Doc. MUDr. Ivan Šterzl, CSc., prof. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc.
Endokrinologický ústav, Praha
Klíčová slova
štítná žláza • autoimunita • autoimunitní tyreoiditida • Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza • cytokiny • autoprotilátky • T-lymfocyty • B-lymfocyty • APS II typu • APS III typu • polyglandulární aktivace autoimunity
Řada endokrinních orgánů může být cílem ataku autoimunity. Štítná žláza je jedním z nejčastějších cílů autoimunitního poškození a dochází k rozvoji buď hypotyreózy, nebo hypertyreózy, a to v obou případech s rozvojem strumy nebo bez ní(1). Autoimunitní tyreopatie (AT) tvoří klinicky velmi důležitou skupinu endokrinních onemocnění. V naší populaci podobně jako v Evropě obecně a v Severní Americe tvoří tato onemocnění asi dvě třetiny všech tyreopatií(2, 3, 4). Incidence hypotyreózy u žen je 3,5/1000 obyvatel a 0,6/1000 u mužů. Výskyt hypertyreózy je nižší, a to v poměru 0,8/1000 obyvatel u žen a velmi nízký u mužů. Při průměrném výskytu u nás, který se odhaduje asi na 5 %, to představuje nejméně 300 tisíc obyvatel České republiky. Jedná se přitom o onemocnění s různě závažným klinickým průběhem. Těžší formy onemocnění jsou spojeny se zvýšenou nemocností, a pokud nejsou správně léčeny, mohou výrazně snížit pracovní výkon a vést k invaliditě. Příčinou úmrtí jsou naštěstí vzácně, ale výrazně zhoršují kvalitu života. V některých skupinách populace, např. u žen středního a vyššího věku, je jejich výskyt podstatně vyšší, asi 15 %. Přesné údaje pro naši populaci však zatím nemáme.
Tyreopatie podmíněné poruchou autoimunity jsou z hlediska klinického nehomogenní skupinou. Mohou se projevovat lokálním nálezem na krku (struma – difúzní, u nás častěji nodózní), citlivostí či bolestivostí na krku, při výrazném zvětšení štítné žlázy i mechanickým syndromem (komprese trachey a jícnu, paréza rekurentu, syndrom horní duté žíly). Častá je porucha funkce štítné žlázy, kdy se může vyvinout jak hypotyreóza, tak tyreotoxikóza. Autoimunitní tyreopatie jsou u nás nejčastější příčinou poruch funkce štítné žlázy. Ty mohou být přechodné i trvalé, a dokonce může tyreotoxikóza přecházet v hypotyreózu a naopak. K tomuto přechodu však častěji dochází vlivem léčby. Nejdůležitější auto imunitní tyreopatie uvádí Tab. 1.
Etiopatogeneze AT je stejně jako etiopatogeneze všech poruch imunity nejasná(5, 6, 7). Přesto víme, že riziko vývoje AT je zcela jasně vázáno na nález přítomnosti protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO) a proti tyreoglobulinu (Tgl). Při rozvoji autoimunity se uplatňují vlivy genetické – AT se vyskytují častěji v některých rodinách, jsou běžné u některých kmenů experimentálních zvířat. Klasickým projevem genetické vlohy u AT je vazba na přítomnost antigenů HLA systému, kdy HLA B8, B15, DR3, DR4 a některé změny systému DQ jsou markerem zvýšeného rizika AT(8), u Gravesovy-Basedowovy (GB) tyreotoxikózy se uplatňuje polymorfismus genů CTLA 4(9). Dalším faktorem jsou zevní příčiny, např. infekční onemocnění, kde je jasně popsána vazba AT k infekci, např. Yersinia enterocolitica a Helicobacter pylori. Při vzniku a rozvoji patologického procesu se primárně uplatňuje buněčná imunita. Přestože některé autoprotilátky se mohou uplatnit poškozením cílové tkáně aktivací komplementu nebo protilátkami zprostředkované buněčné cytotoxicity (ADCC), výskyt autoprotilátek u AT je považován především za diagnostický marker probíhající autoimunity. Podle Volpého je primární porucha fyziologické aktivace supresorových T-lymfocytů antigeny štítné žlázy. Bohužel v této podobě nebyly T-supresorové lymfocyty prokázány a nyní se především přikládá význam změněnému poměru TH1 a TH2 lymfocytů ve prospěch TH1 u Hashimotovy tyreotiditidy a TH2 u GB tyreotoxikózy. V nejposlednějším období se studuje vliv tzv. regulačních T-lymfocytů (Treg).
K manifestaci poruchy mohou vést virové infekce(10), stresová reakce, vliv glukokortikoidů a dalších stresových mechanismů, nadbytek jódu (?), často příčinu neprokážeme. Změny poměru různých populací T-lymfocytů byly popsány jak u GB tyreotoxikózy, tak u autoimunitní tyreoiditidy. Pro klinickou diagnózu však se častěji využívá stanovení protilátek proti tyreoidálním antigenům. Jejich přehled uvádí Tab. 2.
Skupina AT má přitom z hlediska klinické imunologie poněkud zvláštní postavení(1, 9, 7). Kromě protilátek, které se neuplatňují při patogenezi AT a slouží především jako diagnostický marker auto imunitního procesu, se mohou vyskytovat autoprotilátky, které působí cytotoxicky v návaznosti na buněčné mechanismy ADCC. Dále existují autoprotilátky, které funkci štítné žlázy stimulují nebo blokují. Jedná se o specifické imunoglobuliny, které se vážou na receptor pro tyreotropní hormon (TSH) a stimulují ho, podobně jako TSH. Tím vzniká hyperfunkce štítné žlázy a vyvíjí se obraz Gravesovy-Basedowovy tyreotoxikózy. Tyto protilátky se pravděpodobně podílejí i na patogenezi endokrinní orbitopatie, pretibiálního myxedému a akropachie. Ovšem ne všechny protilátky, které se váží na TSH receptor, ho stimulují. Některé se naváží pevnou vazbou a blokují vazbu TSH. Pak vzniká hypotyreóza, event dochází k atrofii štítné žlázy.
Výskyt autoimunitních tyreopatií nemusí být pouze izolovaný, ale může být součástí autoimunitního polyglandulárního syndromu II. a III. typu (APS) (Tab. 3). II. typ APS je charakterizován přítomností autoimunitní Addisonovy choroby s výskytem buď autoimunitní tyreoiditidy (Schmidtův syndrom), nebo s inzulíndependentním diabetes mellitus (IDDM) a autoimunitní tyreoiditidou (Car penterův syndrom). APS II. typu má multifaktoriální etiologii se zapojením různých genetických a zevních faktorů. Jedním z jasně kritických genomových registrů je HLA systém, především vazba na geny HLA II. třídy(11). APS III. typu byl historicky popsán jako „tyreogastrický syndrom“. Je dosud nejhůře charakterizován, ale pravděpodobně je to porucha nejběžnější. V současnosti je charakterizován výskytem autoimunitní tyreoiditidy s jiným autoimunitním poškozením (např. asociace s IDDM, s autoimunitním procesem proti žaludečním složkám, jako jsou gastroparietální buňky nebo vnitřní faktor, asociace s jinou neendokrinní orgánově specifickou autoimunitou, např. myasthenia gravis). V rámci APS typu III nedochází k příznakům postižení nadledvin(7).
Poměrně často se u izolovaných autoimunitních endokrinopatií, jako je např. autoimunitní tyreoiditida, nachází asociovaný výskyt autoprotilátek proti dalším endokrinním orgánům, u kterých není vyjádřen funkční projev poškození (vedoucí ke klinickému projevu)(12). Na našem pracovišti tuto skupinu autoimunitních endokrinopatií nazýváme polyglandulární aktivace autoimunity (PAA). U pacientek s autoimunitním onemocněním štítné žlázy se nejčastěji setkáváme se současným výskytem protilátek proti tzv. steroidy produkujícím buňkám v ovariích v kombinaci s protilátkami proti vrstvám kůry nadledvin(13). Existují klinicky manifestní auto imunitní endokrinopatie s postižením štítné žlázy a dalších endokrinních žláz, např. Schmidtův syndrom (tyreoditida + adrenalitida) a Carpenterův syndrom (tyreoiditida, adrenalitida a diabetes 1. typu při autoimunitní inzulitidě)(12, 11, 14)). Výskyt těchto kombinovaných forem zřejmě narůstá(13).
Exprese HLA antigenů ukazuje na genetickou rozdílnost mezi izolovanou autoimunitní tyreoiditidou a oběma skupinami s „polyglandulárními projevy“ (PAA a APS II).
Klinické projevy hypotyreózy a tyreotoxikózy jsou předmětem zájmu klinické endokrinologie a jsou dostatečně známy v široké lékařské veřejnosti. Je však nutno se stručně zmínit o laboratorní diagnostice, která se v posledních dvou desetiletích výrazně změnila.
K posouzení lokálního nálezu je nejdůležitější ultrasonografické vyšetření krku, které umožní nejen zjištění velikosti štítné žlázy, jejího tvaru a vztahu k okolním strukturám, ale při dostatečných zkušenostech vyšetřujícího lékaře významně přispívá k diagnóze AT. Typickým nálezem je snížená echogenita, u GB tyreotoxikózy navíc ještě zvýšený krevní průtok (zjišťovaný dopplerovským vyšetřením). Kdysi populární scintigrafie se používá jen ojediněle ve speciálních indikacích. K diagnóze AT je užitečná aspirační biopsie s cytologickým vyšetřením. Typickým nálezem je kulatobuněčný infiltrát, někdy i změny tyreocytů.
K posouzení funkce štítné žlázy se kromě klinického vyšetření a hodnocení periferních parametrů (reflex Achillovy šlachy) používá stanovení tyreoidálních hormonů pomocí citlivých metod saturační analýzy, v poslední době zejména imunofluorescenční metodou. Základem funkční diagnostiky je vyšetření TSH super senzitivní metodou. Zvýšené hodnoty (nad 5–10 mIU/l) svědčí pro hypotyreózu, suprimované hodnoty (pod 0,15–0,20 mIU/l) svědčí pro tyreotoxikózu. Diagnózu hypotyreózy dále podpoří snížená hladina tyroxinu, diagnózu tyreotoxikózy zvýšená hladina tyroxinu a trijódtyroninu. Stanovují se jednak celkové hormony, jednak volné (nenavázané na přenosové bílkoviny).
K posouzení aktivity autoimunitního procesu používáme stanovení protilátek proti tyreoglobulinu, proti tzv. mikrosomálnímu antigenu, což je v podstatě tyreoidální peroxidáza, proto se tyto protilátky označují jako antiperoxidázové protilátky. U GB tyreotoxikózy se vyšetřuje koncentrace imunoglobulinů, které se vážou na TSH receptory. Nejběžnější metoda je vyšetření tzv. TRAK (kit ke stanovení protilátek proti TSH receptoru). Je však si nutno uvědomit, že existují AT, u kterých jsou výše uvedené protilátky přechodně nebo i trvale negativní. Znamená to tedy, že negativní titr protilátek nevylučuje AT.
V léčbě AT je základem úprava porušené funkce štítné žlázy. U hypotyreózy podáváme hormony štítné žlázy, obvykle tyroxin (Euthyrox, Eltroxin, Letrox, L-Thyroxin), u tyreotoxikózy tyreostatika (Carbimazol, Thyrozol, Propycil). Podávání hormonů štítné žlázy má podle tzv. izohormonální teorie léčby nejen vliv na celkový metabolismus (substituce hypotyreózy), ale ovlivňuje příznivě i sám autoimunitní proces. Z běžných imunosupresívních léků se v klinické praxi používají především glukokortikoidy, které obvykle urychlí ústup celkových potíží a regresi strumy. Klasická imunosupresíva se používají pouze tam, kde onemocnění štítné žlázy je součástí širšího imunoalteračního onemocnění, které ohrožuje život nebo výrazně alteruje zdravotní stav nemocného. Pokud se např. cyklosporin zkoušel u Hashimotovy tyreoiditidy nebo GB tyreotoxikózy s těžkou endokrinní orbitopatií, nebyly výsledky přesvědčivé.
Při vysoce aktivních formách AT, které reagují špatně na konzervativní léčbu, volíme někdy cestu kompletního odstranění tyreoidální tkáně (tj. antigenu vyvolávajícího autoimunitní děje). To se zdaří někdy chirurgickou cestou, jindy je nutná kombinace chirurgického zákroku a léčby radiojódem. Podání radiojódu je však obvykle možné pouze u GB tyreotoxikózy, kde je akumulace radionuklidu obvykle zvýšená. U autoimunitních tyreoiditid, kde je akumulace obvykle potlačená, nelze docílit tyreodestrukce radiojódem.
Skupina AT představuje poměrně dobře definovaná onemocnění, jejich diagnostika je dobře propracovaná a léčba – i když není obvykle kauzální – výrazně zlepšuje stav nemocného. Nejedná se o onemocnění vzácná, a je proto nutno na ně myslet.
1. COLLINS, J., GOUGH, S. Autoimmunity in thyroid diseases. Eur J Nucl Med Molec Imag, 2002, 29, p. 417–524.
2. ŠTERZL, I., ZAMRAZIL, V. Autoimunitní endokrinní onemocnění. In NOUZA, M., NOUZA, K. (Eds), Imunologie 98´. Praha : Galén, 1999, s. 157–163.
3. ZAMRAZIL, V., NĚMEC, J. Základy diagnostiky a léčby nejdůležitějších onemocnění štítné žlázy. Forum Medicicinae, 2000, 2, s. 43–50.
4. ZAMRAZIL, V., ŠTERZL, I. Choroby štítné žlázy autoimunitního původu. In NOUZA, M., NOUZA, K. (Eds), Imunologie 98´. Praha : Galén, 1999, s. 152–156.
5. MITERSKI, B., EPPEN, JT., GENCIK, M. On the genetic contribution to selected multifactorial diseases with autoimmune characteristics. Cell Mol Biol, 2002, 48, p. 331–341.
6. RINGOLD, DA., et al. Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease. The California twin study. Thyroid, 2002, 12, p. 647–653.
7. WINTER, WE., OBATA, M., MacLEREN, NK. Clinical and molecular aspects of autoimmune endocrine disease. In Concepts Immunopathol. Basel : Karger, 1992, p. 189–221.
8. BAN, J., et al. The influence of human leucocyte antigen (HLA) genes on autoimmune thyroid disease (AITD): results of studies in HLA-DR3 pozitive AITD families. Clin Endocrinol, 2002, 57, p. 81–88.
9. KOUKI, T., et al. Relation of three polymorphism on the CTLA-4 gene in patients with Graves´disease. J Endocrinol Invest, 2002, 25, p. 208–214.
10. ROUSE, BT., DESHPANDE, S. Viruses and autoimmunity an affair but not a marriage contact. Rev Med Virol, 2002, 12, p. 107–113.
11. MUIR, A., SCHATZ, DA., MacLAREN, NK. Polyglandular failure syndromes. In DE GROOT, LJ., (Eds), Endocrinology. 3rd ed. Philadelphia : W. B. Saunders Co., p. 3013–3022.
12. LAURETI, S., et al. Levels of adrenocortical autoantibodies correlate with the degree of adrenal dysfunction in subjects with preclinical Addison´s disease. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, p. 3507–3511.
13. ŠTERZL, I., VAVREJNOVÁ, V., MATUCHA, P. Extratyreoidální autoprotilátky u autoimunitní tyreoiditidy. Vnitř Lék, 1996, 42, p. 733–737.
14. SCHATZ, DA., WINTER, WE. Autoimmune polyglandular syndrome II: clinical syndrome and treatment. Endocrinol Metab Clin N Amer, 2002, 31, p. 339–352.
15. SLOKA, S. Observation on recent studies schowing increase co-occurrence of autoimmune diseases. J Autoim, 2002, 18, p. 251–257.
16. BETTERLE, C., et al. Autoimmune adrenal incsufficiency and autoimmune polyglandular syndromes: Autoantibodies, autoantigens and their applicability in diagnosis and disease prediation. Endocrine Rev, 2002, 23, p. 327–364.
17. FALORNI, A., LAURETI, S., SANTEUSANIO, F. Autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type II. Endocrinol Metab Clin N Amer 2002, 31, p. 369–375.
e-mail: isterzl@endo.cz