek sitagliptin, který se podává 1krát denně v dávce 100 mg. Vildagliptin je podáván v dávce 50 mg 2krát denně, saxagliptin v dávce 5 mg 1krát denně a linagliptin v dávce 5 mg 1krát denně. Všechny preparáty lze podávat kdykoliv během dne bez závislosti na jídle. Linagliptin je, na rozdíl od ostatních DPP-4 inhibitorů, primárně vylučován v nezmetabolizované podobě žlučí, což znamená, že ho lze podávat v nezměněné dávce i pacientům se zhoršenou funkcí ledvin či jater
GLP-1 agonisté
GLP-1 agonisté (mimetika) jsou látky aktivující receptor pro GLP-1 receptor, které jsou díky modifikované struktuře rezistentní k účinku DPP-4 a na rozdíl od přirozeného GLP-1 mají delší biologický poločas. V závislosti na hladině glukózy zvyšují sekreci inzulínu v B-buňkách pankreatu. Při snižování hladiny glukózy klesá stimulovaná sekrece inzulínu, nezvyšuje se tedy riziko hypoglykémie. Současně GLP-1 agonisté potlačují sekreci glukagonu, a tím i snižují produkci glukózy v játrech. Dále zpomalují vyprazdňování žaludku, svým anorektickým účinkem přispívají k redukci hmotnosti a mají příznivý vliv na B-buňku. GLP-1 snižují zejména postprandiální glykémii a zlepšují kompenzaci diabetu (pokles glykovaného hemoglobinu o 0,5–1,1 %) Mezi GLP-1 agonisty patří exenatid, vyvinutý z exendinu-4, který byl izolován ze slin ještěra Heloderma suspectum. V pokročilých stadiích klinického hodnocení je další GLP-1 mimetikum strukturálně podobné exenatidu – lixisenatid. Dalším v praxi již používaným agonistou GLP-1 je liraglutid – analog lidského GLP-1 s 97% shodou aminokyselin.
GLP-1 agonisté jsou indikována v léčbě DM 2. typu v kombinaci s metforminem či deriváty sulfonylurey nebo v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylurey. Kombinace s deriváty sulfonylurey není však z patofyziologického hlediska optimální. Vzhledem k jejich příznivému efektu na snížení hmotnosti je jejich podání výhodné zejména u obézních diabetiků. Nově byla schválena kombinace exenatidu s bazálním inzulínem (dle SPC možno přidat exenatid k inzulínu i inzulín k exenatidu). Schválena je rovněž možnost přidání bazálního analoga detemiru k liraglutidu.
Kontraindikací podání GLP-1 agonistů jsou přecitlivělost na danou látku, DM 1. typu, ketoacidóza, těhotenství, laktace, věk do 8 let a nad 75 let, renální insuficience (CKD 4–5) a závažné onemocnění gastrointestinálního traktu.
Mezi nežádoucí účinky GLP-1 agonistů patří nauzea, zvracení a průjem. Těmto nežádoucím účinkům je možné u většiny pacientů předejít snížením porcí jídla a postupným navyšováním dávky GLP-1 mimetika. U pacientů léčených exenatidem i liraglutidem byly zaznamenány ojedinělé případy akutní pankreatitidy. Přímá souvislost s léčbou GLP-1 mimetiky však nebyla prokázána a v následných analýzách se zdá být počet případů pankreatitidy u pacientů léčených GLP-1 mimetiky srovnatelný s pacienty s jinými typy antidiabetické léčby. Podání liraglutidu v experimentálních studiích na myších bylo spojeno s vyšším výskytem medulárního karcinomu štítné žlázy, tento jev však nebyl prokázán u lidí. Určitou nevýhodou užívání GLP-1 agonistů je nutnost jejich subkutánního injekčního podávání.
Jak exenatid, tak liraglutid jsou aplikovány subkutánně pomocí předplněných per. Exenatid je podáván subkutánně 2krát denně před jídlem v počáteční dávce 2krát 5 mg, která by po měsíci při dobré toleranci měla být zvýšena na 2krát 10 mg. Liraglutid se podává 1krát denně nezávisle na příjmu potravy v subkutánní injekci v dávce počáteční dávce 0,6 mg s postupným navýšením na 1,2 a v případě nedostatečného účinku až na 1,8 mg.
Inzulín
Dle doporučení České diabetologické společnosti je podání inzulínu možné již jako léku druhé volby do kombinace s metforminem (Obr.). V praxi je zatím spíše dávána přednost dvoj-, popř. trojkombinaci PAD. Pro pacienta je kombinace PAD jednodušší ve srovnání s každodenní subkutánní aplikací inzulínu. Otázku na vhodnost časné inzulinoterapie z hlediska kardiovaskulárních komplikací měla přinést dlouho očekávaná studie ORIGIN, které byla prezentovaná na kongresu Americké diabetologické asociace (ADA) v červnu 2012. Studie ORIGIN srovnávala vliv časné léčby inzulínem glarginem u pacientů s prediabetem a s kratším trváním diabetu oproti standardní léčbě bez inzulínu glargin na kardiovaskulární komplikace u více než 12 000 pacientů sledovaných po dobu 6 let. Obě sledované skupiny se nelišily v mortalitě či výskytu kardiovaskulárních komplikací. V obou případech však bylo dosaženo vynikající kompenzace – glykovaný hemoglobin 48 mmol/l u kontrolní, resp. 45 mmol/l v glarginem léčené skupině při relativně nízkém výskytu komplikací a nezměněné hmotnosti v kontrolní a jen mírně zvýšené hmotnosti v glarginové skupině. U pacientů s prediabetem vedla terapie inzulínem glargin ke snížení incidence nového diabetu. Ve výskytu nádorů, jejichž možné zvýšení incidence bylo diskutováno v souvislosti s léčbou vyššími dávkami glarginu v některých epidemiologických studiích, se obě skupiny nelišily. Studii ORIGIN lze tedy považovat za důkaz bezpečnosti časné inzulínové léčby. Neprokázalo se však, že by tento přístup snižoval kardiovaskulární komplikace více než standardní přístup (vesměs kombinovaná léčba PAD).
Studii lze též považovat za důkaz, že u dobře edukovaného pacienta se správným načasováním inzulinoterapie je možné výrazně minimalizovat riziko vzestupu hmotnosti i nadměrného výskytu hypoglykémií.
Mezi jednoznačné indikace zahájení inzulínové terapie u pacientů s DM 2. typu patří selhání PAD (nedostatečná kompenzace při kombinované terapii PAD, příp. i monoterapii PAD), alergie na perorální antidiabetika, akutní stres (úraz, operace, kritické onemocnění), těhotenství (dle SPC jsou v těhotenství PAD kontraindikována, existují však studie potvrzující bezpečnost podání metfominu a glibenklamidu v průběhu těhotenství), těžší renální či jaterní onemocnění. Přítomnost chronických komplikací diabetu není sama o sobě indikací k převodu na inzulín, pokud jsou nemocní dobře kompenzováni dietou a PAD.
Nežádoucími účinky inzulinoterapie jsou zejména hypoglykémie a zvýšení hmotnosti. Velmi vzácně se mohou se objevit i lokální či celkové alergické reakce, které jsou spojeny s tvorbou protilátek proti inzulínu.
Při léčbě diabetiků 2. typu můžeme volit mezi humánními inzulíny či analogy. Dle dostupných studií nebyl prokázán významný rozdíl mezi humánními inzulíny a analogy z hlediska výskytu chronických komplikací diabetu. Léčba analogy má však při stejné úrovni kompenzace výrazně nižší riziko hypoglykémie. U obézních diabetiků 2. typu může být výhodné podání dlouhodobého analogu detemiru, který podle některých studií vede k menšímu vzestupu hmotnosti než jiné inzulíny, u pacientů s výrazným inzulínovým deficitem však může být nutné jeho podávání 2krát denně. Druhý dlouhodobý analog glargin obvykle postačí podávat pouze 1krát denně.
Léčbu inzulínem vždy kombinujeme s metforminem, pokud není kontraindikován. Kombinace inzulínu je v současné době povolena též s pioglitazonem (i do trojkombinace inzulín, metformin, pioglitazon)a gliptiny (podání je schváleno pro sitagliptin a nově pro saxagliptin). Bazální inzulín lze kombinovat i s deriváty sulfonylurey.
V léčbě DM 2. typu lze volit mezi několika inzulínovými režimy. Platí však, že se vždy snažíme léčbu zahajovat režimem co nejjednodušším. Obvykle začínáme s podáním bazálního (dlouhodobě působícího) inzulínu 1krát denně večer, který tlumí noční jaterní glukoneogenezi a ovlivňuje především lačnou glykémii. Můžeme využít humánní NPH inzulín či dlouhodobě působící inzulínová analoga. Tento režim má z dostupných inzulínových režimů nejmenší výskyt nežádoucích účinků. Podání premixovaného inzulínu 2krát denně je výhodné u především pacientů starších, kteří nejsou ochotni provádět příliš častý selfmonitoring glykémie a mají pravidelný životní styl. Na trhu jsou dostupné premixované inzulíny kombinované z humánních inzulínů či bazálních analog. Můžeme volit směsi s 25-, 30- a 50% obsahem krátkodobého inzulínu. Podobně jako u bazálních analog je výhodou premixovaných analog nižší výskyt hypoglykémií při dosažení srovnatelné kompenzace.
Podání preprandiální inzulínu 3krát denně může být výhodné u pacientů s postprandiálními hyperglykémiemi a relativně uspokojivou lačnou glykémií. V praxi jde u nás o spíše výjimečně využívaný přístup.
Při přetrvávající neuspokojivé kompenzaci lze u diabetika 2. typu přejít na intenzifikovanou inzulinoterapii (bazál-bolus s aplikací inzulínu obvykle 4krát denně). Intenzifikovat můžeme i postupně s přidáním aplikace preprandiálního inzulínu pouze k jednomu jídlu s nejvyšším obsahem sacharidů a postupnou intenzifikací podle potřeby (tzv. režim bazál plus). Má-li být tato terapie úspěšná, je nutná dobrá spolupráce pacienta. Pacienti by měli být ochotni provádět pravidelný selfmonitoring a být schopni si sami upravovat dávky inzulínu.
Při léčbě diabetu 2. typu pomocí inzulínu bychom měli dodržovat několik zásad. U pacientů s DM 2. typu vždy začínáme s nízkou dávkou inzulínu, kterou postupně zvyšujeme. Léčbu zahajujeme co nejjednodušším inzulínovým režimem, obvykle večerním podáním bazálního inzulínu. U starších pacientů s výhodou využíváme podání premixovaného inzulínu 2krát denně. Při přetrvávající neuspokojivé kompenzaci přecházíme obvykle na intenzifikovanou inzulinoterapii. Vždy současně zintenzívňujeme edukaci pacienta (dieta, fyzická aktivita). Léčbu pomocí inzulínu vždy kombinujeme s metforminem, pokud není kontraindikován. Vybíráme vždy takový inzulín a inzulínový režim, které mají relativně nejnižší riziko nežádoucích účinků při co nejvíce uspokojivé kompenzaci. Velkou a často se vyskytující chybou je zbytečné oddalování nasazení inzulinoterapie, přestože je známo, že pozdní nasazení inzulínu je spojeno s podstatně vyšším hmotnostním přírůstkem a obvykle při něm obtížněji dosahujeme uspokojivé kompenzace.
Bariatrická chirurgie
Chirurgická léčba obezity (bariatrická chirurgie) je nejefektivnějším a jediným dlouhodobě účinným způsobem léčby vyšších stupňů obezity. Bariatrické zákroky však mají pozitivní efekt nejen na snížení hmotnosti pacienta, ale významným způsobem zlepší či zcela vyléčí i řadu metabolických onemocnění spojených s obezitou. Zatímco u tzv. restriktivních výkonů (bandáž žaludku) jsou metabolické efekty závislé na poklesu hmotnosti, u tzv. výkonů kombinovaných (zmenšení objemu žaludku a vyřazení části tenkého střeva ze vstřebávání potravy, např. gastrický bypass) či malabsorpčních (vyřazení větší části tenkého střeva ze vstřebávání potravy, např. biliopankreatická diverze) existují i přímé efekty metabolické vyvolané zřejmě výrazným zvýšením sekrece GLP-1.
Mezi indikační kritéria bariatrického výkonu patří věk mezi 18–60 let, obezita s BMI
40 kg/m2 nebo BMI
35 kg/m2 u pacientů s přidruženými onemocněními (metabolická onemocnění – DM 2. typu, kardiorespirační onemocnění, onemocnění nosných kloubů a páteře a další). Zásadní podmínkou pro indikaci k bariatrickému výkonu je prokázaná dobrá spolupráce pacienta a jeho dlouhodobé předoperační i pooperační sledování multidisciplinárním týmem, jehož základem je obezitolog, případně internista či diabetolog s obezitologickou kvalifikací.
Podrobnější informace o významu bariatrické chirurgie v léčbě diabetu jsou uvedeny v samostatném článku tohoto čísla. Proto se zde tomuto tématu nebudeme podrobněji věnovat.
Algoritmus terapie diabetu 2. typu a novinky v roce 2012
V léčbě diabetu 2. typu se řídíme doporučeními České diabetologické společnosti (ČDS), které vycházejí z konsenzuálních doporučení evropské a americké diabetologické společnosti (ADA/EASD). Standardy léčby diabetu 2. typu nejsou striktními doporučenými postupy, spíše vymezují obecný rámec pro terapii. Mezi hlavní body tohoto nového konsenzu ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu, patří důraz na aktivní zapojení pacienta do rozhodovacího procesu o strategii jeho léčby, zvažování vlivu jednotlivých typů léčby na kvalitu života pacienta (především omezení nežádoucích účinků). Také je vyzdvižena nutnost pravidelného selfmonitoringu a aktivního zapojení pacienta.
Cíle kompenzace diabetu musí být vždy individuální a diferenciované s ohledem na věk pacienta, přidružená onemocnění a komplikace, jak bylo uvedeno podrobněji výše. Zatímco metformin je jednoznačně lékem první volby u všech pacientů s DM 2. typu, pořadí přidání léků z ostatních lékových skupin zatím není jasně dáno a současný algoritmus nám umožňuje individuální výběr optimální terapie pro konkrétního pacienta. I zde znova zdůrazníme, že základní součástí každé léčby diabetu 2. typu by měla být režimová opatření včetně diabetické diety, pravidelné fyzické aktivity, což by mělo být podpořeno intenzívní a opakovanou edukací pacientů.
Z hlediska doporučení konkrétní lékové strategie zůstává jednoznačným lékem první volby metformin. Dalšími léky do kombinace mohou být derivát sulfonylurey, glitazon, bazální inzulín, gliptin či GLP-1 agonista. Na rozdíl od předchozího tzv. „Nathanova schématu“ z předchozího konsenzu ADA a EASD, který dělil léky druhé volby na dobře ověřené přístupy (deriváty sulfonylurey a inzulín) a méně ověřené přístupy (pioglitazon a GLP-1 agonisté) a vůbec neobsahoval gliptiny, jde tedy o postavení všech lékových skupin na podobnou úroveň. Vzhledem k současné úrovni důkazů jde o přístup správný, protože superioritu jednotlivých skupin nelze považovat za jednoznačně ověřenou, byť například inkretinová léčba nabízí řadu potenciálních výhod. Do definitivního ověření těchto možných výhod velkými klinickými studiemi zůstává finální volba na rozhodnutí lékaře, podle individuálních charakteristik pacienta.
1 Cíle léčby nemocného s diabetem
(převzato z doporučení ČDS ČLS JEP, 2012)
Ukazatel Požadovaná
hodnota
HbA1c (mmol/mol) *
<
45 (
<
60)
glykémie v žilní plazmě nalačno/ ? 6,0 (
<
7,0)
před jídlem (mmol/l)
hodnoty glykémie v plné kapilární krvi 4,0–6,0 (
<
8,0)
(selfmonitoring) nalačno/před jídlem (mmol/l)
hodnoty glykémie v plné kapilární krvi 5,0–7,5 (
<
9,0)
(selfmonitoring) postprandiální (mmol/l)
krevní tlak (mmHg) při proteinurii nad
<
130/80
1 g/24 u diabetu 2. typu
krevní tlak (mmHg) při mikroalbuminurii
<
125/75
u diabetu 1. typu
celkový cholesterol (mmol/l)
<
4,5
LDL-cholesterol (mmol/l)
<
2,5
HDL-cholesterol (mmol/l): muži/ženy
1 /
1,2
triacylglyceroly (mmol/l)
<
1,7
body mass index *
<
27
obvod pasu: ženy (cm)/muži (cm)
<
80 /
<
94
Celková dávka inzulínu/24 hodin/kg hmotnosti (IU)
<
0, 6
HbA1c – glykovaný hemoglobin – podle IFCC s normálními hodnotami do 3,9 mmol/mol
* u diabetiků po kardiovaskulární příhodě LDL-cholesterol pod 2,0 mmol/l
u nemocných s nadváhou a obezitou je cílem redukce hmotnosti o 5–10 %
a následně ji udržet
V závorce jsou uvedeny doporučené hodnoty pro diabetiky s vysokým
kardiovaskulárním rizikem, ale tyto cílové hodnoty je vhodné většinou stanovit
individuálně.
Tab. 2 Rozdělení perorálních antidiabetik
léky primárně zlepšující biguanidy (metformin)
inzulínovou senzitivitu glitazony (pioglitazon)
léky zvyšující sekreci inzulínu inzulínová sekretagoga –
deriváty sulfonylurey, glinidy
léčba založená na ovlivnění
inkretinů – GLP-1 mimetika,
gliptiny
inhibitory ?-glukosidázy (akarbóza)
3 Charakteristika jednotlivých perorálních antidiabetik
Účinná látka Výhody Nevýhody
metformin nezvyšuje hmotnost, bez hypoglykémií gastrointestinální nežádoucí účinky, kontraindikace
při chronické renální insuficienci, srdečním selhání vyššího stupně
deriváty sulfonylurey cena, dlouhodobé zkušenosti hypoglykémie, zvýšení hmotnosti, možné vyčerpání B-buněk
pankreatu
glitazony (pioglitazon) dlouhodobý účinek, nejsou hypoglykémie, cena, vyšší riziko srdečního selhání, riziko fraktur, karcinom
ochrana beta-buněk pankretu močového měchýře?
gliptiny nejsou hypoglykémie, váhově neutrální, cena, otázka dlouhodobé účinnosti, zatím nejsou dlouhodobé
kardioprotektivita?, ochrana B-buněk?, zkušenosti
bezpečné i u KV rizikových pacientů
GLP-1 agonisté minimální hypoglykémie, redukce hmotnosti, s. c. aplikace, cena, zatím nejsou dlouhodobé zkušenosti
TK, snížení lipidů, kardioprotektivita?, bezpečné
i u KV rizikových pacientů, ochrana B-buněk?
Podporováno grantem č. RVO-VFN64165/2012 a SVV264503.
Literatura BOUČEK, P. Diabetická nefropatie. Praha : Maxdorf, 2001, 116 s. ČEŠKA, R., a kolektiv. Interna. 1. vyd., Praha : Triton, 2010, 876 stran. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti. www.athero.cz Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu – aktualizace 2012. Česká diabetologická společnost, www.diab.cz HALUZÍK, M., et al. Praktická léčba diabetu. 1. vyd., Praha : Mladá fronta, 2009, 361 s. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Inkretinová léčba diabetu. 1. vyd., Praha : Mladá fronta, 2010, 135 s. FRIED, M., et al. Bariatrická a metabolická chirurgie. Praha : Mladá fronta, 2009, 266 s. KASALICKÝ, M., et al. Chirurgická léčba obezity. 1. vyd., Praha : Ottova tiskárna s. r. o., 2001, 118 s. KVAPIL, M., et al. Diabetologie 2011. Praha : Triton, 2011, 288 s. PELIKÁNOVÁ, T., BARTOŠ, V., et al. Praktická diabetologie. 1. vyd., Praha : Maxdorf, 2001, 740 s. PERUŠIČOVÁ, J., et al. Diabetes mellitus 2. typu. 1. vyd., Praha : Geum, 2001, 582 s. RYBKA, J. Diabetes mellitus – komplikace a přidružená onemocnění. Diagnostické a léčebné postupy. 1. vyd., Praha : Grada Publishing, 2007, 320 s. SVAČINA, Š., et al. Metabolický syndrom. Třetí, rozšířené a přepracované vydání. Praha : Triton, 2006, 284 s. SVAČINA, Š., et al. Poruchy metabolizmu a výživy. Praha : Galén, 2010, 505 s. ŠKRHA, J., et al. Diabetologie. 1. vyd., Praha : Galén, 2009, 417 s.
O autorovi| MUDr. Kateřina Anderlová, Ph. D., MUDr. Miloš Mráz, MUDr. Monika Urbanová, prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: kanderlova@centrum.cz