Klíčová slova
chronická bolest • prevalence • diagnostika • farmakoterapie
Poslední dvě desetiletí minulého století přinesla v medicíně důraz na kvalitu života nemocných. Toto zaměření vedlo mimo jiné k intenzívnímu úsilí o lepší zvládání bolesti, která kvalitu života zhoršuje především. Ukázalo se totiž, že dnešní technicky vyspělá medicína zůstává tváří tvář bolesti téměř bezradná.
Přestože úsilí o léčení bolesti provází celou lidskou historii, algeziologie jako lékařská disciplína se začala prosazovat v medicíně až v polovině 70. let minulého století jako výsledek snah o koncepční řešení léčby chronické bolesti.
Zdravotnické organizace i mezinárodní kongresy vytyčují boj s bolestí jako jeden z hlavních programů současné medicíny. Některá odvětví medicíny – např. onkologie a paliativní péče -již mají tuto problematiku lépe zvládnutou, jiná odvětví se teprve učí bolest diagnostikovat a léčit. Mezi ně patří i oblast dialyzační léčby.
Ukazuje se, že výskyt chronické bolesti u dialyzovaných nemocných je mnohonásobně vyšší než v běžné populaci a naší povinností je nemocného nejen dobře dialyzovat, ale léčit i bolest, která je maximálně obtěžujícím a život znehodnocujícím příznakem(1).
Prevalence chronické bolesti v běžné populaci je podle různých studií 2–45 %(2). Ze studií prováděných u dialyzované populace v Kanadě a v Itálii(3) vyplývá, že chronická bolest střední a vysoké intenzity se vyskytuje u 37–55 % pacientů v chronickém dialyzačním programu.
Když jsme v letech 2003–2004 na našem pracovišti zjišťovali prevalenci chronické bolesti, 54% hemodialyzovaných pacientů uvedlo, že trpí střední až těžkou chronickou bolestí(1).
Ukazuje se, že dialyzovaní nemocní vykazují podobnou míru bolesti jako pacienti s nádorovým onemocněním nebo se syndromem získané imunodeficience. Přesto nejsou do současné doby vypracována žádná doporučení pro terapii bolesti u dialyzovaných pacientů.
Podle Světové zdravotnické organizace je bolest definovaná jako nepříjemný smyslový a emoční prožitek, který je spojený se skutečným nebo potencionálním poškozením tkáně nebo popisovaný v pojmech takového postižení. Jako chronickou označujeme bolest, která trvá déle než 3–6 měsíců.
Bolest dělíme podle původu na nádorovou a nenádorovou, podle typu bolesti na nocicepční – somatickou a viscerální, neuropatickou – periferní a centrální, smíšenou a psychogenní. U dialyzovaných pacientů se setkáváme se všemi typy bolesti. U řady nemocných se nevyskytuje jen jeden typ bolesti, ale kombinace několika druhů.
K častým bolestem, které postihují běžnou populaci, se u dialyzovaných přidávají bolesti specifické, jako jsou například bolesti při syndromu kalcifylaxe, renální osteopatie, poškození kloubů při ukládání beta2-mikroglobulinu, bolesti spojené se steal fenoménem po založení arteriovenózní fistule.
Během vlastní dialyzační procedury se setkáváme s bolestí při napojování cévní spojky (tzn. při punkci fistule dialyzační jehlou), s bolestmi hlavy a s křečemi v končetinách. Nejčastějším typem chronické bolesti u dialyzovaných nemocných ale stále zůstává bolest muskuloskeletální.
Pacienti se selháním ledvin trpí častěji než běžná populace neuropatickou bolestí, která se projevuje jako syndrom neklidných nohou či syndrom karpálního tunelu. V současné době se také více setkáváme s ischemickými bolestmi dolních končetin.
To je dáno nárůstem počtu pacientů s diagnózou diabetes mellitus a se stále se zvyšujícím počtem starých a polymorbidních pacientů zařazovaných do pravidelného dialyzačního programu(4, 2).
Diagnostika
Pro volbu správné analgetické terapie je důležité zhodnocení bolesti, které v sobě nese riziko podcenění nebo naopak přecenění způsobené tím, že bolest je subjektivní prožitek a její objektivní měření v běžné praxi je tedy obtížné.
Algeziologické vyšetření vyžaduje specifický přístup k pacientovi.
U nemocných s chronickou bolestí je nutné mimo jasných charakteristik bolesti zjistit dopad na psychický stav nemocného. Výhodné je užití dotazníkových metod, speciálně připravených k tomuto účelu.
Obr. 1 – Mapa bolesti
Tyto dotazníkové metody umožňují stanovit intenzitu bolesti, ale i typ bolesti a v neposlední řadě nám slouží při kontrole úspěšnosti léčby.
Pro správné ohodnocení bolesti je také důležité odebrání podrobné farmakologické anamnézy a zhodnocení efektu předchozí terapie.
K posouzení senzorické i afektivní složky kvality bolesti je používána krátká forma dotazníku McGillovy Univerzity – SF-MPQ (Tab.). Dotazník je jedním z nejužívanějších prostředků k hodnocení bolesti na celém světě, jeho česká verze vznikla až v r. 1989.
Zkrácená forma dotazníku obsahuje 15 verbálních deskriptorů bolesti, prvních 11 zachycuje složku algognostickou (senzoricko-diskriminační neboli kvalitu bolesti) a 4 deskriptory popisující složku algotymickou (afektivní).
Nemocný popisuje každý deskriptor bolesti podle jeho intenzity na čtyřbodové škále: 0 – žádná bolest, 1 – mírná, 2 – středně silná a 3 – silná bolest. Čím více pacient boduje ve složce afektivních deskriptorů, tím větší je pravděpodobnost, že se v jeho prožívání bolesti uplatňují psychické momenty.
Obr. 2 – Interference bolesti s denními aktivitami
Pro upřesnění lokalizace bolesti jsou přínosné tzv. mapy bolesti (Obr. 1), do kterých pacient zakresluje bolestivá místa na svém těle, event. šipkou označí směr šíření. Ke zhodnocení dopadu bolesti na životní styl nemocných napomáhá dotazník interference bolesti s denními aktivitami (Obr. 2). Nejznámější a nejčastěji používanou pomůckou k měření intenzity bolesti je vizuální analogová škála (VAS), která umožňuje vyjádřit bolest buď graficky (Obr. 3), nebo pomocí několikastupňové verbální škály (Obr. 4).
Při grafickém vyjádření se používá úsečka dlouhá 100 mm. Vyšetřovaný nemocný na úsečce vyznačí bod, který znázorňuje intenzitu vnímané bolesti. Při hodnocení se odečítá počet milimetrů od levého okraje: 0 znamená žádnou bolest a 100 nejhorší možnou bolest.
Vzhledem k tomu, že bolest ovlivňuje kvalitu života a často je spojena s depresí, v praxi využíváme pro hodnocení bolesti také dotazníky zjišťující kvalitu života (u dialyzovaných nemocných je nejznámější dotazník KDQOL, který obsahuje i položky měřící bolest) a dotazníky depresivity (např. BDI – Beckova sebeposuzovací škála depresivity, GDI – Geriatrická škála deprese). Významné místo při vyšetřování bolesti má hodnocení neverbálních projevů nemocného – jeho mimiky, postoje a motorických projevů(5, 6).
Obr. 4 – Vizuální analogová škála – verbální
Farmakoterapie
Při farmakoterapii chronické bolesti postupujeme podle žebříčku WHO (Obr. 5), který byl původně navržen r. 1986 jako postup při léčení nádorové bolesti. Toto doporučení bylo následně využíváno i u bolesti nenádorového původu.
Obr. 5 – Žebříček terapie bolesti podle WHO
Analgetika I. stupně
Paracetamol je nejběžnějším analgetikem určeným k léčbě mírné a střední bolesti. Jeho mechanismus účinku není přesně znám(7).
Předpokládá se existence nového typu cyklogenoxygenázy, která je označena číslem 3. Tento typ enzymu je citlivý na inhibiční působení terapeutických dávek paracetamolu.
Paracetamol je metabolizován v játrech, proto není nutné jeho dávku při chronickém selhání ledvin redukovat. Nežádoucí účinky spočívají především v hepatotoxicitě, a to zejména při užívání vyšších dávek a ve spojení s abúzem alkoholu nebo u pacientů s již preexistujícím hepatálním postižením. Podle některých studií vede dlouhodobá léčba vysokými dávkami paracetamolu ke vzniku chronického poškození ledvin.
Ale i přes tyto jednotlivé studie v r. 1996 Americká nefrologická společnost doporučila paracetamol jako lék volby u mírné až střední bolesti, protože neovlivňuje destičkové funkce a nezpůsobuje iritaci gastrointestinálního ústrojí. Doporučená denní dávka je do 4000 mg(8).
Nesteroidní analgetika (NSA) patří mezi velice účinná analgetika. Jsou určena k léčbě mírné a střední bolesti. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy prostaglandinů prostřednictvím cyklogenoxygenázy (COX), která mění kyselinu arachidonovou na prostaglandiny.
COX-1 je konstituční enzym syntetizovaný zejména v žaludeční sliznici, ledvinách, játrech a trombocytech. COX-2 je induktibilní enzym, jeho syntéza stoupá vlivem zánětu či poranění. Podle toho, který enzym je inhibován, rozdělujeme NSA na COX-1,2 nespecifické (např. ibuprofen, diklofenak), COX-2 preferenční (nimesulid, meloxikam) a COX-2 specifické (např. parekoxib, valdekoxib).
Vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích gastrointestinálních, kardiovaskulárních a renálních účinků se nehodí k dlouhodobé terapii.
Riziko krvácivých příhod po podání nesteroidních antirevmatik se zvyšuje vzhledem k přítomné trombocytopatii při urémii. Délka terapie by neměla přesáhnout jeden týden, a tudíž preparáty z této skupiny využíváme především k tlumení akutní bolesti.
U selektivních COX-2 inhibitorů je riziko vzniku krvácení do gastrointestinálního ústrojí prokazatelně snížené, ale při podávání delším než 18 měsíců se zase zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod.
Loni v říjnu byl stažen z našeho trhu rofekoxib na základě studie APROVe (Adenomatous Polyp Prevention Vioxx), kdy bylo prokázáno trojnásobné zvýšení kardiovaskulárního rizika u pacientů užívajících rofekoxib ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.
Zvýšení kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních rizik u ostatních koxibů zatím není známé. U pacientů se zbytkovou diurézou nelze pominout ani možnost zhroucení reziduální funkce ledvin zejména při podání NSA při vzniklé hypovolémii po dialýze(9, 10, 11).
Analgetika II. stupně (slabé opioidy)
Mezi slabé opiody řadíme tramadol, kodein a jeho deriváty. Tramadol má dva mechanismy účinku: způsobuje inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu, zároveň se váže na opioidní receptory.
Jeho nežádoucí účinky jsou stejné jako u silných opiátů: nauzea, zvracení, deprese centrálního nervového systému a obstipace. Tramadol by neměl být podáván pacientům, kteří užívají léky ovlivňující reuptake serotoninu, tzn. antidepresiva typu SSRI (fluoxetin, sertralin, paroxetin), protože zvyšují riziko vzniku serotoninového syndromu.
Tramadol je metabolizován v játrech a vylučován ledvinami. Proto je jeho eliminační poločas u pacientů se sníženou glomerulární řltrací prodloužen. Maximální bezpečná dávka u pacientů s terminálním selháním ledvin je 50 mg 2krát denně.
Kodein je přirozený opiod strukturálně podobný morfinu, ale s menší účinností. Jeho analgetický účinek je zesilován kombinací s paracetamolem. Kodein je eliminován játry a pouze 10 % se metabolizuje na morfin.
Právě tato metabolizace způsobuje neurotoxicitu projevující se prolongovanou depresí dechového centra u pacientů se selháním ledvin. Proto je nutná postupná titrace účinné dávky při nasazování terapie a časté a pečlivé kontroly nemocného(9, 12).
Dihydrokodein je opět strukturálně podobný morfinu. Účinností se nachází mezi morfinem a kodeinem. Stejně jako u kodeinu, tak i u dihydrokodeinu bylo popsáno několik případů dechové deprese u pacientů s renálním selháním(9).
Dihydrokodein není doporučován jako analgetikum volby u dialyzovaných pacientů pro jeho prodloužený elimininační poločas(12).
Analgetika III. stupně
Jedná se o tzv. silné opiody. Jejich účinek je dán vazbou na opiodní receptory, které se nacházejí v CNS. Podle výsledků nových studií byly prokázány opiodní receptory i na periferii.
Jejich význam je v současné době intenzívně studován. Opiody se používají k léčbě středně těžké a těžké bolesti, a to buď v kombinaci např. s paracetamolem či nesteroidními analgetiky, nebo i samostatně.
Většina opioidů se metabolizuje v játrech a vylučuje ledvinami. Některé opioidy, jako je morfin nebo oxykodon, mají aktivní metabolity, proto se musí jejich dávka při renálním selhání redukovat.
Při nasazování opiodů se můžeme často setkat s jejich nežádoucími účinky, jako je deprese dechu, bradykardie, zvracení, obstipace, zvýšení tonu sfinkterů.
Tyto obtíže se ale mohou vyskytovat i u pacientů s terminálním selháním ledvin. Je potom těžké rozhodnout, zda se jedná o příznaky progredujícího selhání či zda jde o nežádoucí efekt analgetik. Nejčastěji je vyjádřena na začátku léčby nauzea a pocity celkové nejistoty.
Tyto příznaky zpravidla do jednoho týdne po nasazení terapie mizí. Je třeba na obtíže pacienta předem upozornit a eventuálně na přechodnou dobu nasadit metoklopramid nebo thietylperazin. Po celou dobu léčby se ale vyskytuje zvýšený sklon k obstipaci. Pacientům většinou podáváme mírná laxativa, nejčastěji laktulózu.
Obecně lze říci, že u pacientů s chronickým renálním selháním je eliminační poločas prodloužený, ale přesná data nejsou známa, proto dávku musíme pečlivě titrovat.
Při léčbě opioidy u chronické nenádorové bolesti bychom měli dodržovat určitá pravidla:
1. bolest musí být opioid senzitivní, senzitivitu ověřuje test s intravenózním podáním opiodu;
2. za předpis opiodů danému nemocnému by měl být zodpovědný jeden lékař, za vydávání jedna lékárna;
3. přednost mají lékové formy s řízeným uvolňováním;
4. indikující lékař by měl být dobře seznámen s psychosociální situací nemocného, eventuálně konzultovat klinického psychologa;
5. včasná léčba nežádoucích účinků (antiemetika, laxancia);
6. zpočátku časté kontroly a pečlivé zaznamenávání efektu léčby - úlevy od bolesti, zaznamenat vedlejší účinky léčby;
7. pacient musí být předem informován o možných rizicích a nežádoucích účincích léčby opiody, před zahájením léčby by měl být podepsán informovaný souhlas(13).
Často dosáhneme u nemocných dobré kontroly bolesti, ale při dialýze se bolest stupňuje a pacient vyžaduje podání dalšího analgetika. Tuto bolest nazýváme bolestí průlomovou a medikaci, kterou přidáváme k zavedené bazální léčbě, označujeme jako tzv. rescue (záchrannou) medikaci.
Zde používáme analgetika s rychlým nástupem účinku. Při dialýze využíváme snadného intravenózního přístupu, kdy podáváme nesteroidní analgetika nebo opioidy.
Pokud potřebujeme podat tzv. rescue medikaci mimo dialýzu, většinou doporučujeme paracetamol v dávce 1 g nebo nesteroidní analgetikum či tablety s rychle se uvolňujícím morfinem. Jestliže tuto medikaci pacient užívá víc než 3krát denně, je vhodné zvýšit dávku bazálního analgetika.
Dávka morfinu při renálním selhání musí být nižší než u pacientů s normální funkcí ledvin, jelikož se jeho metabolity (glukuronidy) akumulují. Dávkování tedy musí být přísně individuální s postupnou titrací.
Na druhou stranu při dialýze je morfin poměrně dobře odstraňován. Hladina během dialýzy klesá až o 75 %.
Dávkování není třeba upravovat při použití fentanylu a buprenorfinu.
Většina dialyzovaných pacientů užívá řadu tablet, proto s výhodou podáváme transdermální lékové formy, které udrží účinnou hladinu léku 72 hodin. Na našem trhu jsou v současné době dostupné dva preparáty v náplasťové formě – fentanyl a buprenorfin(9, 12, 13).
Adjuvancia
V léčbě chronické bolesti podáváme i léky primárně určené pro jinou indikaci, než je bolest. Jednak pro jejich vlastní analgetický efekt, jednak jako adjuvantní terapii k léčbě doprovodných psychických symptomů.
V léčbě neuropatické bolesti dialyzovaných pacientů, včetně syndromu neklidných nohou, jsou lékem volby antikonvulzíva.
Gabapentin se zdá být nejvhodnějším antikonvulzívem podávaným dialyzovaným pacientům. Gabapentin je strukturálním analogem kyseliny gama-aminomáselné.
Při nasazování léku se setkáváme s vedlejšími účinky na centrální nervovou soustavu, jako je somnolence, závratě, pocity nejistoty při chůzi. Tyto účinky nepřetrvávají déle než 5–7 dní.
Vzhledem k tomu, že gabapentin se nemetabolizuje v játrech a vylučuje se močí, je třeba u pacientů s renální insuficiencí redukovat dávku podle hodnot glomerulární filtrace.
U hemodialyzovaných pacientů nepřekračujeme dávku 300 mg denně. U nemocných, kteří jsou dialyzováni 3krát týdně, většinou podáváme dávku 300 mg před a 300 mg po hemodialýze.
Gabapentin nasazujeme postupně. Z vlastních klinických zkušeností podáváme první dvě až tři dávky po 100 mg a potom již přecházíme na dávku 300 mg. Toto schéma je pacienty většinou velice dobře tolerováno, bez úvodních vedlejších efektů na CNS(9, 14, 15).
Jiným častým antikonvulzívem používaným při léčba neuropatické bolesti je karbamazepin. Karbamazepin je metabolizován játry, proto není nutná redukce dávky u pacientů s renálním selháním. Karbamazepin je ale velkým induktorem jaterních enzymů a při dlouhodobém podávání se zvyšuje i riziko rozvoje agranulocytózy.
Během terapie jsou nutné pravidelné kontroly krevního obrazu a jaterních testů. Obvyklá počáteční dávka je 2krát denně 200 mg. Nejvíce zkušeností s podáváním karbamazepinu je u léčby periferní diabetické neuropatie a u neuralgií trigeminu(9, 14).
Dalším novým antikonvulzívem s prokázanou účinností u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie je lamotrigin. U dialyzovaných pacientů ale zatím nejsou s tímto preparátem zkušenosti.
Při léčbě většiny typů chronické bolesti působí adjuvantně antidepresiva. V řadě studií byl prokázán i jejich vlastní analgetický efekt, který se dostavil i u pacientů bez příznaků deprese.
Analgetický účinek se projevuje rychleji než vlastní efekt antidepresivní. Nástup analgetického účinku se dostavuje za 3–7 dnů a k jeho dosažení je potřeba nižších dávek, než jsou běžná dávkovací schémata používaná při léčbě deprese.
Nejsilnější analgetický efekt byl prokázán u tricycklických antidepresiv. Do této skupiny patří amitriptylin a nortriptylin. Tricyklika jsou základním lékem při léčbě neuropatické bolesti a dále zesilují účinek opioidů.
Mají řadu nežádoucích účinků, jako je ospalost, zvýšení hmotnosti, ortostatický pokles krevního tlaku a anticholinergní účinek, projevující se zejména suchostí v ústech.
Suchost v ústech je často u dialyzovaných nemocných závažným důvodem k ukončení terapie, vzhledem k nutné restrikci tekutin u anurických pacientů. Opatrní také musíme být u nemocných s poruchami srdečního rytmu.
Účinek na prodloužení QT intervalu je ještě zesilován vznikem přechodné alkalózy po dialýze, hypokalémií nebo při hypokalcémii v mezidialyzačním období.
Amitriptylin podáváme obvykle na noc v dávce od 10 do 150 mg, nortriptylin dávkujeme od 50 do 150 mg denně většinou ráno. Začínáme nejnižší dávkou a každý týden až dva dávku postupně zvyšujeme(9, 14).
Podstatně lépe jsou snášeny preparáty ze skupiny SSRI antidepresiv (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). Jejich analgetický efekt ale není tak velký jako u tricyklických antidepresiv. Tento typ antidepresiv by neměl být podáván s látkami s vlastní serotoninergní složkou (tramadol, petidin, pentazocin), mohli bychom vyvolat serotoninový syndrom.
Z této skupiny je nejčastěji předepisovaný citalopram v dávce 20 mg ráno nebo fluoxetin v dávce 10–20 mg denně. Nežádoucím účinkem fluoxetinu, zejména při nasazování, je zvýšené riziko vzniku syndromu neklidných nohou(14). Další lékové skupiny využíváme v specifických klinických indikacích.
K adjuvantním analgetikům řadíme také kalcitonin, centrální myorelaxancia, bisfosfonáty a kortikosteroidy. Při léčbě chronické bolesti je také důležitá psychoterapie a využívání rehabilitace a alternativních metod, jako je např. akupunktura.
Závěr
Navzdory stále se zlepšujícím dialyzačním technologiím a péči o pacienty s renálním selháním zůstává léčba chronické bolesti stále na okraji zájmu nefrologů nejen u nás, ale i v zahraničí. Dokladem toho je kanadská studie, při které bylo zjištěno, že téměř 75 % dlouhodobě dialyzovaných pacientů nemá adekvátně léčenou chronickou bolest(2).
Tento článek podává základní informace o možnostech diagnostiky a farmakoterapie bolesti, které může provádět lékař na hemodialyzačním oddělení.
Při léčbě chronické bolesti bychom měli dodržovat určité zásady racionální farmakoterapie: o volbě vhodného analgetika rozhoduje intenzita bolesti a ne typ bolesti – nádorová či nenádorová bolest, přednost dáváme neinvazívnímu podávání, pravidelně v daných časových intervalech.
MUDr. Michaela Ságová
e-mail: michaelasagova@seznam.cz
PhDr. Marcela Znojová
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Interní oddělení Strahov
*
Literatura
1. SÁGOVÁ, M., ZNOJOVÁ, M. Prevalence chronické bolesti u dialyzovaných pacientů. Bolest, 2004, 7, Suppl. 3, 33 s.
2. DAVIDSON, SN. Pain in Hemodialysis Patient: Prevalence, Cause, Severity, and Management. Am J Kidney Dis, 2003, 42, p. 1239–1247.
3. FORTINA, F., AGLLATA, S., RAGAZZONI, E., et al. Chronic pain during dialysis. Pharmacologic therapy and its costs. Minerva Urol Nefrol, 1999, 51, p. 85–87.
4. SULKOVÁ, S., et al. Hemodialýza. 1. vydání, Praha : Maxdorf, 2000.
5. OPAVSKÝ, J. Základní dotazníkové a popisné metody pro hodnocení bolesti v klinické praxi. Bolest, 1998, 3, s. 64–67.
6. KNOTEK, P., BLAHUŠ, P., ŠOLCOVÁ, I., ŽALSKÝ, M. Standardizovaná česká verze krátké formy dotazníku bolesti McGillovy Univerzity. Bolest, 2000, 3, s. 113–117.
7. TRNAVSKÝ, K. Paracetamol – nové mechanismy léčebného účinku. Prakt Lék, 2003, 83, s. 635–636.
8. HENRICH, WL., AGODOA, LE., BARRETT, B., at al. Analgesic and the Kidney: Summary and Recommendation to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation From an Ad Hoc Committee of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 1996, 27, p. 162–165.
9. KURELLA, M. BENNET, WM., CHERTOW, GM. Analgesia in Patient With ESRD: A Review of Available Evidence. Am J Kidney Dis, 2003, 42, p. 217–228.
10. KRŠIAK, M. Farmakologický přehled analgetik. Prakt Lék, 2004, 84, Suppl. 1, s. 2–8.
11. KRŠIAK, M. NSA, koxiby a jejich rizika u starších pacientů. Zdravotnictví a medicína – Lékařské listy, 2004, 49, s. 14–15.
12. SEYFFART, G. Drug Dosage in Renal Insufficiency. 2. vydání, Dordrecht : Kluwer Academic Publishers, 1992.
13. LEJČKO, J. Akutní bolest, chronická nenádorová bolest a opioidy. Prakt Lék, 2000, 74, Suppl. 1, s. 8–14.
14. VEČEŘOVÁ-PROCHÁZKOVÁ, A. Účelné kombinace psychofarmak a analgetik. Bolest, 2004, 3, s. 135–143.
15. THORP, ML., MORRIS, CD., BAGBY, SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patient. Am J Kidney Dis, 2001, 38, p. 104–108.
**