Doc. MUDr. Jiří Nevoral, CSc., MUDr. Radana Kotalová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, I. dětská klinika
Klíčová slova
celiakální sprue • lepek • enterocyty • tkáňové a potravinové protilátky • klinické projevy • diagnostická kritéria • bezlepková dieta
Úvod
Celiakální sprue (CS) je celoživotní autoimunitní onemocnění postihující děti i dospělé. Imunitní reakce je příčinou léze sliznice tenkého střeva. Onemocnění se vyskytuje u geneticky predisponovaných jedinců, kteří ve stravě přijímají prolaminy, tj. v alkoholu rozpustné bílkoviny bohaté na glutamin a prolin, které jsou přítomny v pšenici, žitu a ječmeni. V pšenici se tyto bílkoviny nazývají gliadin. Ve sliznici tenkého střeva vzniká celá řada změn od zvýšeného množství intraepiteliálních lymfocytů až po hyperplazii krypt a oploštění klků. Důsledkem poškození sliznice tenkého střeva je malabsorpce živin, která, trvá-li dostatečně dlouho, způsobuje výraznou malnutrici. Léčba spočívá v celoživotním dodržování diety s přísným vyloučením všeho, co obsahuje pšenici, žito a ječmen. Při přísném dodržování diety se změny na sliznici tenkého střeva zcela zhojí, všechny projevy onemocnění vymizí a stav výživy se upraví.
Historie
„Koiliake diathesis“, ze které vzniklo pojmenování „celiakie“, byla popsána již ve 2. století našeho letopočtu a již tehdy byl vzpomenut možný škodlivý vliv obilí. V roce 1888 Samuel Gee poprvé popsal projevy onemocnění u dětí a v roce 1924 Haas pozoroval vymizení symptomů onemocnění při podávání přísné banánové diety. O osm let později, v roce 1932, Thaysen pozoroval identické onemocnění u dospělých. Během druhé světové války holandský pediatr Karel Dicke odhalil spojení onemocnění s požíváním chleba. Ve spolupráci s Van der Kamerem Dicke následně prokázal závislost mezi konzumací bílkovin pšenice a malabsorpcí tuků a nález popsal v roce 1950. Zjistil, že onemocnění vyvolává lepek (gluten, respektive jeho v alkoholu rozpustná frakce gliadin), což je bílkovinný komplex obsažený v povrchní části obilných zrn. Paulley v roce 1954 poprvé popsal slizniční změny na základě vyšetření materiálu získaného z chirurgických resekcí. Na počátku 50. let byla zkonstruována a začala se používat perorální střevní slizniční biopsie, která umožnila rozpoznat charakteristické změny ve sliznici tenkého střeva. Tato skutečnost umožnila poznání, že CS dětí je stejné onemocnění jako netropická sprue u dospělých. V 70. letech byly rozvinuty sérologické metody, které se začaly používat jako screeningové vyšetření a vedly k rozpoznání různých klinických forem onemocnění a zjištění prevalence CS v populaci.
Epidemiologie
CS byla pozorována na celém světě, i když z některých oblastí chybí spolehlivá data o její prevalenci. Dřívější zprávy udávaly prevalenci klinicky manifestní CS v rozmezí 1 : 300 až 1 : 10 000(6). Vysvětlení tohoto velkého rozdílu může být výsledkem povědomí lékařů o CS v různých oblastech a s tím souvisejícím počtem diagnóz. Druhou příčinou je poznání celého spektra klinických projevů CS v posledních letech a s tím také související počet diagnostikovaných onemocnění u pacientů, u kterých by dříve onemocnění zůstalo nerozpoznáno. Svou roli mohou hrát i genetické rozdíly mezi různými populacemi. Poslední údaje z Evropy, ale i ze Severní a Jižní Ameriky vedou k poznání, že CS se může vyskytovat v populaci až v prevalenci 1 : 100. Onemocnění je rovněž časté v Indii a mezi Araby, vzácné je u afrických černochů, Číňanů a Japonců. Přesné údaje o prevalenci v různých geografických oblastech však chybí nebo jsou neúplné. To vede k přesvědčení, že výskyt onemocnění je ve světě podhodnocen, že CS je u velké části populace rozpoznávána pozdě nebo zůstává nediagnostikována (viz Obr. 1).
Genetika
Na genetickou determinaci onemocnění upozorňuje zjištění 10% prevalence cho roby mezi příbuznými prvního stupně a 70% prevalence mezi jednovaječnými dvojčaty. CS má velmi úzkou asociaci k HLA genům – komplexu genů na krátkém raménku 6. chromosomu. Jedná se jak o asociaci k antigenům kódovaným alelami HLA I. třídy (B8), tak především o asociaci ke genům HLA II. třídy, které se mapují do oblasti DR a DQ(2, 17, 21, 22).
Nejčastěji je prokazována asociace CS s haplotypem DRB1*0301/DQA1*0501 /DQB1*0201 (dle sérologické terminologie je tento haplotyp označován DR3/ DQ2)(12). CS bývá také asociována s alelou DRB1*0701, která je obvykle v heterozygotní kombinaci s alelou DRB1*0301 nebo DRB1*11, popřípadě s alelou DRB1*12 (v sérologické nomenklatuře jsou alely DRB1*11 a *12 společně zahrnuty pod antigen DR5). Heterozygotní asociace DRB1*0701, *11/DQA1*0201, *0501/ DQB1*0202, *0301 je považována za charakteristickou především mezi jihoevropskými pacienty s CS. Za nejrizikovější jedince pro možný rozvoj CS jsou považováni homozygoti DRB1*0301 /DQA1 *0501/DQB1*0201 a heterozygoti DRB1 *0301,*0701/ DQA1*0501, *0201/ DQB1 *0201, *0202. Jejich zvýšená vnímavost je vysvětlovaná efektem genové dávky alely DQB1*02. Tito jedinci také mají největší počet postižených příbuzných. Většina (80 až 98 %) jedinců s CS má v homozygotní nebo heterozygotní kombinaci haplotyp DQA1*0501/DQB1*0201, popřípadě DQA1*0501/DQB1*0202. Předpokládá se proto, že glykoproteinové, transmembránové produkty těchto alel se zásadním způsobem podílejí na vnímavosti k CS. Ve zdravé kavkazské populaci je HLA haplotyp DQA1*0501/DRB1*02 přítomný ve zhruba 20% frekvenci, což naznačuje existenci dalších genů nebo faktorů nutných k rozvoji CS. Prakticky všichni nemocní, u nichž nebyl přítomný HLA haplotyp DQA1*0501/DQB1*0201, ev. *0202, mají haplotyp DR4/DQ8 .
U českých dětí s CS je haplotyp HLA-DQ2 přítomen v 92,2 %, nejvyšší frekvenci (63 %) má haplotyp DRB1*0301/DQA1 *0501/DQB1*0201, nejčastější heterozygotní kombinace haplotypů je DRB1* 0301,*0701/ DQA1*0501,*0201/ DQB1* 0201, *0202, heterozygotní asociace DRB1*0701, *11/DQA1*0201, *0501/ DQB1 *0202, *0301 je v tomto souboru v 21 %(15).
V průběhu poznávání genetických faktorů ovlivňujících rozvoj CS se uvažoval účinek řady dalších tzv. non-HLA genů na 5., 7., 11. chromosomu a zvláště 2q33 (CTLA4/CD28)(5, 9). Předpokládalo se, že jejich produkty mohou kódovat rozvoj specifické abnormální imunitní reakce při expozici lepkem vedoucí k lézi střevní sliznice. Nyní jsou hodnoceny spíše jako geny obecně modulující imunitní reakce především v rámci autoimunitních chorob.
Lze předpokládat, že společně s dalšími jinými tzv. HLA-asociovanými chorobami CS není projevem defektního genu, ale spíše důsledek sdruženého efektu jinak zcela funkčních variant genových produktů(23).
Patogeneze
CS je imunologicky zprostředkovaná choroba vyžadující na jedné straně přítomnost gliadinu, a na druhé straně jedince, který je schopen jej akceptovat jako antigen. Reakce si nese autoimunitní rysy (přítomnost tkáňových autoprotilátek, sdružení s jinými autoimunitními chorobami a HLA antigeny II. třídy [DQ2], možnost přenosu choroby lymfocyty jedince s CS, morfologické změny obdobné jako při reakci štěpu proti hostiteli atd.).
Zásadní roli v kontrole imunitní odpovědi vnímavého jedince na gliadin mají CD4+ T-lymfocyty v lamina propria aktivované za přítomnosti glutenu subepiteliálními antigen-prezentujícími buňkami nesoucími molekuly HLA-DQ2 kódované alelami (DQA1*0501 a DQB1*02), výjimečně HLA- -DQ8 (DQA1*0301 a DQB1*0302). Tyto T-lymfocyty, (přítomné výhradně v jejunálních biopsiích pacientů s CS, a nikoliv u zdravých kontrol), identifikují deamidované peptidy glutenu jako antigen a spouští kaskádu imunopatologických reakcí vedoucích k lézi střevní sliznice. Toto selhání orální tolerance je provázeno řadou odchylek v kvantitativním i kvalitativním zastoupení imunokompetentních buněk, včetně jejich mediátorů, jak v střevních sliznicích, tak krvi pacientů s CS. Detailní mechanismus těchto dílčích změn, na jejichž konci je atrofická jejunální sliznice, není však stále plně objasněn.
Morfologie
Přítomnost glutenu u vnímavého jedince vede k postupnému rozvoji morfologické léze střevní sliznice. Ta se vyvíjí od nepatrných odchylek v zastoupení počtu imunokompetentních buněk ve střevním epitelu a v lamina propria přes mírné změny architektoniky sliznice tenkého střeva až k zá važné lézi – k atrofii střevních klků.
Těžká léze střevní sliznice je charakterizována snížením až vymizením klků jejunální sliznice (parciální až totální atrofií) provázeným prodloužením krypt, v nichž je zvýšený počet mitóz. Enterocyty jsou snížené, kubického tvaru s jádry nepravidelně uspořádanými, jen na dně krypt bývá zachován jejich cylindrický tvar. Do destruktivních změn je začleněn i kartáčový lem enterocytů – následně se aktivity zde přítomných enzymů snižují, ev. mizí (laktáza). Mezi epiteliálními buňkami je zvýšený počet intraepiteliálních lymfocytů (IEL) – jedná se z 90 % o CD8+ T-lymfocyty a v méně než 10 % o CD4+ T-lymfocyty. Stoupá zde absolutní počet T-lymfocytů nesoucí charakteristiky gama/delta. V la mina propria jsou zmnožené Bi T-lymfocyty, plazmocyty s IgA, IgG, IgM , buňky obsahující IgE, žírné buňky, eozinofilní, bazofilní leukocyty a další.
Elektronmikroskopické studie prokazují oploštění až destrukci kartáčového lemu enterocytů, jejichž cytoplazma obsahuje četné vakuoly, jádro je fragmentované. Změny kartáčového lemu enterocytů jsou příčinou snížené aktivity přítomných enzymů. Z disacharidáz je nejvíce postižena aktivita laktázy, která je většinou vymizelá nebo přetrvává na dně krypt. Současně je výrazně snížená aktivita sacharázy a trehalázy. Aktivita peptidáz kartáčového lemu enterocytů je rovněž výrazně snížená.
Při vyloučení glutenu ze stravy nastává obnovení sliznice a po dlouhodobé dietě klky dosahují původní výšky – tj. jejich poměr k hloubce krypt je 4 : 1. Obnovuje se aktivita enzymů kartáčového lemu enterocytů, jen laktáza v některých případech nedosahuje plné aktivity, zvláště při vrcholcích klků. V epitelu klesá počet IEL, podíl gama/delta T-lymfocytů zůstává však zvýšen i při jinak zhojené sliznici. V lamina propria je menší počet buněk než ve floridním stadiu.
Popsaný morfologický obraz je pro CS charakteristický, ale není patognomický. Může být způsoben i jinými onemocněními – např. závažnými potravinovými alergiemi, nejčastěji na bílkovinu kravského mléka, dále virovými, bakteriálními a parazitárními infekcemi nebo některými imunodeficitními stavy.
Protože morfologický obraz uvedené střevní léze není při CS zcela specifický, je při diagnostice nutné postupovat podle kritérií uvedených níže.
Protilátky
CS je provázena přítomností protilátek. Tyto jsou prokazatelné v séru těch pacientů, kteří mají ve stravě lepek. Po zahájení bezlepkové diety protilátky po určité době ze séra mizí. Stanovení protilátek je výborným screeningovým ukazatelem onemocnění, jejich pozitivita je indikací k provedení diagnostické střevní biopsie. Dále protilátky slouží k monitorování průběhu onemocnění, resp. ke kontrole dodržování bezlepkové diety.
Protilátky u CS lze dělit na potravinové a tkáňové. U obou typů si větší specificitu k onemocnění nesou protilátky ve třídě IgA než v IgG. Zvláště u tkáňových protilátek je výhodnější jejich stanovování ve třídě IgA. Vzhledem k tomu, že mezi jedinci s CS je 10krát větší výskyt IgA deficitu než ve zdravé populaci (1 : 70 ve srovnání s 1 : 700), je nutné při hodnocení protilátek současně vyloučit deficit IgA.
Potravinovými protilátkami vyšetřovanými u pacientů s CS jsou antigliadinové protilátky (AGA). Tyto se stanovují od konce 50. let(1). Nyní se prokazují ELISA testem. Jsou určovány ve třídě IgA i IgG. Specificita AGA-IgA se pohybuje mezi 65 až 100 %, senzitivita 52 až 95 %. AGA-IgG mají specificitu 42 až 90 %, senzitivitu 87 až 100 %. AGA-IgA jsou proto považovány za protilátky s vysokou specificitou, AGA-IgG za protilátky s vysokou senzitivitou k onemocnění. Titr AGA v séru je vysoký u pacientů s neléčenou CS, především u kojenců a batolat. V tomto věku je patrná schopnost k pohotovější tvorbě těchto protilátek než u starších dětí a dospělých. AGA zvláště ve třídě IgG jsou však prokazovány i u jiných gastrointestinálních onemocnění – zvláště při zvýšené střevní propustnosti, ale i u zcela zdravých jedinců!
Z tkáňových protilátek byly nejprve v roce 1971 vyšetřovány antiretikulinové protilátky (ARA)(20) ve třídě IgA a IgG určované nejčastěji na řezech krysích ledvin nebo jater. Specificita ARA-IgA se pohybovala kolem 70 %, ev. 90 %. V roce 1983 Chorselski(11) popsal v sérech pacientů s dermatitis herpetiformis Duhring a nemocných s CS protilátky ve třídě IgA, které se váží k retikulinové komponentě endomyzia hladké svaloviny opičích jícnů a označil je jako antiendomyziální protilátky (EMA). Tyto protilátky identicky reagují s endomyziem svaloviny cév lidského pupečníku(16) a mají téměř 100% specificitu k CS(13). Existují studie(3, 7), ve kterých je však uváděno, že EMA jsou méně citlivé u dětí do 2 let věku. Naše nedávno provedená studie(14) však prokázala pozitivitu EMA u všech pacientů s CS diagnostikovaných v prvních dvou letech života podle kritérií Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN). V současnosti je stanovení EMA běžně dostupné, k dispozici je řada komerčních setů k jejich průkazu, většina užívá opičí jícen a nepřímou imunofluorescenci. Průkaz vyžaduje zkušenost v odečítání imunohistochemické reakce a může být zatížen individuální chybou. Přesto je možné EMA v současnosti považovat za zlatý standard sérologického screeningu CS. Byly to právě EMA, které přispěly k poznání vysoké prevalence onemocnění v populaci a umožnily diagnostikovat tiché, latentní nebo potenciální formy onemocnění. V roce 1997 byla identifikována substance o 85 kd s určitou sekvencí aminokyselin, ke které se tyto protilátky (ne však výhradně) váží – tkáňové transglutamináze II (tTG)(4). Tato je chápána jako autoantigen rozpoznávaný endomyziálními protilátkami. Jedná se o enzym závislý na vápníku a uvolňovaný v poškozených tkáních. tTG je schopna prostřednictvím zkřížené vazby fibronektinu, kolagenu II, V, XI a prokolagenu II stabilizovat extracelulární matrix tkání. Protilátky k tTG lze již stanovovat pomocí komerčních setů ELISA metodou. Stanovení protilátek k tTG bude nejužívanější sérologickou metodou ke screeningu a monitorování CS.
Klinické projevy
onemocnění
Klinické projevy onemocnění se v posledních dvou desetiletích podstatně změnily a jsou mnohem širší, než bylo původně uváděno. Ve stejném období byl pozorován také časový posun v počátku projevů onemocnění, které se častěji začalo manifestovat později, než tomu bylo dříve. Souhrnně jsou uvedeny v Tab. 1(8).
CS s časným začátkem gastrointestinálních projevů u dětí mladších než dva roky byla považována za „klasické onemocnění“ a v této formě byla také nejčastěji rozpoznávána. Ve většině zemí se v současné době projevy onemocnění začínají objevovat nikoliv u kojenců a batolat, ale až u předškolních, školních dětí, a dokonce v adolescenci a v dospělosti. Gastrointestinální symptomatologie je častá, ale může být mírná nebo intermitentní. Projevy mimo trávicí ústrojí jsou v současné době považovány za stejně časté jako projevy gastrointestinální. Symptomatologie mimo gastrointestinální trakt se může vyskytovat samostatně nebo v kombinaci s gastrointestinálními symptomy (Tab. 1). Důvodů, proč se projevy CS u dětí v posledních letech změnily, může být více. Především to může být vliv prodloužené doby kojení ve srovnání s lety minulými, pozdější zavádění lepku do jídelníčku kojenců, a konečně zlepšená informovanost o CS, jejímž důsledkem je pozornější vyhledávání pacientů s CS.
Symptomatologie CS se podstatně liší podle stáří pacienta. „Klasické projevy“ jsou u dětí pozorovány ve věku přibližně 7–24 měsíců, kdy převládají střevní symptomy. Dítě přestane prospívat, nápadné bývá vzedmuté břicho a objemné, zapáchající stolice 1–3krát denně. Takové projevy má asi 80 % pacientů tohoto věku. Zvracení je pozorováno podstatně méně často. Klinický obraz doplňují psychické změny, kdy dítě je nápadně smutné bez zájmu o okolí. Někdy se stav může náhle zhoršit s množstvím průjmových stolic a s dehydratací. Hovoříme potom o celiakální krizi, která vyžaduje energickou rehydratační léčbu. Je třeba mít však na paměti, že někdy je zvětšené břicho jediným příznakem CS. U některých pacientů mohou zcela chybět objemné stolice a v popředí potíží je naopak zácpa provázená celkovou hypotonií. Velké břicho může potom budit podezření na vrozenou střevní aganglionózu (Hirschsprungovu nemoc).
V diferenciálně diagnostické rozvaze v takové situaci pomáhá anamnéza. Z výše uvedeného vyplývá důležité doporučení, že každé neprospívající dítě bez ohledu na charakter stolic musí být vyšetřeno s přihlédnutím k možné CS.
U školních dětí s neléčenou CS ubývá střevní symptomatologie, která často i zcela chybí. Průjmové stolice má pouze asi 12 % pacientů. Děti však špatně rostou, a proto především malý růst u školních dětí je podezřelý z CS. Děti mají zcela vymizelý podkožní tuk a ve stoji při pohledu z boku bývá patrné nevelké vyklenutí břicha jako neklamná známka distenze střevních kliček. V laboratorním vyšetření je častá hypochromní anémie. Tato dramatická změna v klinickém obraze mezi nemocným batoletem a školním dítětem vedla k zcela chybnému tvrzení, že CS je onemocnění malých dětí, ze kterého se vyroste. Dítě sice často „vyroste“ z průjmových stolic, ale že neroste, okolí již uniká. Mezi dětmi vyšetřovanými pro malý růst je nalézáno asi 10 % dětí s CS, proto u každého dítěte s malým růstem musí být CS vyloučena. Mezi dětmi s nevysvětlenou hypochromní anémií bylo nalezeno 6 až 12 % pacientů s CS.
Z kožních projevů CS je nejznámější dermatitis herpetiformis Duhring. Jedná se o velmi svědivé kožní papulopustulózní eflorescence na extenzorových stranách končetin, na zádech a hýždích. U dětí se onemocnění jen zřídka objevuje před druhým rokem života, častěji až po pátém roce. Onemocnění je často zaměňováno za atopický ekzém u dětí, i když lokalizace kožních změn a jejich charakter jsou jiné. U 80 až 90 % pacientů s tímto onemocněním histologické vyšetření sliznice tenkého střeva prokazuje změny charakteristické pro CS, většinou však nejsou příliš vyjádřené. Pod bazální membránou enterocytů jsou přítomna depozita IgA. Diagnóza herpetiformní dermatitidy vyplývá z nálezu na kůži a imunohistochemického vyšetření kožních eflorescencí (depozita IgA). Klinické projevy malabsorpčního syndromu jsou popisovány jen asi u 15 % dětí s herpetiformní dermatitidou. Výjimkou jsou děti, u kterých byla diagnostikována CS na základě malabsorpční symptomatologie a projevy dermatitidy se objevily až později. Jak změny na sliznici tenkého střeva, tak kožní eflorescence dobře reagují na bezlepkovou dietu, část pacientů však musí k léčení kožníchzměn užívat ještě sulfony, někdy jen na přechodnou dobu.
Obraz CS u dospělých pacientů je velmi rozmanitý. Jen menší část nemocných má klinicky aktivní, manifestní onemocnění, zatímco oligoa monosymptomatičtí pacienti s extraintestinálními projevy a pacienti s tichým onemocněním unikají pozornosti. Odhaduje se, že na jednoho diagnostikovaného pacienta připadá asi 5–7 nerozpoznaných, hovoří se o fenoménu ledovce (Obr 1). „Klasický“ obraz CS v dospělosti je pozorován asi u 30 až 40 % pacientů. Hlavní symptomy onemocnění jsou celková slabost, nechutenství, hubnutí, průjmové stolice, projevy dyspepsie, anémie a neurologické nebo psychické potíže. Při vyšetření je nalézán různý stupeň podvýživy, suchá kůže a hypotrofie svalstva, případně hypoproteinemické otoky na dolních končetinách. Na břiše může být ve stoji prokazatelné poklepové zkrácení v podbřišku způsobené městnáním střevního obsahu v dilatovaných kličkách tenkého střeva (tzv. Mellnikoffův příznak).
Řada dospělých pacientů má však nespecifické gastrointestinální symptomy, jako jsou flatulence, chronická dyspepsie, aftózní stomatitida, glositida, keratokonjunktivitida. Průjmy mohou být lehčího rázu a intermitentní, a proto bývají falešně hodnoceny jako funkční a onemocnění uniká správné diagnóze.
Existovat mohou také monosymptomatické formy, kdy jediným příznakem může být např. na léčbu nereagující hypochromní anémie z nedostatečné resorpce železa, případně anémie z nedostatku vitamínu B12. Jediným projevem CS může být také metabolická osteopatie (osteoporóza, malacie, patologické fraktury), která je důsledkem nedostatku minerálů, vitamínu D a bílkovin. Parestézie a tetanie mohou být způsobeny sníženou hladinou vápníku a hořčíku. U žen bývají časté gynekologické poruchy, jako jsou pozdní menarche, amenorea, časná menopauza, neschopnost otěhotnět, časté spontánní potraty nebo stavy těžkého vyčerpání po porodu s projevy řady výše uvedených symptomů.
Výskyt maligního nádoru u dospělých pacientů s CS je odhadován na 13 %, v polovině případů se jedná o lymfom(10). Při vzniku T-lymfomu sdruženého s enteropatií (enteropathy associated T-lymphoma, EATCL) hrají významnou roli intraepiteliální lymfocyty (IEL), které jsou ve větším množství nalézány při CS i EATCL. Dlouhodobá antigenní stimulace gliadinem, respektive jeho pep tidy, vyvolává intraepiteliální lymfo cy tó zu s možným rozvojem nízkomaligního a poz ději vysokomaligního lymfo mu. U refrakterní celiakální sprue dospělých, která nereaguje na léčbu bez lepkovou dietou, podobně jako u ulcerózní ileojejunitidy, je nalézán stejný imunofenotyp IEL jako u EATCL. Z tohoto důvodu bývají proto označovány jako „kryptogenní T-lymfom“. Ve všech případech je potom nutná chemoterapie. Poznání, že maligní lymfom je komplikací CS, je pádným argumentem pro celoživotní dodržování přísné bezlepkové diety.
CS se sdružuje s řadou dalších převážně autoimunitních onemocnění – viz Tab. 2. Poměrně časté sdružené onemocnění je diabetes mellitus I. typu. Asi 2–10 % diabetiků I. typu má současně CS. Každý čerstvě diagnostikovaný diabetik I. typu by měl být proto současně screeningově vyšetřen na možnost CS. Důležité je poznání, že CS se může k diabetu „připojit“ později, a proto v případě, že první screeningové vyšetření bylo negativní, mělo by být znovu opakováno za dva roky.
Přibližně 3 % pacientů s CS mají izolovaný deficit sérového IgA, což je 10krát více, než je v populaci. CS je nalézána i u chromosomálně podmíněných onemocnění (Downův syndrom 4–16 %, Turnerův syndrom 7–8 %). Mnoho pacientů s těmito sdruženými onemocněními nemá symptomatologii CS a bezlepková dieta neovlivňuje sdružené onemocnění. Zatím neexistuje důkaz o příčinné souvislosti sdružených onemocnění s CS. Na druhé straně se soudí, že pacienti, u kterých byla CS diagnostikována v prvních letech života a byli řádně léčeni bezlepkovou dietou, mají menší výskyt autoimunitních onemocnění než pacienti s pozdě rozpoznanou a neléčenou CS.
Asymptomatičtí pacienti s CS. Pomocí screeningových sérologických vyšetřeních je nalézána řada pacientů, kteří nemají zjevné symptomy onemocnění, přestože histologický nález na sliznici tenkého střeva je charakteristický. Taková situace je nalézána asi u 10 % příbuzných 1. stupně pacientů s CS. Velké studie na školních dětech ukázaly, že „asymptomatických“ pacientů je 7krát více než symptomatických, což má důležité diagnostické a terapeutické důsledky.
Terminologie
V posledních letech se objevily nové termíny, dříve nepoužívané, jako jsou „atypická“ „tichá“, „potencionální“ a „latentní“ CS. Atypická CS je termín používaný nejčastěji pro onemocnění, která nemají gastrointestinální projevy (Tab. 1). Vzhledem k tomu, že tyto klinické formy CS jsou stejně časté jako onemocnění s gastrointestinální symptomatologií, nelze tuto CS považovat za „atypickou“, a tento termín je vhodné nadále nepoužívat.
O „tiché CS“ hovoříme u pacientů, kteří dlouhodobě přijímají stravu s dostatečným množstvím lepku a jsou asymptomatičtí. V séru je pozitivní nález protilátek proti endomyziu a na sliznici tenkého střeva při klasickém histologickém vyšetření sliznice jsou charakteristické atrofické změny, které vymizí po bezlepkové dietě. Tito pacienti jsou obvykle nalezeni při screeningových vyšetřeních. Při léčbě bezlepkovou dietou však řada z nich uvádí zlepšení celkového stavu nebo školního výkonu, což svědčí o tom, že tito pacienti nebyli zcela asymptomatičtí, a termín tiché onemocnění je proto považován za vhodný.
„Potencionální CS“ je termín používaný pro jedince, kteří dlouhodobě přijímají stravu s dostatečným množstvím lepku, nemají žádné klinické projevy, ale mají opakovaně pozitivní endomyziální protilátky. Klasické histologické vyšetření sliznice tenkého střeva je však bez prokazatelných změn. V imunohistochemickém vyšetření je nalézáno větší množství gama/delta intraepiteliálních T-lymfocytů. Opakovaná biopsie v odstupu několika let potom u části těchto pacientů prokáže vývoj ve smyslu charakteristických změn na sliznici tenkého střeva. Není známo, zda u všech pacientů s potencionální CS se časem vytvoří charakteristické změny na sliznici, nebo se stanou symptomatičtí. Potenciální CS vyhledáváme především mezi příbuznými 1. stup ně pa cientů s prokázanou CS nebo u pacientů se sdruženými onemocněními.
O „latentní CS“ hovoříme u jedinců, kteří přijímají ve stravě dostatečné množství lepku, jsou asymptomatičtí, mají pozitivní endomyziální protilátky v séru a normální nález na sliznici tenkého střeva při klasickém histologickém vyšetření. V imuno histochemickém vyšetření je nález zvýšeného počtu gama/delta intraepiteliálních T-lymfocytů. Tito jedinci však měli v minulosti již při klasickém histologickém vyšetření prokázaný charakteristický nález na sliznici tenkého střeva, který se upravil po bezlepkové dietě. Klinický význam této jednotky je nejasný. Za prvé se může jednat o stav, kdy „normální“ nález na sliznici tenkého střeva je chybný, protože postižení sliznice v časných stadiích onemocnění může být ložiskové a bioptický vzorek byl odebrán z nezměněného místa. Za druhé je také známo, že někteří pacienti po léčbě bezlepkovou dietou potom po několik let tolerují normální stravu s lepkem, než se znovu vytvoří na sliznici tenkého střeva histologický nález charakteristický pro CS. Do třetice mohou být tito jedinci příkladem pravé „dočasné“ glutenové intolerance.
Souhrnně lze říci, že pacient s latentní CS se liší od pacienta s potencionální CS tím, že u prvního byl již dříve v minulosti prokázán patologický nález na sliznici při klasickém bioptickém vyšetření, kdežto pacient s po tencionální CS nemá a nikdy neměl na sliznici charakteristický histologický nález. Terminologie se v současné době diskutuje a její konečné znění je očekáváno.
Laboratorní nálezy
Řada změněných laboratorních hodnot může více nebo méně nepřímo vyjadřovat poruchy resorpce u pacientů s CS. Nízká hodnota plazmatického železa a hypochromní anémie bývají častým nálezem. Makrocytární anémie z poruchy resorpce folátu je zejména u dětí méně častým nálezem. Snížená může být hodnota celkové bílkoviny, zvláště albuminu, vedoucí u ně kterých pacientů k hypoproteinemickým edémům. Příčinou je závažná exsudativní enteropatie s velkými ztrátami bílkovin do střeva v akutní fázi onemocnění, stav se zcela upravuje při léčbě bezlepkovou dietou.
K hodnocení poruch resorpce byla používána řada testů. Za nejcitlivější toleranční test byl považován xylózový test, ale i ten má jako screeningový test omezenou hodnotu. Ačkoliv většina malých dětí má patologický nález, normální nález nevylučuje CS. To platí zejména pro školní děti. Diferenciálně diagnostická výpovědní hodnota xylózového testu je malá, a z toho důvodu jej většina pracovišť opustila.
Diagnostika
První diagnostická kritéria CS přijala Evropská společnost pro dětskou gastroenterologii a výživu (ESPGAN) v roce 1970(18). Byla založena na následujících podmínkách:
na nálezu abnormální sliznice tenkého střeva v době, kdy pacient dostával stravu obsahující lepek,
na úpravě morfologického nálezu na sliznici při bezlepkové stravě a klinickém zlepšení pacienta,
na opětném nálezu abnormální sliznice po zátěži lepkem, který může a nemusí být současně provázen klinickým zhoršením stavu.
Diagnóza byla založena na třech biopsiích a až po jejich provedení za daných podmínek bylo onemocnění považováno za jisté a celoživotní. Schematicky je diagnostický postup zobrazen na Obr. 2. Nutnost tří biopsií prováděných za situace různých dietních opatření vyplývala ze skutečnosti, že morfologické změny střevní sliznice jsou pro CS charakteristické, ale ne patognomické – mohou provázet i jiná onemocnění. To platí především pro kojence a batolata.
Zavedení sérologických markerů CS (AGA, EMA) do standardní klinické praxe a uskutečnění změny výživového systému kojenců provedené ve většině evropských zemích v 80. letech (prolaktační program, posun podávání lepku až od ukončeného 6. měsíce života) a nižší výskyt infekcí trávicího ústrojí umožnilo v roce 1990 stanovit nová, revidovaná kritéria s omezeným počtem enterobiopsií nutných ke stanovení diagnózy CS(25). Revidovaná kritéria vycházejí ze skutečnosti, že u dětí starších dvou let není při charakteristickém nálezu na sliznici tenkého střeva a charakteristickém průběhu onemocnění včetně příznivé reakce na bezlepkovou dietu prakticky žádné riziko, že změny na sliznici byly způsobeny jinou příčinou než lepkem. U dětí v prvních dvou letech tato možnost však existuje asi v 6–10 % případů (např. alergie na bílkovinu kravského mléka, virové bakteriální střevní infekce a imunodeficientní stavy) a je nutné první nález ověřit. Podle revidovaných kritérií z roku 1990 je proto třeba stále provádět první diagnostickou enterobiopsii v době klinických příznaků onemocnění. V situaci, kdy je pacient starší než dva roky, kdy v bioptickém nálezu jsou charakteristické morfologické změny pro CS a pacient má pozitivní sérologické markery onemocnění (AGA a zvláště EMA, nyní i tTg) a současně u něj není prokázáno jiné gastrointestinální onemocnění (např. infekční), je diagnóza považována za definitivní. Za těchto podmínek k diagnóze CS stačí jen jedna enterobiopsie.
Výjimku tvoří pacienti mladší 2 let, u nichž může dojít, i když v minimálním počtu, k záměně s jiným onemocněním. Další výjimkou jsou pacienti starší 2 let, kteří v době biopsie měli např. salmonelózu nebo jiný nález, který vede k sebemenší pochybnosti o přítomnosti léze na podkladě CS. Všichni tito pacienti, u kterých sice po dodržování bezlepkové diety došlo ke klinické úpravě a vymizení AGA-IgA nebo EMA, musí být znovu exponováni lepku. K definitivní diagnóze CS pak stačí nová pozitivita sledovaných protilátek, která může, ale nemusí být doplněna druhou enterobiopsií s průkazem morfologických změn na sliznici tenkého střeva.
Provedení druhé enterobiopsie, přestože pacienta zatěžuje, je vhodné. Druhá biopsie po expozici lepku nejlépe potvrzuje diagnózu pro celý život, která vyžaduje celoživotní dodržování bezlepkové diety, jejíž porušování může vést k nepříznivým následkům. Schematicky je diagnostický postup na základě revidovaných kritérií zobrazen na Obr. 3.
Řádné kontrolované expoziční testy jsou prováděny těsně před nástupem dítěte do školy. V té době již reakce na lepek není tak bouřlivá jako v batolecím věku, přináší minimální riziko negativního vlivu na zubní sklovinu a hlavně na růst dítěte. Zátěž je prováděna převodem na běžnou stravu s lepkem. Přidávání definovaného množství lepku (minimálně 10–20 g glutenu) do bezlepkové stravy obvykle není z organizačních a ekonomických důvodů výhodné. Expozice lepku je nepochybně pro diagnostiku onemocnění nutná a přínosná. Protože nadměrně dlouhodobá expozice lepku je pro pacienta zatěžující, je snaha ukončovat test bezprostředně při objevení se pozitivity protilátek, většinou ještě před nástupem klinických příznaků. To vede někdy k pochybnostem o nutnosti dodržování diety a následným spontánním nekontrolovaným expozičním testům. Dále je nutné počítat s tím, že pokud nedojde do roka na expozičním testu k objevení pozitivity protilátek, nelze pacienta vyřadit ze sledování. Je opakovaně dokumentováno, že laboratorní a následná klinická manifestace onemocnění může nastat až po několika letech (6 let i více) a pacient by mohl být mylně vyřazen ze sledování s dlouhodobými důsledky závažného poškození. Diagnostická kritéria diagnostiku CS zpřesňují a podstatnou měrou eliminují možné diagnostické omyly. Jejich nedodržování je vždy spojeno se zásadními chybami. Ty se dějí, pokud se CS diagnostikuje jen na základě pozitivity AGA-IgA nebo EMA- -IgA bez provedení enterobiopsie. Protilátky nemusí korespondovat s mírou změn střevní sliznice, může se jednat ale i o prosté laboratorní chyby. Pozitivita protilátek je vždy indikací k provedení enterobiopsie! Zcela hrubou chybou je diagnostika CS na základěpozitivního nálezu AGA-IgG (jejich přítomnost je ve vysokém procentu i u jiných gastrointestinálních onemocnění, ale i u zcela zdravých jedinců!). Nález pozitivních specifických IgE protilátek k lepku s CS vůbec nesouvisí. Podobně pouhý průkaz přítomnosti HLA-DQ2 haplotypu při trávicích obtížích nemůže vést k diagnóze CS, protože jej v naší populaci má 20 % jedinců, zatímco CS včetně latentních forem se rozvine jen u 0,25 až 0,33 % populace!
Dalším naprosto chybným postupem je zavádění bezlepkové diety při trávicích obtížích zkusmo s následným tvrzením, že pacient má CS, protože dieta měla příznivý efekt. Takto pozitivně reaguje na bezlepkovou dietu např. řada protrahovaných infekčních gastroenteritid. Tyto chyby pak vedou k dalšímu zcela mylnému názoru – „že se z celiakie vyroste“ na základě pozorování, že po uvolnění diety již mnohé děti obtíže neměly! Byly to ty děti, které většinou dodržovaly (mnohdy dlouhá léta) dietu zcela zbytečně, a z CS vyrostly jen proto, že ji nikdy neměly. U některých se mohlo jednat i o chybné hodnocení krátkodobého expozičního testu, zvláště když byl hodnocen pouze klinicky.
Léčba
Celoživotní přísné dodržování bezlepkové diety je v současné době jedinou léčbou CS. Není úplné jednoty v různých zemích, co to je bezlepková dieta. Někteří chápou bezlepkovou dietu jako dietu bez zbytkového glutenu, jiní považují za bezlepkovou dietu takovou dietu, ve které není prokazatelný gluten ELISA metodami, a jiní ve shodě s Codex Alimentarius považují za bezlepkovou dietu, ve které není více glutenu než 20 mg/kg sušiny potravinářského výrobku vyrobeného z ingrediencí, které neobsahují jakékoliv prolaminy, respektive 200 mg/kg sušiny potravinářského výrobku, který obsahuje ingredience z pšenice, žita, ječmene i ovsa. Z uvedeného je patrná naléhavá potřeba sjednotit normy na bezlepkovou dietu. V České republice podle zákona č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích, a vyhlášky Ministerstva zemědělství č. 23/2001, kterou se stanoví druhy potravin určené pro zvláštní výživu, se potraviny považují za bezlepkové, pokud obsahují:
a) méně než 10 mg gliadinu na 100 g sušiny výrobku (gluten obsahuje asi 50 % v alkoholu rozpustných prolaminů – gliadinu),
b) jsou vyrobené ze škrobu, pocházejícího z obilovin obsahujících lepek, pokud použitý škrob neobsahoval více než 0,3 g bílkovin na 100 g sušiny výrobku, rostlinný původ použitého škrobu se označí na obalu.
Léčba symptomatických pacientů. Všichni pacienti s diagnostikovanou CS mají být celoživotně léčeni dietou s vyloučením všeho, co obsahuje pšenici, žito a ječmen. Je-li oves bezpečný pro pacienty s CS, není definitivně rozhodnuto, a v současné době probíhají studie, které mají tuto otázku objasnit. I v případě, že by se v budoucnosti prokázala neškodnost ovsa, zůstává praktickým problémem možnost kontaminace ovesné mouky s jinými obilovinami při zpracování v mlýnech a pekárnách. V současné době, pokud nebude otázka bezpečnosti ovsa definitivně potvrzena, proto doporučujeme pro bezlepkovou dietu rovněž vyloučení ovesné mouky.
Na efekt bezlepkové diety je potřeba počkat obvykle několik týdnů, než se výrazně změněná sliznice tenkého střeva začne upravovat do normálního stavu. U dítěte se sliznice vyhojí obvykle po 6 mě sících přísného dodržování bezlepkové diety, což bývá provázeno vymizením protilátek proti gliadinu, endomyziu a tkáňové transglutamináze. Při zahájení léčby jsou často nutná další přechodná dietní opatření, jako je vyloučení laktózy ze stravy, protože v atrofické sliznici tenkého střeva je také snížena aktivita střevní laktázy. Doporučuje se proto na přechodnou dobu bezmléčná dieta nebo mléka se sníženým množstvím laktózy. Nutná je také suplementace vitamíny a železem. Velmi vzácně u život ohrožujících těžkých stavů jsou používány kortikoidy, a to spíše v terapii dospělých pacientů.
Léčba asymptomatických pacientů s atro fickou sliznicí. Podle některých studií asymptomatičtí pacienti jsou sedmkrát častější než pacienti symptomatičtí. Diagnostické a terapeutické důsledky tohoto zjištění je třeba v budoucnosti určit. Někteří „asymptomatičtí“ pacienti se při dodržování bezlepkové diety cítí lépe, což svědčí o tom, že takové symptomy, jako je anémie, vyčerpanost, malátnost, špatná koncentrace, neuropsychické problémy a malý růst, nebyly rozpoznány před zahájením léčby bezlepkovou dietou. Zatímco není pochyb, že tito pacienti mají prospěch z bezlepkové diety, není zcela jasné, že je tomu tak i u pacientů, kteří jsou skutečně asymptomatičtí. Možnými komplikacemi dlouhodobě neléčené CS jsou však maligní onemocnění gastrointestinálního traktu a osteoporóza. Retrospektivní studie ukázaly, že riziko maligního onemocnění je signifikantně sníženo při dodržování bezlepkové diety. Podobně kostní denzita se zlepšila při dodržování bezlepkové diety u dospělých pacientů a byla zcela normální u pacientů, kteří byli diagnostikováni v dětství a léčeni bezlepkovou dietou(19). Protože histologické změny na sliznici tenkého střeva jsou u asymptomatických pacientů stejné jako u symptomatických, jeví se jako rozumný přístup doporučit bez lepkovou dietu, protože maligním a kostním onemocněním mohou být dlouhodobě ohroženi stejnou mírou.
Méně jasné je, zda pacienti s potencionálním onemocněním (pozitivními protilátkami a normální morfologií sliznice) mají stejné riziko a zda jim má být rovněž doporučena bezlepková dieta. K tomu bude potřeba zjistit procento těch potencionálních pacientů, u kterých se později vyvinou charakteristické slizniční změny. V současnosti jim dieta nebývá doporučována a jsou pouze pečlivě sledováni.
Novější trendy v léčbě CS jsou zřejmé ve snahách geneticky modifikovat pšenici v netoxickou nebo enzymaticky upravit gluten a snížit tak jeho toxicitu. K tomu je však potřeba s jistotou určit všechny toxické peptidy.
Literatura
1. BERGER, E.Zur allergischen Pathogenese der Zöliakie. Bibliotheca Paediatrica, 1958, 67, (Suppl. 1), S. 1–55.
2. BRANSKI, D., TRONCONE, R. Coeliac disease: A reapraisal. J Pediatr, 1998, 133, p. 181–187.
3. BÜRGIN-WOLFF, A., GAZE, H., HADZI SELI MOVIC, F. et al. Antigliadin and antiendomysium antibody determination for celiac disease. Arch. Dis. Child., 1991, 66, p. 941–947.
4. DIETERICH, W., EHNIS, T., BAUER, M. et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Med, 1997,3, p. 797–801.
5. DJILALI-SAIAH, I., SCHMITZ, J., HARFOURCH- -HAMMOUD, E., et al. CTLA-4 gene polymorfism is associated with predisposition to coeliac disease. Gut, 1998, 43, p. 187–189.
6. GRECO, L., MÄKI, M., DIDONATO, F., VISAKORPI, JK. Epidemiology of coeliac disease in Europe and the Maditerranean areas. A summary report of the multi center study by the European Society for Paediaric Gastroenterology and Nutrition. In AURICCHIO, S., VISAKORPI, JK. (Eds), Common Food Intolerannces 1: Epidemiology of Coeliac Disease. Dyn Nutr Res, Basel : Karger, 1992, 2, p. 25–44.
7. GRODZINSKI, E., JANSSON, G., SKOGH, T., STENHAMMAR, L., FÄLTH-MAGNUSSON, K. Anti-endomysium and anti-gliadin antibodies as serological markers for coeliac disease in childhood. A clinical study to develop a practical routine. Acta Paediatr, 1995, 84, p. 294–298.
8. HILL, I., BHATNAGER, S., CAMERON, D.,et al. Celiac Disease, in Report of the Working Groups 2000. World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, August 5–9, 2000, Boston.
9. HOLOPAINEN, P., ARVAS, M., SISTONEN,P., et al. CD28/CTLA4 gene region on chromosome 2q33 confers genetic susceptibility to celiac disease. A linkage and family-based association study. Tissue Antigens, 1999, 53, p. 470–475.
10. HOWDLE, PD.Is coeliac disease a premalignant condition? In FEIGHERY, C., O’FARRELLY, C. Gastrointestinal Immunology and gluten-sensitive disease. Dublin : Oak Tree Press, 1994, p. 181–194.
11. CHORSELSKI, TP., SULEJ, J., TCHORSEWSKA, H., et al. IgA class endomysium antibodies in dermatitis herpetiformis and celiac disease. In BEUTNER, EH., NISENGARD RJ., ALBIBI, B. (Eds), Defined immunofluorescence and related cytochemical method. New York : Ann NY Acad Sci,1985, p. 325–334.
12. KEUNING, JJ., PENA, AS., VAN LEEUWEN, A., et al. HLA-DW3 associated with coeliac disease. Lancet, 1976, 1, p. 506–508.
13. KOTALOVÁ, R., NEVORAL, J., ŠMÍDOVÁ, J. Tkáňové protilátky v diagnostice celiakální sprue. Čs pediatrie, 1996, 51, s. 680–687.
14. KOTALOVÁ, R., NEVORAL, J., LOUDOVÁ, M., et al. Význam stanovení antigliadinových a antiendomyziálních protilátek a HLA-DR,DQ genotypu u malých dětí s atrofií jejunální sliznice. Čs pediatrie, 2000, 55, s. 424–427.
15. KOTALOVÁ, R., LOUDOVÁ, M., VRANÁ, M., et al. HLA-DRB1/DQA1/DQB1 haplotypy u českých dětí s celiakální sprue. Časopis lékařů českých – v tisku.
16. LANDISER, B., ROSSIPAL, E., PITTSCHIELER, K. Endomysium antibodies in coeliac disease: an improved method. Gut, 1994, 35, p. 776–778.
17. MÄKI, M., COLLIN, P. Coeliac disease. Lancet, 1997, 349, p. 1755–1759.
18. MEUWISSE, GW. Diagnostic criteria in coeliac disease. Acta Pediatr Scand, 1970, 59, p. 909–911.
19. NEVORAL, J., VALTROVÁ,V., KOTALOVÁ, R., et al. Bone mineraal density in adolescent patients with coeliac disease in comparison with a control group. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 28, p. 563.
20. SEAH, PP., FRY, L., HOFFBRAND, AV. Tissue antibodies in dermatitis herpetiformis and adult coeliac disease. Lancet, 1971, 1, p. 834–836.
21. SOLLID, LM., THORSBY, E. HLA susceptibility genes in celiac disease. Genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology, 1993, 105, p. 910–922.
22. SOLLID, LM. Molecular Basis of Celiac Disease. Annu Rev Immunol, 2000, 18, p. 53–81.
23. THORSBY, E. Invited anniversary review: HLA associated diseases. Hum Immunol, 1997, 53, p. 111.
24. TRONCONE, R., MAURANO, F., ROSSI, M., et al. IgA antibidies to tissue transglutaminase: An effective diagnostic test for celiac disease J Pediatrics, 1999, 134, p. 166–171.
25. WALKER-SMITH, JA., GUANDALINI, S., SCHMITZ, J., et al. Revised criteria for diagnosis ofcoeliac disease. Arch Dis Child, 1990, 65, p. 909–911.
e-mail: jiri.nevoral@seznam.cz