Systémová, cílená léčba je společně s chirurgickými metodami součástí multidisciplinárního přístupu k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Biologická léčba v kombinaci s chemoterapií výrazně prodloužila přežívání nemocných.
Klíčová slova kolorektální karcinom • metastatické onemocnění • multidisciplinární tým • anti VEGFR terapie • anti EGFR terapie • prediktivní markery
Summary
Ostrizkova, L. Biological treatment of metastatic colorectal carcinoma Systemic, targeted treatment is, along with surgical methods, a part of multidisciplinary approach to treatment of metastatic colorectal carcinoma. Biological treatment in combination with chemotherapy significantly increases the patients' survival.
Key words
colorectal carcinoma • metastatic disease • multidisciplinary team • anti VEGFR therapy • anti EGFR therapy • predictive markers Více než 20 % nemocných s kolorektálním karcinomem má v době diagnózy založené vzdálené metastázy. U poloviny nemocných III. klinického stadia se objeví metastázy do dvou let po radikální operaci primárního nádoru. Základní léčebnou modalitou vedoucí k vyléčení je i v případě pokročilého onemocnění chirurgická léčba. Jsou k ní indikováni všichni nemocní, u kterých je možný radikální výkon – R0 resekce. Proto je před zahájením terapie standardem pečlivý staging, stanovení rozsahu onemocnění.
Radikální chirurgické odstranění metastáz je možné pouze u 20 % nemocných. U většiny pacientů s metastatickým onemocněním je indikovaná systémová chemoterapie, v posledních letech v kombinaci s biologickou léčbou. Před zahájením systémové léčby je třeba vytipovat skupinu nemocných, u kterých je možno dosáhnou kurativní resekce. Proto by léčba měla být vedena multidisciplinárním týmem, kde spolupracují klinický onkolog, radioterapeut, onkochirurg, radiodiagnostik, gastroenterolog a patolog.
Volba léčebného režimu závisí nejen na rozsahu metastatického postižení, ale na celkovém stavu nemocného a jeho přidružených chorobách.
Základním cystostatikem používaným v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je od 70. let 5-fluorouracil. Kombinace 5-fluorouracilu s oxaliplatinou či irinotekanem v 90. letech výrazně prodloužila přežití nemocných. Přidání biologické „cílené“ terapie k této dvojkombinaci přineslo zásadní zlom v terapii. Došlo k navýšení množství kurativních resekcí včetně resekcí metastáz a došlo k prodloužení celkového přežití. V 70.–80. letech bylo přežití nemocných s metastatickým postižením 6–12 měsíců, dnes při multidisciplinárním přístupu k terapii dosahuje u nemocných, u kterých není možná kurativní resekce metastáz, více než 30 měsíců, 30–50 % nemocných po kurativní resekci metastáz (nejčastěji jaterních) přežívá více než pět let.
Biologická léčba zvyšuje účinek chemoterapie. Kombinace chemoterapie a cílené léčby je podávána v 1. a 2. linii léčby, ve vyšších liniích léčby je biologická léčba podávána v monoterapii.
Možnosti cílené léčby v klinické praxi ANTI VEGF TERAPIE
Bevacizumab (Avastin) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti variantám vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF-A), který hraje významnou roli při regulaci angiogeneze. Zabraňuje interakci mezi VEGF a receptory VEGFR1 a VEGFR2. Tak ovlivňuje regulaci angiogeneze, na níž se podílí vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který se váže na receptory (VEGFR), a spouští tak transdukční kaskádu ovlivňující angiogenezi. Bevacizumab prokázal klinický benefit v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu celkem v 8 studiích bez ohledu na chemoterapeutický režim – jednalo se o studie III. fáze, celkem bylo hodnoceno 3730 pacientů. Tato data byla potvrzena výsledky z observačních studií, kde bylo hodnoceno celkem 5465 pacientů.
Bevacizumab se podává v intravenózní infúzi v dávce 5 mg/kg každé dva týdny nebo 7,5 mg /kg každé tři týdny. Nejčastějším nežádoucím účinkem je hypertenze III. stupně (10 %), proteinurie (1–2 %), tromboembolie a perforace stěny gastrointestinálního traktu (1 % léčených). V případě chirurgického výkonu je třeba odstup nejméně čtyř týdnů, při výkonu na játrech je doporučovaný interval 8 týdnů.
Výhodou pro nemocného je možnost kombinace s derivátem fluorouracilu v perorální formě (kapecitabin), bolusovou i kontinuální formou fluorouracilu. Co se týká režimu s oxaliplatinou či irinotekanem, na ASCO 2014 publikovaná studie CALGB/SWOG 80405 neprokázala rozdíl v době do progrese onemocnění či celkovém přežití mezi jednotlivými režimy. Podání bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií v první linii je standardní u pacientů s prokázanou mutací genů RAS, stejně tak i u pacientů K-RAS wild type. Nebyl prokázán rozdíl v přežití u pacientů K-RAS wild type léčených v první linii kombinací antiVEGFR (bevacizumab) oproti pacientům léčeným anti-EGFR a chemoterapií (ASCO 2014 CALGB/SWOG 80405). N-RAS analýza bude publikovaná na ESMO 2014.
V roce 2012 byla na ASCO publikovaná studie ML 18147, která je první randomizovanou studií fáze III, jež prokázala přínos pokračování léčby bevacizumabem přes progresi u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Analýza této studie publikovaná na ASCO GI 2014 ukázala, že přínos v prodloužení mediánu celkového přežití a doby do progrese není závislý na stavu KRAS mutace a režimu chemoterapie.
Od února 2014 po individuální dohodě jednotlivých onkologických center s plátcem je možno do 2. linie v kombinaci s režimem FOLFIRI (kontinuální fluorouracil + irinotekan) podat aflibercept (Zaltrap), registrační studie VELUR. Aflibercept – VEGF TRAP (,,past na VEGF“) – je rekombinantní protein, který váže cirkulující VEGF. Mechanismus účinku je podobný bevacizumabu.
Podle publikovaných studií se doba do progrese ani celkové přežití u pacientů léčených ve druhé linii afliberceptem či bevacizumabem výrazně neliší. Odlišný je však profil toxicity, kdy režim s afliberceptem vykazuje vyšší toxicitu, vyšší procento hypertenzních reakcí, proteinurie, trombembolických příhod.
Léčba seniorů
Počet seniorů s metastatickým kolorektálním karcinomem v onkologických ordinacích neustále vzrůstá. Při zvažování možnosti léčby těchto nemocných je třeba počítat s rizikovými faktory, které jsou násobeny věkem a četnými komorbiditami. Studie AVEX je první randomizovaná studie III. fáze, která se zabývá možností podání systémové chemoterapie a cílené anti-VEGFR léčby u seniorů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Cílem studie je nejen účinnost kombinované chemoterapie a anti-VEGFR léčby, ale hlavně bezpečnost podávané léčby. Do studie byli zařazeni pacienti s mediánem věku 76 let (rozmezí 70–82 let) s metastatickým kolorektálním karcinomem v první linii terapie. Nemocní byli randomizováni do dvou ramen – v prvním rameni byl podáván kapecitabin v monoterapii, ve druhém kombinace kapecitabinu s bevacizumabem. Celkem bylo zařazeno 280 nemocných. Studie prokázala prodloužení doby do progrese a celkové přežití u nemocných léčených v ramenu kombinační léčba bez zvýšení toxicity. Studie AVEX je první randomizovaná studie III. fáze s anti-VEGFR terapií u seniorů. Ve studii byly prokázány účinnost a bezpečnost terapie bevacizumabem u specifické podskupiny pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem starších 70 let. Její výsledky jsou mimořádně významné pro denní onkologickou praxi a pro stanovení léčebného plánu u seniorů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Signifikantně delší doby do progrese nemoci dosáhli nemocní léčení kombinací bevacizumabu s kapecitabinem než nemocní léčení monoterapií kapecitabinem (medián 9,1 měsíce vs. 5,1 měsíce). Medián celkového přežití byl 20,7 měsíce ve skupině s bevacizumabem a kapecitabinem a 16,8 měsíce ve skupině se samotným kapecitabinem. Toxicita byla v obou ramenech srovnatelná.
Anti EGFR léčba
Cetuximab (Erbitux) je chimerická monoklonální protilátka, která se váže na EGFR, a tím blokuje vazbu stimulačních růstových faktorů. Protinádorový účinek spočívá v blokádě signální transdukce, a tím inhibice růstu nádorové buňky a směrování k apoptóze. Ze stejné skupiny je panitumumab, rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka proti EGFR. Před zahájením léčby je nutné došetření onkogenu RAS. Při RAS mutaci je anti-EGFR terapie zcela neúčinná. Naopak studie prokázaly, že přidání anti-EGFR terapie u mutovaného onkogenu RAS zkracuje dobu do progrese onemocnění i dobu celkového přežití. Vyšetření onkogenu RAS a jeho nemutovaná forma je podmínkou zahájení anti-EGFR terapie v kombinaci s chemoterapií. Účinnost anti-EGFR terapie u pacientů K-RAS wild type v první linii v kombinaci s režimem s irinotekanem (FOLFIRI) byla potvrzena studií III. fáze CRYSTAL, analýza s ohledem na N-RAS mutaci byla prezentovaná na ASCO 2014. Byla srovnávána účinnost kombinace chemoterapie FOLFIRI + cetuximab oproti rameni pouze s chemoterapií. U pacientů s divokým, nemutovaným RAS bylo prokázáno výrazné prodloužení přežití i doby do progrese onemocnění v případě léčení kombinací cetuximab + FOLFIRI. Diskutovaná studie FIRE-3, která byla prezentovaná na ASCO a její analýza potom na ESMO 2013, srovnávala kombinaci FOLFIRI + cetuximab s kombinací FOLFIRI + bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu s divokým typem RAS. Primární cíl studie, doba do progrese onemocnění, byla v obou ramenech vyrovnaná – 10,0 vs. 10.3 měsíce. Překvapivé bylo prodloužení doby přežití ve prospěch ramene s cetuximabem (28,7 vs. 25,0). Co bylo příčinou prodloužení přežití ve prospěch ramene s cetuximabem, bylo předmětem četných diskusí. Rozdíl v mediánu celkového přežití není dán volbou 1. linie léčby, 2. linie léčby ani subanalýzou pacientů dle stavu RAS, nebyla známa 3liniová léčba (kolik pacientů ve kterém rameni), ani počet pacientů s resekovanými metastázami. V nezávislé akademické studii CALGB 80405, jejímž primárním cílem bylo celkové přežití, bylo hodnoceno 2900 pacientů, s metastatickým kolorektálním karcinomem, divokým K-RAS, ECOG 0–1. Podle podávané léčby byla ramena studie FOLFOX nebo FOLFIRI + bevacizumab, FOLFOX nebo FOLFIRI + cetuximab. Ve studii CALGB nebyla potvrzena superiorita ve prospěch bevacizumabu či cetuximabu či jejich kombinace s irinotekanem nebo oxaliplatinou. Celkové přežití bylo 29,0 vs. 29,9 měsíce.
Režimy s oxaliplatinou v kombinaci s cetuximabem se zdály dle výsledku studií COIN a NORDIC-VII méně vhodné. Studie CALBG 48450 však potvrdila efekt kombinace cetuximab + FOLFOX v 1. linii KRAS wild type.
Převládající toxicita cetuximabu a panitumumabu je kožní, vyskytuje se u 80–95 % nemocných a při zavedení řady režimových opatření výrazně omezuje jejich kvalitu života. Není vhodné slunění, na kůži exponovanou slunci se aplikuje hypoalergenní přípravek s vysokým faktorem ochrany, kůže těla se minimálně jednou denně natírá hypoalergenním zvlhčujícím krémem, při projevech akneformního exantému je vhodné zahájit specifickou terapii antibiotiky, která zabraňují superinfekci. Kožní toxicita je vyšší u panitumumabu. Alergické reakce jsou častější u cetuximabu, vyskytují se u 10 % nemocných, u 1 % nemocných jsou závažné reakce typu anafylaktického šoku. Reakce se vyskytují i přes premedikaci antihistaminiky a kortikoidy. Proto je třeba při aplikaci cetuximabu pečlivá monitorace pacienta.
Panitumumab lze v první linii kombinovat s režimem FOLFOX a ve druhé linii s FOLFIRI. Ve třetí linii může být podán stejně tak jako cetuximab v monoterapii. Signifikantní prodloužení přežití bylo prokázáno u pacientů s divokým typem RAS v 1. linii léčby. Ve studii PRIME kombinace panitumumab + FOLFOX prokázala prodloužení přežití o 5,8 měsíce oproti samotné chemoterapii. Velmi důležité bylo zjištění, že u pacientů s mutací RAS léčených kombinací panitumumab a chemoterapie došlo k signifikantně horšímu přežití a zkrácení doby do progrese oproti pacientům léčeným pouze chemoterapií. Studie fáze II PEAK porovnávala účinnost panitumumabu s bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií FOLFOX 6. Ve skupině s panitumumabem bylo dosaženo celkového přežití 41,3 měsíce oproti 28 měsícům u pacientů RAS wild type. Doba do progrese byla v obou ramenech vyrovnaná – 13,0 vs. 10,1 měsíce. Poslední registrovaný preparát je regorafenib (Stivarga), perorální, multikinázový inhibitor, který inhibuje angiogenezi a stromální a onkogenní receptor tyrozinkinázy (RTK).
Regorafenib vykazuje antiangiogenní aktivitu vzhledem k jeho dvojí cílené inhibici VEGFR2-Tie2 tyrozin kinázy. Je indikován ve III. a vyšší linii léčby. Prokázal účinnost u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž byly vyčerpány všechny možnosti léčby. Klinická účinnost a bezpečnost byly hodnocena v mezinárodní, multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii III fáze CORRECT. Oproti léčbě placebem vykazuje regorafenib prodloužení doby do progrese a prodloužení celkového přežití. Benefit byl demonstrován u všech předdefinovaných skupin pacientů a je nezávislý na statusu K-RAS. Úhrada v České republice dosud nebyla stanovena.
Závěr
Volba optimálního režimu je ovlivněna řadou faktorů, vždy je třeba myslet na to, že až u 20 % nemocných může při dobré odpovědi na léčbu být provedena kurativní resekce metastáz. Většina nemocných je ale léčena s paliativním cílem – zpomalení onemocnění, prodloužení doby života s dobrou kvalitou. Při výběru terapeutického režimu je třeba přihlížet k celkovému stavu nemocného, jeho komorbiditám, rozsahu onemocnění, ale také molekulární charakteristice nádoru. Individualizovaná léčba metastatického kolorektálního karcinomu podle léčebného cíle a podle prediktivních markerů vede k signifikantnímu prodloužení přežití.
Prohlášení: přednáška na satelitním sympoziu firmy Roche, BOD 2014 – bevacizumab v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu.
.
Literatura
1. ARNOLD, D. et al. A phase III trial of fluoropyrimidines (FP) plus bevacizumab (Bev) vs. Bev alone, or no treatment as maintenance strategy, following a standard combination of FP, oxaliplatin (Ox), and Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). AIO KRK 0207, WCGC 2014 O-0027.
2. HUI-YAN, L., RUI-HUA, XU. Predictive and prognostic biomarkers with therapeutic targerts in advanced colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2014, 20, p. 3858–3874.
3. CHAU, I., CUNNINGHAM, D. Treatment in advanced colorectal cancer: what, when and how? Br J Cancer, 2009, 100, p. 1704–1719.
4. KELLEY, RK., Van BEBBER, SL., PHILLIPS, KA, et al. Personalized Medicine and Oncology Practice Guidelines: A Case Study of Contemporary Biomarkers in Colorectal Cancer. J Natl Compr Canc Netw, author manuscript; available in PMC 2013 June 28. Published in final edited form as: J Natl Compr Canc Netw, 2011, 9, p. 13–25.
5. LI, J., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC). WCGC 2014, abstract O-0023. 6. MODEST, D., et al. 2nd-line therapies after 1st-line therapy with FOLFIRI in combination with cetuximab or bevacizumab in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) – analysis of the AIO KRK 0306 (FIRE 3) trial. WCGC 2014, abstract O-0018. 7. PAVLIDIS, AT., PAVLIDIS, TE. Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: A review. World J Gastroenterol, 2013, 19, p. 5051– 5060. Published online 2013 August 21. doi: 10.3748/ wjg.v19.i31.5051 8. Van CUTSEM, E. Outcome according to tumor RAS mutation status in Crystal Study patients with metastatic colorectal cancer randomized to FOLFIRI with or without cetuximab as first-line treatment. WCGC 2014 abstract O-00020.
9. VENOOK, A., et al. CALGB/SWOG 80405. Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). WCGC 2014, abstract, O-0019.
e-mail: lenka.ostrizkova@fnbrno.cz