bakteriální rezistence k antibiotické léčbě

V předloženém sdělení je definována bakteriální rezistence k antibiotikům. Jsou charakterizovány základní principy vzniku a šíření multirezistentních baktérií a zhodnocen jejich klinický dopad. Jsou formulovány zásady pro udržení účinnosti antibiotik v léčbě bakteriálních infekcí, včetně život ohrožujících.

Klíčová slova

baktérie * antibiotika * rezistence Summary

Kolar, M. The issue of bacterial resistance to antibiotic treatment The presented article defines bacterial resistance to antibiotics. The basic principles of occurrence and spread of multi-resistant bacteria and their clinical impact are outlined, and the principles necessary for maintaining the efficacy of antibiotics for treatment of bacterial infections, including life-threatening ones, are formulated.

Key words

bacteria * antibiotics * resistance

Odolnost baktérií k účinku antimikrobních přípravků patří k významným problémům současné medicíny, která je konfrontována s narůstající četností bakteriálních infekcí. Tyto lze, mimo jiné, klasifikovat jako exogenní a endogenní. V případě exogenních infekcí patogenní baktérie pocházejí z vnějšího zdroje, což je typické pro zoonózy, jako jsou kampylobakteriózy, salmonelózy, listeriózy a další. Přítomnost primární, případně sekundární mikroflóry je nezbytnou podmínkou lidského života, na druhé straně však za určitých okolností mohou baktérie z přirozeně osídlených systémů způsobit komplikující endogenní infekci, včetně život ohrožujících stavů. Lze předpokládat, že větší část nozokomiálních infekcí má právě endogenní charakter. Je nutné v této souvislosti připomenout narůstající invazivitu léčebných a diagnostických postupů v současné medicíně, která má za následek stoupající počet komplikujících bakteriálních infekcí.
Bakteriální infekce patří k významným faktorům ovlivňujícím morbiditu a mortalitu, především u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzívní péče (JIP). Studie EPIC II uvádí, že v den hodnocení u více než poloviny z 14 414 hodnoProblematika cených pacientů na JIP byla přítomna infekce.(1) Většina těchto infekcí (62 %) byla vyvolána gramnegativními baktériemi, což svědčí o poklesu klinického významu grampozitivních baktérií.(1) K nejčastějším původcům patřily enterobaktérie, kmeny Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter baumannii, které v řadě případů vykazovaly multirezistenci ke stávajícím antimikrobním léčivům.(1) Bohužel, v současné době není žádná pochybnost, že chybí nová antibiotika s účinkem na multirezistentní gramnegativní baktérie. Stoupající významnost gramnegativních baktérií lze dále dokumentovat na příkladu pacientů s hematologickými malignitami. Cattaneo et al. ve studii zaměřené na uvedené pacienty uvádějí kmeny Escherichia coli jako nejčastější (téměř 25 %) izoláty u bakteriémií.(2) Kolář et al. ve studii zahrnující dvanáct hematoonkologických center České a Slovenské republiky dokumentují, že v případě bakteriémií pacientů s hematoonkologickým onemocněním v ČR a SR představují enterobaktérie a kmeny Pseudomonas aeruginosa více než 60 % izolátů.(3) Nezbytnou součástí terapeutického přístupu k pacientům s bakteriálními infekcemi je aplikace antimikrobních přípravků. Účinnost antibiotické léčby je však stále více limitována stoupající odolností patogenních baktérií, což výrazně zvyšuje pravděpodobnost selhání antibioterapie a s tím související morbiditu a mortalitu pacientů.(4) S určitou nadsázkou lze deklarovat, že v případě terapeutických možností infekcí vyvolaných gramnegativními baktériemi se medicína vrací zhruba o 30 let zpátky a možnost vzniku pandemie infekčních onemocnění vyvolaných multia panrezistentními kmeny je stále vyšší. Tento fakt spolu se skutečností, že na obzoru nejsou nová antibiotika řešící uvedený problém (především v případě gramnegativních baktérií), představuje velmi vážné ohrožení lidské populace a reálné riziko ztráty schopnosti úspěšně léčit některé těžce probíhající bakteriální infekce.

Definice bakteriální rezistence

Na rezistenci baktérie k účinku antibiotika lze pohlížet z různých přístupů, přičemž často se používá mikrobiologická a klinická definice. Z pohledu lékařské mikrobiologie lze odolnost, resp. rezistenci, definovat jako schopnost bakteriální populace přežít účinek definované koncentrace příslušného antibiotika, přičemž je nutné rozlišit: * Přirozenou (primární) rezistenci jako odolnost bakteriálních druhů, které jsou mimo spektrum účinku příslušného antibiotika. Příkladem přirozené rezistence je nepřítomnost cílové struktury pro konkrétní antibiotikum (např. rezistence mykoplazmat bez bakteriální stěny na beta-laktamová antibiotika). Tento typ rezistence nepředstavuje zásadní problém, protože je možné (a v podstatě nutné) jej předpokládat. V praxi to znamená, že pokud je např. u konkrétní infekce předpokládána etiologická role výše uvedených mykoplazmat, nelze v antibiotické léčbě použít peniciliny nebo cefalosporiny. * Získanou (sekundární) rezistenci jako změnu z původně citlivé baktérie na rezistentní. Tento typ je mnohem závažnějším problémem, protože jej nelze v plném rozsahu předem předpokládat a je nutná detekce příslušným mikrobiologickým vyšetřením. To vyžaduje určitý čas, který však v případě těžce probíhajících bakteriálních infekcí u pacientů v intenzívní péči není k dispozici, protože antibiotická léčba musí být zahájena co nejdříve, resp. v průběhu několika hodin.
Poněkud jiný je klinický pohled na termíny citlivost a rezistence. V tomto případě lze citlivost baktérie k určitému antimikrobnímu přípravku definovat předpokladem, že léčba správně zvoleným dávkováním by měla být účinná. To však neznamená, že infekce musí být úspěšně vyléčena ve všech případech. Pokud je stanovena bakteriální rezistence, pak by příslušná antibiotická léčba neměla být účinná, ale ani tento předpoklad neplatí pro všechny pacienty s příslušnou infekcí. Současná klinická mikrobiologie definuje baktérie jako citlivé nebo rezistentní k určitému antibiotiku, tyto termíny však nelze vykládat absolutně a antibiotikum, které je deklarováno jako neúčinné na danou baktérii, může v některých případech úspěšně pacienta vyléčit. Jako příklad lze použít infekci močových cest, kdy baktérie je sice podle testů citlivosti určena jako rezistentní, ale hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC) je těsně nad hraniční hodnotou („breakpointem“) daného antibiotika a při vyšším dávkování může být baktérie eradikována. Lze si tedy představit klinickou situaci u pacienta s významnou insuficiencí, kdy je vhodnější použít netoxické betalaktamové antibiotikum s definovanou rezistencí těsně nad „breakpointem“ než sice účinné (patogenní baktérie je definována jako citlivá), ale nefrotoxické antibiotikum. Samozřejmě tento přístup je podmíněn i event. detekcí mechanismů bakteriální rezistence.
Vhodnější než mikrobiologická definice založená na termínech citlivost/rezistence a klinická definice vycházející z předpokladu úspěšné či neúspěšné léčby je stanovení citlivosti nebo rezistence vycházející z farmakokinetických a farmakodynamických parametrů (PK/PD). Je zřejmé, že tento přístup je nejobtížnější, na druhé straně však umožňuje personifikovaný přístup, který je v rámci současné antibiotické léčby těžce probíhajících bakteriálních infekcí, především u pacientů na JIP, naprosto nezbytný. PK/PD definice rezistence nebo citlivosti může být formulována jako pravděpodobnost úspěšné léčby s ohledem na hodnotu MIC, možnou přítomnost bakteriálních mechanismů rezistence, lokalizaci infekce, celkový klinický stav pacienta včetně zánětlivých markerů a farmakologické vlastnosti příslušného antibiotika. Z tohoto celkového pohledu je zřejmé, že „mechanistické“ kvalitativní určení citlivosti nebo rezistence baktérie k antibiotikům má jen omezený význam a není vhodné pro pacienty s život ohrožujícími bakteriálními infekcemi. Z uvedeného rovněž vyplývá, že adekvátní antibiotická léčba musí být založena na pečlivé interpretaci získaných výsledků, komplexním posouzení klinického stavu pacienta a personifikovaném přístupu. Jednotný výklad rezistence/citlivosti u všech antimikrobních přípravků a bakteriálních infekcí není možný. Je nutné vzít v úvahu, že pacienti na JIP mají často jinou farmakokinetiku příslušného antibiotika, například jiný distribuční objem a jinou rychlost eliminace než standardní populace. Běžné dávkování antimikrobního přípravku, který byl sice určen jako účinný, může tedy být neefektivní.

Vznik a šíření multirezistentních baktérií

Vznik a šíření bakteriální rezistence je nutné chápat jako přirozené procesy, které nelze zcela zablokovat, podobně jako nelze měnit přírodní zákony. Na druhé straně však lze tyto jevy ovlivňovat, a to v pozitivním i negativním smyslu. Nejdůležitější příčinou vzniku bakteriální rezistence jsou změny bakteriálního genotypu. Tyto změny lze definovat mutací chromosomálního genu s následnou selekcí rezistentních buněk (chromosomální rezistence) nebo významnějším mechanismem založeným na převzetí genetického materiálu od rezistentních bakteriálních buněk rekombinačními procesy, tedy konjugací, transformací a transdukcí (extrachromosomální rezistence). Vlastní mechanismy rezistence lze charakterizovat následujícím přehledem:
produkce bakteriálních enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu antibiotik;
změna permeability bakteriální stěny a cytoplazmatické membrány;
modifikace cílových míst antibiotik;
zvýšené vylučování antibiotika z bakteriálních buněk (bakteriální eflux).
Tab. uvádí způsob účinku vybraných antibiotik a mechanismy vzniku bakteriální rezistence.
Významným faktorem v šíření bakteriální rezistence je selekční tlak látek s antimikrobní účinností. Urbánek et al. dokumentují souvislost mezi zvýšenou aplikací cefalosporinů III. generace a nárůstem četnosti ESBL-pozitivních kmenů Klebsiella pneumoniae rezistentních k širokospektrým penicilinům a cefalosporinům.(5) Podobné příčinné souvislosti mezi stoupající spotřebou a narůstající rezistencí byly prokázány v případě fluorochinolonů.(6) Rahal et al. dokumentují na příkladu nemocnice s vysokým ESBL-pozitivních kmenů Klebsiella pneumoniae, že zvýšené užívání karbapenemů způsobilo během jednoho roku 69% nárůst četnosti imipenem-rezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa.(7) Na základě výsledků získaných ve Fakultní nemocnici Olomouc byla prokázána statisticky významná závislost mezi spotřebou karbapenemů a stoupajícím počtem meropenem-rezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa.(8) Tato závislost je pro ilustraci uvedena na Obr. V uvedených příkladech lze spatřovat potvrzení široce přijímané hypotézy vlivu antibiotického selekčního tlaku na vzrůstající bakteriální odolnost k antimikrobním přípravkům.
V poslední době se však v odborné literatuře objevuje celá řada sdělení dokladujících, že vztah mezi aplikací vybraných antibiotik a bakteriální rezistencí nemusí být ve vzájemné přímé souvislosti. Haller et al. neprokázali pozitivní korelaci mezi bakteriální rezistencí k cefalosporinům III. generace a piperacilinu s tazobaktamem s jejich vlastní spotřebou.(9) Práce španělského kolektivu autorů, zabývající se prevalencí enterobaktérií rezistentních k širokospektrým cefalosporinům v letech 1999–2010 a jejich spotřebou ve španělských nemocnicích, neprokázala žádnou korelaci mezi spotřebou a trendem rezistence.(10) Tyto výsledky naznačují, že snížení spotřeby antibiotik nemusí nutně znamenat snížení rezistence. Htoutou Sedláková et al. ve studii popisující vývoj rezistence v souvislosti s aplikací antibiotik za období 11 let dokladují pokles spotřeby cefalosporinů III. generace a fluorochinolonů za současného zvyšování odolnosti baktérií k těmto antibiotikům.(11) Je tedy nutné vzít v úvahu možnost, že v současné době byl překročen pomyslný práh a odolnost řady baktérií k širokospektrým antibiotikům „si žije vlastním životem“ prostřednictvím transferu mobilních genetických elementů kódujících rezistenci, např. produkci širokospektrých betalaktamáz.(12) Tímto pomyslným prahem je míněna určitá hladina genů rezistence kolujících v bakteriální populaci, které se horizontálně přenáší rekombinačními procesy a způsobují nezadržitelné šíření odolnosti k antibiotikům nezávislé na jejich spotřebě. To v sobě nese kacířskou myšlenku, že racionální antibiotická politika nezvrátí ani nezastaví růst rezistence a že se ocitáme skutečně na konci antibiotické éry medicíny. Nicméně ani tyto pesimistické vyhlídky by nás neměly odradit od dodržování a zlepšování zásad racionální antibiotické léčby, protože jen tak můžeme zpomalit tempo tohoto negativního vývoje.
Další možností šíření multirezistentních baktérií je horizontální, klonální šíření geneticky identických kmenů určitého species v definované epidemiologické jednotce. V tomto případě se negativně uplatňují vnější faktory prostředí související se zdravotnickým personálem. Kesselová et al. popisuje zvýšený výskyt ESBL-pozitivních kmenů Klebsiella pneumoniae na novorozeneckém oddělení Fakultní nemocnice Olomouc.(13) Molekulárněbiologická typizace zjistila, že 95 % kmenů představovalo jeden klonální typ s podobností profilu DNA 90 % a vyšší, a je tedy zřejmé, že se jednalo o klonální, horizontální šíření identických kmenů, při kterém selekční tlak příslušných antibiotik a rekombinační procesy nemají významnější roli.(13)

Klinický dopad bakteriální rezistence

Je nutné zdůraznit, že bakteriální rezistence není teoretický termín, ale termín se závažnými negativními klinickými dopady. K nim patří především vyšší smrtnost a kratší přežívání pacientů s infekcemi způsobenými multirezistentními baktériemi. Například Luna et al. uvádějí u pacientů s ventilátorovou pneumonií smrtnost 38 % v případě adekvátní antibioterapie a 91 % u pacientů léčených antibiotiky, proti kterým byly vyvolávající baktérie odolné.(14) Trecarichi et al. popisují u pacientů s hematologickými malignitami a komplikujícími infekcemi krevního řečiště 40% smrtnost v případě multirezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa v porovnání s 9 % u citlivých kmenů.(15) Na příkladu hematoonkologických pacientů lze deklarovat, že efektivní iniciální antibiotická léčba febrilních neutropenií snižuje smrtnost na 2–10 %.(16, 17) V současné době však výrazně stoupá nebezpečí, že tato smrtnost se bude zvyšovat z důvodu vzestupu bakteriální rezistence. Smrtnost pacientů s hematologickými malignitami v případě bakteriémií způsobených ESBL-pozitivními enterobakteriémi je o 25 % vyšší, v případě pozitivní produkce karbapenemáz dokonce o 69 % vyšší.(18, 19) Velice důležitou informací je skutečnost, že multirezistentní baktérie byly potvrzeny i jako součást normální mikroflóry. Například Arnan et al. popisují u pacientů s neutropenií nosičství ESBL-pozitivních kmenů Escherichia coli ve 29 %, přičemž na začátku hospitalizace to bylo pouze 14 %.(20) Na základě studie provedené ve Fakultní nemocnici Olomouc byla prokázána 25% prevalence nosičství ESBL- a AmpC-pozitivních enterobaktérií v gastrointestinálním traktu pacientů s hematoonkologickým onemocněním, přičemž v případě kmenů Escherichia coli byla stanovena 17% prevalence (nepublikované údaje). Nebezpečí multirezistentních baktérií patřících do normální mikroflóry je nutné spatřovat ve dvou aspektech. Jako zdroj genů rezistence pro další baktérie a současně jako potencionální etiologická agens, jejichž vysoká odolnost vůči antibiotické léčbě může způsobit selhání iniciální antibiotické léčby, a tím podmínit vyšší morbiditu a letalitu. Jako velmi alarmující je nutné vnímat například skutečnost, že rezistence ke karbapenemům podmíněná genem blaNDM-1 je přenosná pomocí plazmidů mezi gramnegativními baktériemi tvořícími normální mikroflóru gastrointestinálního traktu.(21) Lze předpokládat, že 100 miliónů obyvatel indického subkontinentu je kolonizováno blaNDM-1-pozitivními gramnegativními baktériemi, které jsou odolné vůči všem beta-laktamovým antibiotikům.(22) Možnosti léčby infekcí vyvolaných těmito kmeny jsou tedy značně omezené. Tento předpoklad je velmi znepokojující a bezesporu představuje potenciální riziko pro další zvyšování morbidity a mortality infekčních onemocnění a výhledově pro ztrátu schopnosti léčit bakteriální infekce.

Možnosti řešení

Problém bakteriální rezistence k antibiotikům je multifaktoriální a musí být řešen na základě interdisciplinárního přístupu. Možnosti řešení lze definovat následujícími body:
Racionální aplikace antimikrobních přípravků, včetně uplatňování zásad deeskalačního postupu, omezení širokospektré antibioterapie, pokud je znám původce, a zkracování délky antibiotické léčby.
Důrazné dodržování hygienicko-epidemiologických režimů.
Aktivní sledování frekvence bakteriálních patogenů a jejich rezistence k antibiotikům. U vybraných pacientů, například na JIP a hematoonkologicky nemocných, je velmi vhodné nejen pravidelné sledování prevalence patogenních multirezistentních baktérií, ale i potencionálně patogenních kmenů patřících do normální mikroflóry. Tvorba schémat antibiotické léčby konkrétních bakteriálních infekcí na základě lokálních informací.
Využívání molekulárně-biologických metodik a na jejich základě racionální posouzení event. zdrojů a cest šíření multirezistentních baktérií.
Vývoj nových antimikrobních léčiv.
Zajištění informovanosti odborné i laické veřejnosti o problému stoupající odolnosti bakteriálních patogenů k antibiotické léčbě a klesajícím počtu vhodných léčebných přípravků.

Tab. Antimikrobní účinky některých antibiotik, jejich cílová místa a vybrané mechanismy vzniku bakteriální rezistence
Způsob antimikrobního Antibiotické Cílová místa Mechanismus účinku skupiny antimikrobních přípravků bakteriální rezistence
zásah do syntézy bakteriální stěny peniciliny PBPs (penicillin binding proteins) produkce
zásah do replikace fluorochinolony DNA gyráza změna cílových enzymů a transkripce DNA rifampicin topoizomerázy bakteriální eflux RNA polymerázy změna permeability
zásah do funkce ribosomální aminoglykosidy 30S ribosomální subjednotka změna 30S ribosomální 30S subjednotky tetracykliny subjednotky produkce

aminoglykosid-modifikujících enzymů
bakteriální eflux změna permeability
zásah do funkce ribosomální makrolidy 50S ribosomální subjednotka změna 50S ribosomální subjednotky 50S subjednotky a translace bakteriální eflux proteinů
**

Podpořeno projektem UP č. LF_2013_012 a grantem IGA NT/14263.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. VINCENT, JL., RELLO, J., MARSHALL, JC., et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA, 2009, 302, p. 2323–2329.
2. CATTANEO, C., QUARESMINI, G., CASARI, S., et al. Recent changes in bacterial epidemiology and the emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli among patiens with haematological malignancies: results of a prospective study on 823 patients at a single institution. J Antimicrob Chemother, 2008, 61, p. 721–728.
3. KOLÁŘ, M., HTOUTOU SEDLÁKOVÁ, M., HANULÍK, V., et al. Multirezistentní gramnegativní bakterie u hematoonkologických nemocných. Postgrad Med, 2012, 14, s. 6–10.
4. KOLÁŘ, M. Volba antibiotik v intenzivní péči. Postgrad Med, 2012, 14, s. 510–513.
5. URBÁNEK, K., KOLÁŘ, M., LOVEČKOVÁ, Y., et al. Influence of 3rd generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains. J Clin Pharm Ther, 2007, 32, p. 403–408.
6. URBÁNEK, K., KOLÁŘ, M., STROJIL, J., et al. Utilization of fluoroquinolones and Escherichia coli resistance in urinary tract infection: inpatients and outpatients. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2005, 14, p. 741–745.
7. RAHAL, JJ., URBAN, C., HORN, D. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA, 1998, 280, p. 1233–1237.
8. KOLÁŘ, M., HTOUTOU SEDLÁKOVÁ, M., SUCHÁNKOVÁ, H., HANULÍK, V. Vliv selekčního tlaku karbapenemů na bakteriální rezistenci. Klin Mikrobiol Inf Lék, 2013, 19, s. 4–7.
9. HALLER, P., TSCHUDIN, S., DANGEL, M. Increase of resistant Enterobacter isolates and correlation with antibiotic consumption at the ward level. Poster presented in 16. European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), 2006. Available online: http://registration.akm.ch/e­insicht.php?XNABSTRACT_ ID=17620&XNSPRACHE_ID=2&XNKON­GRESS_ID=26&XNMASKEN_ID=900
10. ASENSIO, A., ALVAREZ-ESPEJO, T., FERNANDES-CREHUET, J., et al. Trends in yearly prevalence of third-generation cephalosporin and fluoroquinolone resistant Enterobacteriaceae infections and antimicrobial use in Spanish hospitals, Spain, 1999 to 2010. Euro Surveill, 2011, 16, pii=19983. Available online: http://www.eurosurveillance. org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19983
11. HTOUTOU SEDLÁKOVÁ, M., VOJTOVÁ, V., HANULÍK, V., SUCHÁNKOVÁ, H., KOLÁŘ, M. Rezistence enterobakterií k vybraným antibiotikům v souvislosti s jejich spotřebou. Klin Farmakol Farmacie, 2012, 26, s. 61–66.
12. BARBOSA, TM., LEVY, SB. The impact of antibiotic use on resistance development and persistence. Drug Resist Updat, 2000, 3, p. 303–311.
13. KESSELOVÁ, M., KOLÁŘ, M., SAUER, P., et al. Molekulárně-biologická analýza ESBL-pozitivních kmenů Klebsiella pneumoniae na novorozeneckém oddělení Fakultní nemocnice Olomouc. Klin Mikrobiol Inf Lék, 2005, 11, s. 20–24.
14. LUNA, CM., VUJACICH, P., NIEDERMAN, MS., et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest, 1997, 111, p. 676–685.
15. TRECARICHI, EM., TUBARELLO, M., CAIRA, M., et al. Multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection in adult patients with hematologic malignancies. Hematologica, 2011, 96, p. e1-e3.
16. TOUSSAINT, E., BAHEL-BALL, E., VEKEMANS, M., et al. Causes of fever in cancer patients (prospective study over 477 episodes). Support Care Cancer, 2006, 14, p. 763–769.
17. VIDAL, L., PAUL, M., BEN DOR, I., SOARES-WEISER, K., LEIBOVICI, L. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Antimicrob Chemother, 2004, 54, p. 29–37.
18. KANG, CI., CHUNG, DR., KO, KS., et al. Risk factors for infection and treatment outcome of extended-spectrum -lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bacteremia in patients with hematologic malignancy. Ann Hematol, 2012, 91, p. 115–121.
19. SATLIN, MJ., CALFEE, DP., CHEN, L., et al. Emergence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae as causes of bloodstream infections in patients with hematologic malignancies. Leuk Lymphoma, 2013, 54, p. 799–806.
20. ARNAN, M., GUDIOL, C., CALATAYUD, L., et al. Risk factors for, and clinical relevance of, faecal extended-spectrum ß-lactamase producing Escherichia coli (ESBL-EC) carriage in neutropenic patients with haematological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011, 30, p. 355–360.
21. KUMARASAMY, KK., TOLEMAN, MA., WALSH, TR., et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis, 2010, 10, p. 597–602.
22. WALSH, TR., TOLEMAN, MA. The emergence of pan-resistant Gram-negative pathogens merits a rapid global political response. J Antimicrob Chemother, 2012, 67, p. 1–3.

O autorovi| Prof. MUDr. Milan Kolář, Ph. D. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav mikrobiologie, e-mail: kolar@fnol.cz

Obr. Vliv aplikace karbapenemů na frekvenci karbapenem-rezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa Legenda: DBD – počet definovaných denních dávek karbapenemů na 100 ošetřovacích dnů (relativní roční spotřeba)