Doc. MUDr. Jan Bultas, CSc., MUDr. Debora Karetová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
Evropské centrum pro medicínskou informatiku, statistiku a epidemiologii – Kardio, Praha
Klíčová slova
blokátory kalciového kanálu • léčba myokardiální ischémie • antiaterogenní efekt
V otázce, kterou skupinu vazodilatačně působících léků preferovat v léčbě anginy pectoris, jsme dlouho neměli jasno. Nitráty (ev. donátory NO) i blokátory kalciového kanálu (BKK) měly za sebou řadu studií dokazujících srovnatelnou účinnost na snížení výskytu ischemických epizod, anginózních záchvatů i na zlepšení tolerance zátěže. Ani jedna skupina však neměla přesvědčivější doklady o dopadu léčby na progresi aterogeneze či o ovlivnění kardiovas kulární morbidity a mortality. Po dlouhá léta byly nitráty ekonomicky výhodnější. V poslední době se však situace mění. Předně, s příchodem generik se snížila cena II. a III. generace BKK, náklady na léčbu jsou tak u nitrátů a BKK srovnatelné. Druhým momentem jsou závěry klinických studií (PREVENT, ELSA), které dokumentují příznivý dopad léčby BKK na některé klinické parametry odrážející aterogenezi nebo na snížení kardiovaskulární morbidity(1, 2). Třetím faktem je, že dlouhodobě působící BKK, konkrétně amlodipin, zajistí dostatečný antianginózní efekt, i když nemocný vynechá denní dávku léku (CAPE II)(3). Konečně je nutno zohlednit i množící se experimentální práce ukazující, že nitráty, zejména glycerol trinitrát (nitroglycerin),zvyšují oxidační stres v cévní stěně a mohl by tak ovlivnit vlastní aterogenezi(4). Shrneme-li předložené skutečnosti a zohledníme, že více než třetina nemocných s ICHS má též hypertenzi, pak se domníváme, že musíme revidovat naše stanovisko o ekvivalenci obou skupin a v léčbě myokardiální ischémie preferovat blokátory kalciového kanálu.
V přehledném článku věnovaném blokátorům kalciového kanálu shrneme nejprve současný pohled na mechanismus účinku a na farmakodynamické působení BKK, což se neobejde bez vsuvky o metabolismu kalcia. Dále srovnáme jednotlivé generace blokátorů s důrazem na otázku opodstatněnosti vyčlenění tzv. III. generace BKK a konečně bude dán přehled o výsledcích významných klinických studií v léčbě anginy pectoris a aterogeneze s interpretací jejich dopadu na strategii léčby.
I. Význam kalcia pro buněčnou regulaci
Bez nadsázky lze říci, že kalcium má v organismu zcela výlučné postavení. Jako všudypřítomný intracelulární posel zprostředkuje komunikaci mezi buňkami a reguluje životně důležité pochody. Uvnitř buněk je udržována stálá, nízká koncentrace ionizovaného vápníku. Té je dosaženo díky systému aktivních transportních mechanismů (kalciových kanálů) a díky vazbě kalcia na vázané proteiny, zejména na kalmodulin. Nadbytek kalcia, k němuž dochází například při poškození buněčné membrány, při ischémii či při účinku některých léků (zejména ze skupiny inotropik), vede k nekróze a apoptóze buněk nebo ke specifickému účinku, například v myokardu vede k arytmiím.
V myokardu a v hladké svalovině řídí kalcium kontraktilitu a napětí cévní stěny. Změny koncentrace ionizovaného kalcia jsou v sarkoplazmě realizovány uvolněním z vazby v sarkoplazmatickém retikulu. Vlastním podnětem je aktivace kalciových kanálů, které krátkodobě zvýší propustnost sarkolemy pro kalcium. Tyto nepatrné změny koncentrace kalcia v sarkoplazmě, dané přestupem nepatrného množství vápníku z extrado intracelulárního prostoru, aktivují sekundární kalciové kanály v sarkoplazmatickém retikulu a kalcium se z retikula uvolní. Tento druhotný vzestup sarkoplazmatické koncentrace vápníku teprve aktivuje vlastní kontrakci. Sarkoplazmatické retikulum tak působí jako zásobárna a přes jeho membránu dochází k neustálému uvolňování a vstřebávání ionizovaného kalcia. V celém koloběhu je několik klíčových míst, které je možno i farmakologicky ovlivnit: kalciové kanály sarkolemy, beta- -adrenergní receptor a ryanodinový receptor a regulační proteiny vazby aktinu-myozinu. Kalciové kanálytypu L, P a T fungují jako voltážové senzory řídící uvolnění kalcia ze sarkoplazmatického retikula. Na této úrovni můžeme působit specifickými blokátory (blokátory kalciového kanálu).Ryanodinový receptor v membráně sarkoplazmatického retikula je vlastně terminálním efektorem beta-stimulace, který umožňuje reabsorpci kalcia. Vzestup nebo pokles jeho aktivity kontroluje výslednou nabídku kalcia v místě aktinomyozinového komplexu. Nově se vyvíjejí farmaka působící na aktivitu ryanodinového receptoru, resp. na poměr regulačního proteinu fosfolambanu a sarkoplazmatické ATPázy (SERCA). Vazebná afinita regulačních proteinů troponinu Cnebotropomyo zinuke kalciu je důležitá pro poslední fázi, tj. vlastní kontrakci. Zvýšení této afinity lze dosáhnout např. senzibilizátory kalcia (levosimendan).
Mechanismus kontrakce hladké svaloviny cévní stěny se v jádře mnoho neliší od systolické kontrakce myokardu, nutno však zmínit několik odlišností. V cévě je klíčová fosforylace myozinua regulační protein kalmodulin, na nějž se kalcium váže a který tuto fosforylaci řídí. Komplex kalcium-kalmodulin aktivuje „myosin-light chain“ kinázu, enzym stimulující fosforylaci lehkého myozinového řetězce. Tato reakce je nutná k vytvoření můstků mezi aktinem a myozinem, tj. mezi vlastními kontraktilními elementy. Na rozdíl od myokardu a od skeletálního svalstva jsou v hladké svalovině daleko menší zásoby intracelulárního kalcia, a tak se blokáda kalciového kanálu daleko snáze farmakologicky uplatní.
II. Kalciový kanál a možnosti jeho blokády
Jak již bylo řečeno, kalciové kanály řídí přesun kalcia přes sarkolemu. Rozeznáváme dva typy:kanály řízené změnou napětí akanály řízené receptory. Voltáží řízené kanály jsou různého typu: kanály typu L (long-term activation) jsou zejména v hladké svalovině cévní stěny a v myokardu. Aktivitu tohoto typu kanálů můžeme inhibovat vlastními blokátory kalciového kanálu. V sinusovém uzlu je přítomen jiný typ kanálu – typ T (temporary opening). Ten má za úkol kontrolovat spontánní depolarizaci sinusového uzle, a tak i rychlost srdečního rytmu. Účinný blokátor kanálu typu T – mibefredil – byl bohužel stažen pro interferenci na úrovni metabolismu cytochromovým systémem, nicméně ve vývoji jsou analoga s odlišným způsobem metabolismu. Poslední typ voltážových kanálů, typ P (Purkynje-cells), ovlivnit neumíme, resp. je otázkou, zda by blokáda na této úrovni měla klinické využití. Kanály řízené receptory jsou převážně v hladké svalovině stěny cévní. Na ně působíme specifickými blokátory řídících receptorů: například receptory pro angiotenzin II inhibujeme blokátory receptorů AT1 (sartany), adrenergní receptory alfa tlumíme specifickými blokátory (např. doxazosinemnebokarvedilolem), na endotelinové receptory pak působíme např. bosentanem či darusentanem.
Podívejme se nyní podrobněji na kanály typu L. Ty se skládají ze čtyř podjednotek (tetramerů) uložených ve vlastní buněčné membráně, sarkolemě (Obr. 1). Aktivace kanálu fosforylací umožní krátkodobý průnik kalcia intracelulárně s následnou kontrakcí. Naopak inhibice systému blokátory kalciových kanálů zabrzdí aktivitu kontraktilních elementů s následnou relaxací. Vzhledem k tomu, že vazebná místa jsou odlišná pro verapamil, diltiazem a dihydropyridiny, jsou přítomny i rozdíly v působení BKK. Hydrofilníverapamil a diltiazem, jejichž vazebné místo je uvnitř kanálu, pronikají k vazebnému místu pouze v době otevření kanálu, tj. působí intenzívněji v tkáních opakovaně depolarizovaných, jako je SA uzel, AV uzel a myokard (Obr. 2). U verapamilu, jehož vazebné místo je na vnitřní straně membrány, je vyšší efekt na tkáně periodicky depolarizované nejvýraznější. Ač jsou kanály typu L přítomny v řadě tkání, BKK se též lépe uplatní v buňkách s nízkými intracelulárními zásobami kalcia, jako je hladká svalovina cévní stěny.
III. Rozdíly mezi BKK, můžeme vyčlenit novou skupinu III. generace?
Blokátory kalciového kanálu (BKK) jsou heterogenní skupinou farmak, která se liší nejen chemickou strukturou, ale též farmakokinetickými i farmakodynamickými vlastnostmi. V praxi je klasicky užívané dělení na BKK prvé a druhé generace. Do prvé skupiny řadíme diltiazem, verapamilanifedipin. Druhá generace je více homogenní, jednotliví zástupci (amlodipin, barnidipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lercainidipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a nilvadipin) jsou deriváty dihydropyridinu. Oproti nifedipinu, od něhož jsou odvozeny, vykazují větší vaskulární selektivitu (výraznější vazodilatace při nižším negativně inotropním účinku) a lepší farmakokinetické vlastnosti. V posledních letech je patrný trend vydělit skupinu výrazně lipofilních BKK (amlodipin, barnidipin, lacidipin a lercainidipin) a zavést pro ni termín III. generace BKK. Vzhledem k tomu, že pod pojmem další generace chápeme něco, co přichází nověji, aamlodipin s lacidipinem jsou „současníci“ ostatních BKK, je tento termín poněkud problematický. Nicméně lipofilita přináší novou kvalitu do skupiny. Celá molekula je totiž výrazně lipofilní, avšak koncová skupina je hydrofilní. Kombinace vysoce lipofilního pólu s hydrofilní skupinou umožňuje interakci s fosfolipidovou dvojvrstvou sarkolemy a vytvoření rezervoáru antioxidačně působícího BKK. Distribuce do fosfolipidových membrán zajišťuje nejen pomalý nástup účinku, který je skupině společný, ale zdá se také, že přispívá k vlastnímu antiaterogennímu efektu.
Z farmakokinetických vlastností je klinicky důležitá zejména rychlost nástupu (tmax) a doba trvání účinku (t1/2). Při příliš rychlém navození vazodilatace dojde k rychlému poklesu tlaku a k nežádoucí aktivaci sympatoadrenálního systému. Ten nejen sníží výsledný léčebný efekt (antiischemický a antihypertenzní), ale pravděpodobně tato reakce je zodpovědná za zhoršení prognózy nemocných léčených nifedipinem. Podobně příliš krátká doba účinku vede k oslabení či vymizení efektu před podáním další dávky a výrazně se uplatní negativní dopad opakované sympatoadrenální aktivace. Též, jak bude dále probráno, je dlouhá doba účinku výhodná v případě, že nemocný zapomene svoji dávku léku. Na Obr. 3 a 4 jsou uvedeny doby nástupu účinku a plazmatické poločasy BKK, u přípravků s prodlouženou dobou účinku jsou uvedeny tyto hodnoty pro retardovanou formu.
O výhodnosti pomalého nástupu a dlouhé době účinku je již mezi lékaři dobrá povědomost. Méně se však ví o důležitostibiologické dostupnosti. Ta získává na významu zejména v době polyfarmacie, kdy je kardiak často léčen pěti a více léky a kdy biologická dostupnost významně ovlivní dopad lékových interakcí. Vztah dosažitelnosti a lékových interakcí na úrovni jaterních a intestinálních cytochromových systémů vysvětlíme nejlépe na příkladu dvou látek s odlišnou biologickou dostupností, které jsou substrátem pro stejný cytochromový izoenzym. Vyberme lék s nízkou dostupností,tj. kolem 15 % (např. většina blokátorů kalciového kanálu druhé generace), a s vysokou dostupností, tj. 70–80 %, např. amlodipin. Za fyziologických podmínek při perorálním podání blokátoru kalciového kanálu s nízkou biologickou dostupností je pomocí degradačního cytochromového systému (CYP3A4) ve střevě inaktivováno 70 % z původních 100 % per orálně podaných. Zbylých 30 %, které se dostanou do portálního oběhu, je dále asi z poloviny metabolizováno při průchodu játry. Výsledná systémová dostupnost je asi 15 %. Dojde-li k interakci na úrovni střevního systému, např. požitím sklenice grapefruitové šťávy, je zhruba na 24 hodin zablokován intestinální CYP3A4 a výsledná koncentrace BKK v portálním řečišti je výrazně vyšší. Zhruba 90 % podaného léku je vstřebáno v aktivní formě. V játrech je opět zhruba polovina degradována, takže asi 45 % BKK s nízkou dostupností se dostane do organismu ve formě aktivní. Rozdíl v systémové expozici léku je trojnásobný. Při podání např. antiulceróza omeprazolu či antimykotika itraconazolu inhibujícího intestinální i jaterní CYP3A4 se biologická dostupnost zvýší až šestinásobně, z původních 15% až na 90 %(5). Na druhé straně, dojde-li k podobné interakci například u amlodipinu, který má biologickou dostupnost nad 60 %, pak obdobnou kalkulací dojdeme ke zcela jiným číslům. Za fyziologických podmínek je systémová dostupnost amlodipinu nad 60 % a při interakci s inhibitorem intestinálního CYP3A4 stoupá nevýznamně na 80 %, při interakci např. s omeprazolem stoupá dostupnost pouze o třetinu, na 95%. V praxi naštěstí nejsou rozdíly tak vysoké, ale právě u BKK s vysokým stupněm inaktivace v GIT (nifedipin, nisoldipin či felodipinaj.) se setkáváme s trojaž šestinásobným zvýšením dostupnosti, které vede k neočekávaným hypotenzím(5).
IV. Vlastnosti BKK v léčbě ischémie myokardu a aterogeneze a jejich klinický význam
Blokátory kalciového kanálu se uplatňují v řadě systémů: tepenném i žilním, v myokardu, v sinusovém uzlu i v převodním systému a v řadě orgánů mimo kardiovaskulární systém (relaxace v oblasti gastrointestinálního ústrojí či antiagregační efekt). Zaměřme se však na oblast léčby myokardiální ischémie a aterogeneze.
A) Účinek na koronární a periferní cévní řečiště
Jak již bylo řečeno, díky malým intracelulárním zásobám ionizovaného vápníku je hladká svalovina daleko citlivější k působení BKK. Pouze verapamil a diltiazem, které jsou díky malé lipofilii závislé na periodickém otevření kaliového kanálu, se uplatní více v myokardu a v převodním systému. Na relaxaci cévní stěny má, vedle rozhodujícího „kalcium deplečního“ mechanismu, též význam uvolnění bradykininu. Tento vazodilatačně působící kinin mohutně stimuluje NO-syntázu a následné zvýšení dostupnosti endoteliálního relaxačního faktoru/oxidu dusnatého (EDRF/NO) přispívá k výslednému klinickému efektu dihydropyridinových blokátorů.
V léčbě a v profylaxi ischémie myokardu při koronární ateroskleróze využíváme vazodilatace koronárních artériív jejichepikar diálním průběhu. Právě v této části bývají nejčastěji postiženy aterosklerotickým procesem a právě na tuto oblast nasedají koronární spazmy. Je známo, že asi 70 % všech stenóz je excentrických a je přítomen úsek se zachovanou muskulární vrstvou. Právě na tuto část věnčité tepny, schopnou dynamických změn, je cílen farmakologický efekt. Snížení tonu stěny cévní je u nemocných s aterosklerózou věnčitých tepen velmi důležité. Ateroskleróza postihuje nejen medii, ale ovlivňuje i endotel. Vlivem endoteliální dysfunkceje snížena tvorba EDRF/NO a prostacyklinu (látek s účinkem vazodilatačním a antiagregačním). Výsledkem je převaha vazokonstrikčních a proagregačních mechanismů. Fyzio logické podněty (např. fyzická zátěž), které v intaktním řečišti navodí dilataci, pak v místě aterosklerotického plátu vedou ke konstrikci. Výsledkem je zvýraznění stenózy (u námahové anginy pectoris) nebo přímo vyvolání koronárního spazmu (u variantní anginy pectoris). Relaxace v místě excentrické stenózy (např. antagonisty kalcia či nitráty) může zásadním způsobem zlepšit koronární cirkulaci (Obr. 5).
B) Snížení periferní cévní rezistence
Druhým mechanismem účinku BKK, který se uplatňuje u nemocných s ischémií myokardu, je pokles periferní rezistencedíky arteriolodilataci. Tím dojde ke snížení metabolických nároků myokardu, neboť levá komora pracuje proti nižšímu tlaku. Bohužel však každý pokles periferní rezistence vede zákonitě ke snížení krevního tlaku a k aktivaci regulačních mechanismů. Ke slovu se dostává zejména sympatikus a systém renin-angiotenzin-aldosteron. Vyplavení adrenalinu a noradrenalinu navodí vzestup srdeční frekvence, zvýšení kontraktility a vazokonstrikci, tedy aktivitu vedoucí ke snížení myokardiální perfúze a zvýšení metabolických nároků. Navíc aktivace sympatiku vede ke zvýšení intracelulární koncentrace kalcia se zvýšením rizika arytmií a sekundárních degenerativních procesů v myokardu. Pouze, je-li navození arterio lodilatace velmi pomalé a nedochází-li ke kolísání tlaku, je aktivace regulačních mechanismů zanedbatelná. Z těchto důvodů se vyhýbáme užití krátkodobě působícího nifedipinu nebo isradipinu a jednoznačně upřednostňujeme dlouhodobě působící přípravky (přirozeně či uměle retardované) s pomalým nástupem účinku (tzv. třetí generaci BKK).
C) Bradykardizující účinek
Jak již bylo uvedeno, BKK s nízkou lipofilií (verapamila do jisté míry idiltiazem) špatně pronikají do buněčných membrán a jejich účinek je závislý na otevření vlastního kalciového kanálu. Proto tyto non-dihydropyridinové BKK dobře pronikají do kalciových kanálů sinusového uzle a převodního systému. Zpomalení spontánní depolarizace udavatele rytmu vede ke snížení srdeční frekvence. Vzhledem k tomu, že zásobení levé komory probíhá pouze v diastole (v systole jsou kapiláry stištěny), vede zpomalení srdečního rytmu ke zlepšení prokrvení ischemického myokardu.
D) Antiaterogenní efekt
Velmi diskutovaný je účinek na zpomalení aterogeneze, resp. protektivní efekt vůči experimentálně navozené či přirozeně probíhající aterogenezi. Preklinické práce s řadou antagonistů kalcia prokazují snížení akumulace cholesterolu do stěny aorty v různých experimentálních modelech(6). Mechanismus působení je komplexní. Spolupodílí se blokáda adheze leukocytů a trombocytů na stěnu cévní, stabilizace makrofágů, inhibice proliferace buněk hladké svaloviny stěny cévní a jejich migrace do intimy, cytoprotektivní účinek na endoteliální buňky, stimulace metabolismu LDL–cholesterolu a snížení tvorby depozit cholesterolu. Společným jmenovatelem většiny těchto účinků je pravděpodobně zvýšení dostupnosti EDRF/NO, ke kterému dochází při podávání všech BKK. U lipofilních blokátorů, které mají vysokou membránovou distribuci (např. amlodipin nebo lacidipin), se uplatňuje zřejmě též lokální efekt. Vysoká koncentrace ve fosfolipidové dvojvrstvě brání nadměrnému průniku cholesterolu do membrány. Tímto mechanismem se stabilizují zejména buňky hladké svaloviny.
Vedle těchto jistě elegantních, nicméně hypotetických teorií je jisté, že k antiaterogennímu účinku BKK zcela jistě přispívá jejich výrazný efekt na snížení krevního tlaku. Tím nemyslíme pouze efekt u hypertoniků, ale rovněž snížení tlaku i u normotonika je sledováno poklesem kardiovaskulární morbidity i mortality. Tento efekt je patrný nejen při podávání BKK, ale i v jiných skupinách. Například u inhibitorů ACE (jak ukázala podstudie HOPE s ambulantním celodenním monitorováním krevního tlaku) bylo možno vysvětlit pokles kardiovaskulární morbidity a mortality pouze poklesem TK v rámci normotenzních hodnot.
E) Protidestičkový efekt
Posledním účinkem některých BKK, dobře dokumentovaným in vitro, jesnížení agregace krevních destičekindukované kolagenem i ADP. Klinický význam tohoto pozorování však nebyl dosud plně zhodnocen.
V. Klinický efekt BKK při léčbě myokardiální ischémie a v aterogenezi, dopad na prognózu
A) Profylaxe ischémie myokardu a anginy pectoris
K použití v indikaci profylaxe myokardiální ischémie je registrována jen menší část BKK, z prvé generace diltiazema verapamil a z dalších generacíamlodipin, felodipin a nisoldipin. Nejvíce klinických studií je dostupných pro amlodipin. V programu CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) byl doložen pokles celkové ischemické zátěže (symptomatické i asymptomatické ischémie), byl-li ke stávající antianginózní léčbě beta-blokátory či nitráty přidán amlodipin. Daleko sofistikovanější byla studie CAPE II, jež byla recentně publikována(3). Tato studie si vytkla za cíl potvrdit výhodnost kombinace BKK s beta-blokátorem ve srovnání s kombinací s nitrátem a ukázat, jak je výhodné užití dlouhodobě působícího amlodipinu v případě, že nemocný vynechá pravidelnou dávku léku. Ve studii byla porovnávána dávka 10 mg amlodipinu v monoterapii a v kombinaci s atenololem s 300 mg retardovaného diltiazemu, opět v monoterapii a v kombinaci s isosorbit 5-mononitrátem. Efekt léčby byl sledován jak zátěžovým EKG, tak třídenním ambulantním monitorováním EKG podle Holtera. Tento třetí den byla vynechána aktivní léčba a tak simulována situace, kdy pacient zapomněl vzít lék. Při zátěžovém testu i při monitorování EKG při léčbě byla zjištěna srovnatelná účinnost obou BKK, avšak při vyšetření po 48 hodinách po poslední dávce léku přetrvával u amlodipinuplný efekt, ale diltiazemové větvi poklesl účinek na úroveň placebové fáze (Obr. 6). Kombinace amlodipinu s beta-blokátorem snížila výrazně celkovou ischemickou zátěž a výrazně dále zlepšila toleranci zátěže při zatížení na ergometru. Srovnávaná kombinace diltiazemus nitrátem však další zlepšení nepřinesla, přetrvával efekt jako při monoterapii. Potvrdila se tak výhodnost kombinace BKK s beta-blokátorem, naopak kombinace BKK s nitrátem racionální nebyla.
B) Ovlivnění prognózy v rámci primární a sekundární prevence
Je to právě 10 let, kdy byla položena otázka, zda BKK neovlivňují negativně prognózu nemocných. Metaanalýza Furberga a spolupracovníků vycházela z řady studií, kdy byli nemocní léčeni převážně krátkodobě působícími BKK, zejména nifedipinem. Vzestup kardiovaskulární i celkové mortality byl pozorován dokonce i u studie INTACT, která jinak prokazovala o 28 % menší výskyt nových aterosklerotických lézí(7).Pozorován byl též trend ke zvýšení kardiovaskulárních příhod u krátkodobě působícího isradipinu u nemocných s aterosklerózou v karotické oblasti při srovnání s hydrochlorothiazidem ve studii MIDAS(8). Na základě řady dat je vysoce pravděpodobné, že krátkodobě účinné dihydropyridiny mají negativní dopad na prognózu u nemocných s projevy aterosklerózy. Jak je tomu však u nedihydropyridinových blokátorů (verapamil, diltiazem) a u BKK vyšších generací?
U nemocných po překonaném infarktu myokardu se zachovanou funkcí levé komory při léčbě verapamilem (studie DAVIT II) a diltiazemem(studie MDPIT) bylo naopak pozorováno příznivé ovlivnění prognózy(9, 10). U hypertoniků po proběhlém infarktu myokardu diltiazem a verapamil snižovaly mortalitu nebo výskyt myokardiálního infarktu v průběhu 12–18 měsíců sledování o 36 % (Messerliho metaanalýza studií MDPIT, DAVIT I, II). Podobně u pacientů po non-Q IM diltiazema verapamil snížily mortalitu či incidenci reinfarktu v průběhu 12–18 měsíců sledování o 61 % (Bodenova metaanalýza studií MDPIT, DAVIT I, II). V primární prevenci, tj. v léčbě hypertenze, se ukázal být diltiazem stejně účinný v prevenci iktů, myokardiálních infarktů a kardiovaskulárního úmrtí jako diuretika či beta-blokátory (NORDIL)(11).
Tedy ani tato skupina blokátorů kalciového kanálu zdaleka neovlivňuje negativně prognózu nemocných. U nemocných bez známek selhávání levé komory, léčených v rámci primární či sekundární prevence, byl další osud ovlivněn příznivě.
Dlouhodobě působící BKK(ev. formy s prodlouženým účinkem) dihydropyridinové řady rozhodně nemají negativní dopad na prognózu nemocných. Například v indikaci léčby hypertenze byl dopad léčby BKK (felodipinem či isradipinem) v prevenci kardiovaskulární mortality srovnatelný se zavedenými antihypertenzívy, jako jsou diuretika, beta-blokátory či inhibitory ACE (STOP- -Hypertension-2)(12). Při srovnání s placebem byl u nemocných se systolickou hypertenzí doložen příznivý vliv léčby nitrendipinem (Syst-Eur). V souvislosti s hypertenzí nelze opominout čerstvě zveřejněné výsledky největší antihypertenzní studie ALLHAT. Více než 33 tisíc hypertoniků bylo randomizováno do čtyř léčebných větví: diuretické (chlorthalidon), inhibitoru ACE (lisinopril) a blokátoru kalciových kanálů (amlodipin). V průběhu pěti let léčby se v jednotlivých skupinách neobjevily rozdíly v celkové mortalitě, ani nebyly významné rozdíly ve výskytu kardiovaskulárních příhod(14).
C) BKK v regresi aterogeneze
Jak již bylo řečeno, BKK mají příznivý vliv na vývoj aterosklerózy. U téměř všech představitelů BKK byl dokumentován antiaterogenní efekt v experimentu. V klinice však je důkazů o zpomalení aterogeneze či dokonce o její regresi méně. Příčinou jsou značně omezené možnosti sledování vývoje léze. Angiografie i subtrakční angiografie jsou bohužel relativně hrubé metody, intrakoronární ultrazvukové vyšetření (a ev. angioskopie) je sice vysoce citlivé vyšetření, avšak vedle relativní invazívnosti se jedná o značně nákladnou záležitost. Řada autorů intervenčních studií proto zvolila ke sledování ultrazvukové stanovení tloušťky intimy a medie (IMT). Toto vyšetření je středně citlivé, neinvazívní, dobře reprodukovatelné a má prognostický význam. Také dvě významné studie, jedna primárně, druhá sekundárně preventivní, užily tento parametr ke sledování dopadu léčby na aterogenezi.
V rámci primární prevence byla provedena studie ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). Téměř dva a půl tisíce hypertoniků bylo randomizováno do dvou větví, jedné léčené beta-blokátorem atenololem, druhé BKK lacidipinem. Během 4 let intervence bylo zjišťováno chování IMT: v lacidipinové větvi byl nárůst tloušťky zpomalen o 40 % v porovnání s větví atenololovou. Současně byla sledována kardiovaskulární morbidita a mortalita: v lacidipinové větvi byl zaznamenán trend k poklesu větších kardiovaskulárních příhod (o 20 %) i k poklesu mortality(2).
Sekundárně preventivní byla studie PREVENT (Prospective Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Více než 800 nemocných s koronární aterosklerózou bylo randomizováno na větev léčenou obvyklou léčbou a na větev, které byl přidán navíc amlodipin. Během tříletého trvání studie byla sledována progrese aterosklerózy v koronárním řečišti pomocí kvantitativní koronarografie a v karotické oblasti pomocí IMT. Koronarografie se ukázala být příliš hrubou metodou, nebyla prokázána regrese plátů. Pouze při post-hoc analýze bylo dokumentováno zlepšení průsvitu klinicky významných lézí, tj. stenózujících tepnu o více než 70 %(1, 15). Měření druhého parametru, tj. IMT, bylo úspěšnější. V placebové větvi byla patrná progrese lézí, naopak v amlodipinové došlo k regresi. Podobně příznivě dopadlo sledování klinických příhod: opět byl patrný trend k poklesu kardiovaskulární morbidity (nestabilní anginy, srdečního selhání, infarktu myokardu a mozkových příhod) i mortality (Obr. 7).
Jak ukazují předložená data, blokátory kalciového kanálu (alespoň ty III. generace) nejenže příznivě ovlivňují kvalitu života (snižují frekvenci anginózních záchvatů a zlepšují toleranci zátěže), ale velmi pravděpodobně též významně příznivě ovlivňují rozvoj aterosklerózy a snižují výskyt kardiovaskulárních příhod.
VI. Výběr optimálního BKK
Při výběru bychom se měli obecně říditodborným hlediskem: danou indikací, účinností léku, vhodností pro daného nemocného s ohledem na přidružené choroby, na možné lékové interakce, případnými nežádoucími účinky i svými osobními zkušenostmi. V léčbě anginy pectoris, resp. myokardiální ischémie, jsou indikovány amlodipin, diltiazem, felodipin, nisoldipin a verapamil. Který přípravek vybrat nyní, kdy jsou všechny blokátory kalciového kanálu uvolněny pro praktické lékaře? U nemocného s úspěšně zavedenou léčbou, kterou pacient dobře toleruje a která kontroluje potíže, není důvodu toto léčbu měnit. Při výběru nového léčiva se zdá být nejvhodnějším amlodipin. Předně má optimální farmakokinetické vlastnosti (dlouhou dobu účinku, pomalý nástup a nízké riziko interakcí). Rovněž rozsáhlá plejáda klinických studií v indikaci léčby hypertenze i anginy pectoris podporují jeho užití.Amlodipina felodipin je možno bezpečně podávat i u srdečního selhání (na rozdíl od verapamilu i diltiazemu) a je možno je bezpečně kombinovat se skupinou zásadního významu v léčbě ICHS, tj. s beta-blokátory. Druhý pohled, tedy hledisko ekonomické, mnoho při výběru nepomůže. Ceny i úhrady jednotlivých blokátorů kalciového kanálu jsou u nás v současné době identické. Pouze u I. generace blokátorů je cena nepatrně nižší. Bohužel tato výhoda je jen relativní a je kompenzována často vyššími dávkami léku užívanými k léčbě.
Závěrem lze říci, že BKK si vydobyly čelné místo v léčbě anginy pectoris, resp. myokardiální ischémie. Je patrné, že jsou výhodnější alternativou nitrátů. Rozhodně však nejsou konkurenty beta- -blokátorů, naopak s těmi by měly být kombinovány (optimální je pro kombinaci dihydropyridinová řada). Dále je nutno zdůraznit, že tento přehled se jen okrajově dotýká užití BKK v léčbě hypertenze, neznamená to však, že by v této indikaci byla tato skupina méně účinná.
1. PITT, B., BYINGTON, RB., FURBERG, CD., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events (PREVENT). Circulation, 2000, 102, p. 1503–1510.
2. ZANCETTI, A. European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA). Circulation, 2001, 104, E111–116.
3. DEANFIELD, JE., DETRY, JM., SELLIER, P., et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. JACC, 2002, 40/5, p. 917–925.
4. WARNTHOLZ, A., MOLLNAU, H., HEITZER, T., et al. Adverse effect of nitroglycerin treatment on endothelial function. JACC, 2002, 40/7, p. 1356–1363.
5. TAKANAGA H, et al. Pharmacokinetic analysis of felodipine – grapefruit juice interaction based on an irreversibile enzyme inhibition model. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49, p. 49–58.
6. FLECKENSTEIN-GRÜN, G., FREY, M., THIMM, F., et al. Protective Effects of Various Calcium Antagonists against Experimental Arteriosclerosis. J Human Hypertens, 1992, 6, Suppl. 1, p. S13–18.
7. LICHTLEN, PR., HUGENHOLTZ, PG., RAFFLENBEUL, W., et al. Retardation of Angiographic Progression of Coronary Artery Disease by Nifedipine. Result of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet, 1990, 335, p. 1109–1013.
8. BORHANI, NO., MERCURI, M., BOHANI, PA. Final outcome results of the MIDAS. JAMA, 1996, 276, p. 785–791.
9. JESPERSEN, CM., FISCHER, HJ. The Danish Verapamil Infarction Trial II. Am J Cardiol, 1990, 66, p. 779–785.
10. THE MDPIT RESEARCH GROUP: The effect od dilthiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med, 1988, 319, p. 385–392.
11. HANSSON, L., HEDNER, T., LUND-JOHANSEN, P., et al. The Nordic Diltiazem Study (NORDIL). Lancet, 2000, 356, p. 359–365.
12. HANSSON, L., LINDHOLM, LA., EKBOM, T., et al. Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. Lancet, 1999, 354, p. 1751–1756.
13. CELIS, H., GREGOIRE, M., HEYRMAN, J., et al. Antihypertensive therapy in older patients with isolated systolic hypertension: the Syst-Eur experience in general practice. Fam Pract, 1996, 13, p. 138–143.
14. THE ALLHAT GROUP: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretics. JAMA, 2002, 288/23, p. 2981–2997.
15. MANCINI, GBJ., MILLER, ME., EVANS, GW., et al. Post hoc analysis of PREVENT trial. Am J Cardiol, 2002, 89, p. 1414–1416.
Podpořeno grantem LN00B107 MŠMT ČR.
e-mail: jbult@lf1.cuni.cz
Obr. 1 – Schéma podjednotek kalciového kanálu a vazebná místa jednotlivých blokátorů
Obr. 2 – Schéma funkce kalciového kanálu
Obr. 3 – Srovnání doby do nástupu maximálního účinku u jednotlivých BKK
Obr. 4 – Srovnání poločasů účinku u jednotlivých BKK
Obr. 5 – Vliv blokátorů kalciového kanálu na dynamiku věnčité zdravé tepny a tepny stenózované při fyzické zátěži
Obr. 6 – Pokles celkové ischemické zátěže při ambulantním monitorování EKG ve studii CAPE II při monoterapii (amlodipin 10 mg proti diltiazemu 300 mg)
Prvý sloupec ukazuje ischemickou zátěž v období bez léčby (vstupní), druhý sloupec při léčbě (on-drug) a poslední simuluje stav, kdy nemocný nevzal jednu dávku léku (off-drug).
Obr. 7 – Srovnání poklesu významných kardiovaskulárních příhod (hospitalizací pro srdeční selhání, hospitalizací pro akutní koronární příhodu, výskyt překonaných či smrtících myokardiálních infarktů či mozkových příhod nebo nutnosti provedení revaskularizačních zákroků) ve studii PREVENT
