Chronická pankreatitida je progresivní zánětlivé onemocnění charakterizované vazivovou přestavbou pankreatické tkáně vedoucí k poškození exokrinní a endokrinní funkce žlázy. Onemocnění nejčastěji vzniká u predisponovaných jedinců v důsledku nadměrného příjmu alkoholu a kouření. V komplexní patogenezi hrají centrální roli stelární buňky, které v reakci na různorodé podněty tvoří vazivo. Z klinického hlediska chronickou pankreatitidu charakterizují bolest, maldigesce a diabetes. Péče o pacienty s chronickou pankreatitidou spočívá v přesné diagnostice, určení příčiny, zhodnocení symptomů a komplikací a jejich adekvátní léčbě, často za účasti multidisciplinárního týmu. Cílem léčby je kontrola bolesti, náhrada ztracené trávicí funkce pankreatickými enzymy, substituce inzulínu u pankreatogenního diabetu a léčba komplikací (stenóza žlučovodů, pseudocysty). Terapie chronické pankreatitidy je často nedokonalá a pacienti zůstávají symptomatičtí. Pacienti refrakterní k léčbě běžnými analgetiky vyžadují použití silných opioidních analgetik nebo kombinaci analgetik s psychofarmaky. Příznivý vliv pankreatinu na bolest nebyl jednoznačně prokázán, jako efektivní se může ukázat léčba kombinací antioxidantů. Pacienti refrakterní k léčbě exokrinní pankreatické insuficience pomocí běžných dávek pankreatinu vyžadují kontrolu adherence s léčbou, navýšení dávky, úpravu dávkovacího režimu či přidání inhibitorů protonové pumpy. U pacientů refrakterních k medikamentózní léčbě bolesti je zvažována léčba intervenční. Endoskopická léčba se v ovlivnění bolesti zdá být méně efektivní než léčba chirurgická, zůstává však často metodou první volby pro svoji bezpečnost a zachování možnosti následné chirurgické intervence. Endoskopická léčba je s pomocí extrakorporální litotrypse vhodná k léčbě wirsungolitiázy, častěji je však indikována k léčbě stenóz hlavního pankreatického vývodu, stenóz distálního choledochu či k léčbě pseudocyst. Endosonograficky navigovaná drenáž pankreatických cystoidů téměř nahradila chirurgické drenážní výkony. U pacientů s bolestí refrakterní ke konzervativní a endoskopické léčbě je indikováno chirurgické řešení. Drenážní výkony v případě dilatovaného pankreatického vývodu, resekční výkony při nerozšířeném vývodu či jejich kombinace jsou komplikované výkony s vysokou efektivitou, avšak nezanedbatelným rizikem komplikací.
Klíčová slova chronická pankreatitida • bolest • pankreatická exokrinní insuficience • refrakterní pankreatitida Summary
Macinga, T., Hucl, T. Chronic pancreatitis refractory to treatment Chronic pancreatitis is a progressive inflammatory disease characterised by replacement of pancreatic tissue by fibrous structures, leading to impaired exocrine and endocrine function. The disease usually develops in pre-disposed individuals as a result of excessive alcohol consumption and smoking. The central role in its complex pathogenesis is played by stellate cells, which in reaction to various stimuli produce fibrous tissue. From the clinical point of view, chronic pancreatitis is characterised by pain, maldigestion and diabetes. The care for patients with chronic pancreatitis is based on precise diagnostics, determining the cause of the condition, evaluating the symptoms and their complications and their adequate treatment by a multidisciplinary team. The therapeutic goal is pain control, replacement of the lost digestive function with pancreatic enzymes, insulin substitution in cases of pancreatogenic diabetes and treatment of any complications (bile duct stenosis, pseudocysts). Chronic pancreatitis therapy is often imperfect and the patients remain symptomatic. The patients refractory to conventional analgesic treatment require either strong opiates along with conventional analgesics or psychopharmaceuticals. A beneficial influence of pancreatin on the pain has not been clearly demonstrated, a course of treatment with a combination of antioxidants can be effective. Patients refractory to exocrine pancreatic insufficiency treatment using normal doses of pancreatin, require regular control of adherence with the therapy, dosage increases, dosage regimen adjustments or addition of protein pump inhibitors. Patients refractory to pharmacological therapy for the pain are considered for intervention treatment. Endoscopic treatment seems less effective for pain management than surgical treatment, it remains however the first choice of treatment due to its safety and the possibility to perform surgery later if necessary. Endoscopic treatment helped by extracorporeal lithotripsy is suitable for treatment of wirsungolitiasis, it is however more frequently indicated for treatment of stenoses of the main pancreatic duct, stenoses of the distal choledochus or of treatment of pseudocysts. Endosonographically navigated drainage of pancreatic cystoids replaced almost entirely surgical drainage procedures. A surgical solution is indicated in patients suffering from pain and refractory to conservative and endoscopic treatment. Drainage procedures in cases of dilated pancreatic duct, resection procedures in cases of non-dilated duct or their combination are complex procedures which are highly effective, but they have a significant risk of complications. Key words chronic pancreatitis • pain • pancreatic exocrine insufficiency • refractory pancreatitis Chronická pankreatitida (CHP) je onemocnění charakterizované progresivním a ireverzibilním poškozením funkční žlázy provázeným alterací endokrinní a exokrinní funkce. Společnými histopatologickými znaky jsou fibróza, acinární atrofie, chronický zánět a přestavba pankreatických vývodů. V některých případech je přítomna i kalcifikace a lymfoplazmocytární infiltrace.
Ve vyspělých zemích je CHP nezanedbatelným zdrojem morbidity obyvatelstva s roční incidencí v rozmezí od 5,4 do 8,6 na 100 000 obyvatel, v České republice se výskyt odhaduje na 7,9 případu na 100 000 obyvatel/rok.(1) Vedoucím rizikovým faktorem vzniku CHP u pacientů v České republice je excesivní příjem alkoholu, který lze vypozorovat asi u 70 % nemocných. Recentní práce ale naznačují, že ke vzniku chronické pankreatitidy je vedle příjmu prahové dávky alkoholu nutná i interakce s dalšími genetickými faktory (mutace genů kódujících enzymy a regulační proteiny) či zevními vlivy (např. kouření). Známé rizikové faktory, které se podílejí na vzniku CHP, jsou kategorizovány do TIGAR-O klasifikace (Tab.).(2) Určení etiologie onemocnění může být u některých pacientů přínosné, jelikož umožní specifickou terapii – kupříkladu léčbu kortikosteroidy u autoimunitní formy CHP.
V současnosti neexistuje jednoznačný konsenzus o způsobu, jakým se různé kauzativní faktory podílejí na vzniku CHP. V průběhu posledních desetiletí bylo navrženo několik modelů k popisu patogeneze onemocnění. Ta je však nejspíše, podobně jako etiologie, komplexní, s účastí různých patofyziologických mechanismů a jejich kombinací v závislosti na příčině. Klíčovým momentem v chápání patogeneze onemocnění byla charakterizace pankreatických stelárních buněk jako efektorových elementů fibrogeneze. Představují centrální buňky, které reagují na různé patologické inzulty svojí aktivací a indukcí tvorby vaziva.(3–5)
Symptomatologie
Z klinického hlediska chronickou pankreatitidu charakterizují bolest, maldigesce a diabetes. Charakteristická bolest v nadbřišku s iradiací do zad je obvyklým symptomem, který se v průběhu nemoci vyvine až u 85 % pacientů. Porucha trávení se projevuje steatoreou a úbytkem tělesné hmotnosti, obvykle se manifestuje v pokročilejším stadiu onemocnění, kdy klesá sekrece lipázy pod deset procent normální hodnoty. Pankreatogenní diabetes je pozdním příznakem onemocnění a vzniká důsledkem destrukce buněk pankreatických ostrůvků. Jeho léčba bývá komplikována vyšším rizikem hypoglykémie při současné nedostatečné syntéze glukagonu.
Diagnostika
Prvním krokem k úspěšné léčbě CHP je správná diagnóza, o které uvažujeme zejména na základě výše uvedené klinické symptomatologie. První diagnostická linie sestává z pečlivé anamnézy, fyzikálního vyšetření a nálezů zobrazovacích metod. Charakteristickým nálezem ultrasonografie a počítačové tomografie, nozognostickým pro CHP, jsou atrofie pankreatu, dilatace pankreatických vývodů a kalcifikace. Vhodnou modalitou k posouzení nálezu na slinivce je i magnetická rezonance s cholangiopankreatografií (event. i s podáním sekretinu), jejíž výhodou je přesnější zobrazení anatomie pankreatického vývodu, nicméně často nezobrazí kalcifikace pankreatu. Endosonografické vyšetření má výbornou senzitivitu a zobrazí již incipientní změny pankreatu, jejím nedostatkem je ale nízká specificita a invazivita. Zobrazovací metody zároveň slouží i k vyloučení nádorového onemocnění u pacientů se symptomy hubnutí a bolestí v epigastriu, a to i v kontextu chronické pankreatitidy jakožto rizikového faktoru vzniku karcinomu pankreatu. Odlišení tumoru a CHP je zásadní zejména u její autoimunitní formy, která může velice sugestivně karcinom pankreatu napodobovat nejenom nálezy zobrazovacích metod a klinickou manifestací, ale i epidemiologickou charakteristikou pacientů. Algoritmus vyšetřování suspektní autoimunitní CHP sleduje několik parametrů jako morfologii slinivky a pankreatického vývodu, z laboratorních vyšetření je nutná znalost hladiny podtřídy imunoglobulinů IgG4 v krvi. Specifikem je i mnohem nižší práh k provedení invazívních vyšetření jako ERCP či biopsie pankreatické tkáně, které se obvykle v diagnostice CHP neprovádí. Stanovení diagnózy autoimunitní CHP je obtížné i navzdory přítomnosti recentně definovaných konsenzuálních kritérií (ICDC)(6)a diagnostický proces by měl být prováděn na pracovištích, která se věnují dispenzarizaci a léčbě tohoto onemocnění. V případě inkonkluzívního morfologického nálezu na pankreatu dle zobrazovacích metod mohou diagnózu CHP podpořit funkční vyšetření exokrinního pankreatu.
V praxi je podezření na exokrinní pankreatickou insuficienci (EIP) obvykle vysloveno na základě klinického stavu pacienta a sdělených symptomů (změna defekačního rytmu, hubnutí, steatorea). Ke stanovení exokrinní funkce pankreatu bylo vyvinuto několik metod. Přímé funkční testy (jako např. sekretinovýcholecystokininový stimulační test) mají největší specificitu a senzitivitu, ale v běžné klinické praxi se prakticky neužívají pro svou technickou náročnost, invazívní povahu a cenu. Nepřímé funkční vyšetření lze rozdělit do čtyř kategorií: fekální testy (sběr stolice, fekální elastáza), dechové testy (MTG – mixed triglyceride test) a močové testy, které byly v praxi nahrazeny jednoduššími krevními testy (hladina sérového trypsinogenu) s vyšší specificitou a senzitivitou.
Sběr stolice za 72 nebo 96 hodin a její následná analýza jsou považovány za zlatý standard v diagnostice a kvantifikaci maldigesce tuků, nicméně neumožňují odlišit pankreatickou a extrapankreatickou příčinu maldigesce, a již pro charakter dlouhodobě sbíraného biologického materiálu není tato metoda mezi pacienty moc oblíbená. V praxi se z nepřímých funkčních vyšetření obvykle užívá stanovení fekální elastázy (FE-1) ve stolici. Pankreatická elastáza 1 je enzym vylučovaný v pankreatické šťávě, jenž je charakterizován vysokou stabilitou v průběhu pasáže gastrointestinálním traktem. Výhodou testu je jeho jednoduché provedení, nevýhodou je senzitivita omezená na střední až významnou exokrinní pankreatickou insuficienci.(7) Slibným funkčním vyšetřením se jeví být neinvazívní dechový test MTG se senzitivitou na úrovni 90 %.(8) Jeho provedení spočívá v podání 13C značených triglyceridů, které jsou působením pankreatické lipázy štěpeny v duodenu. Přitom dochází ke vstřebání značených mastných kyselin, které jsou následně metabolizovány v játrech za uvolnění 13CO2, jenž je měřen ve vydechovaném vzduchu. Širší využití MTG je limitováno vysokou cenou substrátů a absencí jednotného protokolu vyšetření.
Léčba
Kauzální terapie v současnosti u CHP, vyjma její autoimunitní formy, neexistuje. Mezi základní pilíře léčby patří symptomatická kontrola bolesti, náhrada ztracené trávicí funkce pankreatickými enzymy, substituce inzulínu u pankreatogenního diabetu a léčba možných komplikací onemocnění jako fibrotické obstrukce okolních anatomických struktur (žlučových cest, duodena, portomezenterického a lienálního řečiště) nebo pankreatických pseudocyst. Léčbu CHP lze rozdělit na konzervativní, endoskopickou a chirurgickou.
KONZERVATIVNÍ LÉČBA
Bolest
Z perspektivy pacienta (a potažmo i jeho lékaře) je nejsignifikantnějším symptomem CHP bolest, která bývá klasicky popisována jako tupá a stálá, lokalizovaná do středního epigastria, často vyzařující do zad. Tato typická manifestace ovšem není patognomická ani univerzální – charakter, lokalizace a intenzita bolesti se mohou pacient od pacienta výrazně lišit. Nezřídka bývá kvantifikace bolesti a posouzení jejího vlivu na kvalitu života obtížná, jelikož je vzhledem k sociobehaviorální charakteristice pacientů často sdružena se závislostí na alkoholu či opioidních analgetikách, s emoční a psychickou disabilitou a socioekonomickými problémy. V kontextu této komplexní klinické manifestace tudíž není překvapivé, že je léčba bolesti u pacientů s CHP náročná a často neúspěšná. V současnosti je akceptovaný náhled, že u většiny pacientů s CHP dojde v průběhu progrese onemocnění do terminální fáze k vyhasnutí bolesti,(9) nicméně doba trvání tohoto procesu je nepředvídatelná, a některé studie navíc naznačují, že obdobný vývoj lze očekávat u menšího procenta pacientů, než se původně předpokládalo.(10) Proto bychom se měli od počátku maximální možnou mírou snažit o úlevu od bolesti a nečekat na její spontánní ústup.
Patogeneze bolesti K pochopení ratia různých postupů léčby pankreatické bolesti je vhodná alespoň elementární znalost její možné patogeneze. Na základě klinického pozorování, experimentů na zvířecích modelech a histopatologických studií bylo vysloveno několik hypotéz, které popisují různé mechanismy, jenž mohou vést ke vzniku bolesti u pacientů s CHP: • Následkem obstrukce pankreatických vývodů je zvýšení intraduktálního a intraparenchymatózního tlaku, které pak může vést k navýšení bazolaterální sekrece zymogenů (místo apikální), a to zejména v průběhu stimulace pankreatické sekrece (např. po jídle). Vysoký intersticiální tlak rovněž vede k poruše prokrvení pankreatu cestou zvýšené vaskulární rezistence, a následné ischémie.(11) • Na rozvoji bolesti se pravděpodobně podílí i poškození nervového zásobení pankreatu s patologickou přestavbou neuronálních výběžků(12) a působení zánětlivých mediátorů jako nocicepčních podnětů. Navíc se u pacientů s bolestivou CHP, obdobně jako u jiných chronických bolestivých stavů, může rozvinout centrální neuropatická komponenta.(13) Tito pacienti se prezentují hyperalgezií (normální nocicepční podnět vyvolá zvýšenou bolestivost) a alodynií (bolestivá odpověď na nebolestivý podnět). Senzitizace vznikající v důsledku plasticity centrálního nervového systému se jeví být v patogenezi pankreatické bolesti stejně důležitá jako lokální (pankreatická) neurální remodelace.(14) • Jedna z teorií popisující obecně patogenezi CHP předpokládá nerovnováhu mezi tvorbou a eliminací reaktivních molekul kyslíku (reactive oxygen species, ROS).(15) S přihlédnutím k této teorii se jako možný zdroj pankreatické bolesti jeví být zánětlivá odpověď na přebytek ROS vznikajících v organismu při biotransformaci cizorodých látek (např. alkoholu) s následným poškozením pankreatické tkáně.(16) Je prokázáno, že deficit mikronutrientů (jako např. vitamín E, riboflavin, cholin, magnézium atd.) zvyšuje oxidativní stres. Pacienti s CHP mají signifikantně snížený příjem (i plazmatické hladiny) těchto látek.(17) • Dalším potenciálním zdrojem pankreatických bolestí mohou být hormonální změny v organismu, zejména zvýšená hladina cholecystokininu (CCK) následkem snížené eliminace CCK-uvolňujícího faktoru (CCK releasing faktor, CKK-RF) při neadekvátní (snížené) sekreci serinových proteáz u pacientů s CHP. CCK stimuluje pankreatickou sekreci, což může vést v terénu přestavbových změn pankreatických vývodů ke zvýšení intraduktálního tlaku, a následně k indukci bolesti obdobným mechanismem, jaký je popsán výše u obstrukční etiologie.
Léčba bolesti Prvním krokem k úspěšné léčbě CHP obecně je naprostá abstinence od alkoholu, a to nejenom u etylické etiologie. Vyloučení příjmu alkoholu zpomalí progresi onemocnění (mj. míru tvorby kalcifikací a ztráty exokrinní funkce), vede k úlevě od bolesti, snižuje frekvenci exacerbací a prodlužuje život.(11, 18, 19) Všem pacientům s CHP by rovněž měla být doporučena abstinence od kouření, které je nezávislým rizikovým faktorem rozvoje jak akutní, tak i chronické pankreatitidy. V neposlední řadě kouření tabáku významně zvyšuje riziko vzniku karcinomu pankreatu. Vliv kouření na bolest nebyl doposud studován. Před zahájením léčby bolesti u CHP je důležité informovat pacienta, že cílem terapie není úplná úleva od bolesti (kterou je obvyklé těžké dosáhnout), ale snížení její intenzity na úroveň, která nebude limitující v běžném životě (Obr. 1).
Analgetika Standardní analgetická terapie u CHP se řídí zásady analgetického žebříku dle WHO, který byl vyvinut pro léčbu bolesti u nádorových onemocnění, ale je široce užíván i v jiných indikacích.(19) Principem je postupný přechod od méně silných analgetik k těm silnějším a zkoušení jejich různých kombinací. Cílem je dosáhnout kvalitního tlumení bolesti při co nejnižší dávce co nejslabších analgetik. Terapie by měla být vždy zahájena neopioidními analgetiky. Preferovaným lékem první volby bývá obvykle paracetamol z důvodu menšího rizika rozvoje nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt v porovnání s nesteroidními antirevmatiky. V běžné klinické praxi se často užívají spazmoanalgetika, která kombinují přímý analgetický účinek s relaxačním účinkem na hladkou svalovinu pankreatických vývodů. U pacientů refrakterních k léčbě analgetiky první úrovně se do medikace přidávají slabé opioidy jako tramadol nebo dextropropoxyfen. Další skupinou jsou silné opioidy jako morfin nebo fentanyl, kterým je ale vhodné se vyhnout co nejdelší možnou dobu z důvodu nemalého rizika rozvoje lékové závislosti (zejména u pacientů s etylickou CHP). K častým nežádoucím účinkům léčby opiáty patří snížení střevní motility. To se projeví nechutenstvím, nevolností, zácpou a někdy zvracením. Při rozvoji těchto příznaků je nutné buď dávky opioidů snížit, nebo je možné v léčbě vytrvat a podpořit pohyblivost trávicího traktu léky ze skupiny prokinetik. Významnou roli v analgetickém efektu hraje i správná kombinace léků. Dostupné jsou kombinované preparáty tramadolu s paracetamolem, jejichž účinek je aditivní. Kombinace léčiv tak umožní použít menší dávku opioidu a snížit riziko výše uvedených nežádoucích účinků.
S ohledem na neuropatickou komponentu bolesti u CHP lze předpokládat příznivý účinek léků působících v různých oblastech centrálního nervového systému. Účinnými preparáty v léčbě neuropatické bolesti jsou například tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (paroxetin, fluoxetin apod.), antikonvulzíva (pregabalin, gabapentin) nebo již výše uvedené opioidy jako tramadol či silné opiáty.(20) V recentně publikované randomizované studii byla prokázána výrazná úleva od bolesti u pacientů s CHP léčených pregabalinem v porovnání s kontrolní skupinou užívající placebo.(21) Navzdory účinné analgetické terapii bývá mnohdy léčba bolesti u CHP refrakterní. V tom případě by měla být vždy zvážena endoskopická či chirurgická intervence (viz níže).
Pankreatické enzymy Analgetický účinek substituce pankreatických enzymů předpokládá obnovení negativního regulačního mechanismu zpětné vazby cestou degradace CCK-uvolňujícího faktoru (CCK-RF) působením exogenních proteáz s následným snížením sekrece CCK (mechanismus viz výše). Příznivý vliv této terapie na úlevu od bolesti prozatím nebyl jasně prokázán,(22) nicméně někteří autoři na základě existujících údajů doporučují substituční terapii pankreatickými enzymy jako lék první linie u pacientů s bolestivou CHP, a to ve formě terapeutického pokusu na 6–8 týdnů.(20) Na rozdíl od léčby exokrinní pankreatické insuficience (viz níže) se ale v této indikaci užívají pouze preparáty bez enterosolventní (acidorezistentní) vrstvy, které umožňují dosažení proteázové aktivity již v duodenu (a tím i štěpení CCKRF). Preparáty s enterosolventní vrstvou uvolňují pankreatické enzymy při hodnotách pH v rozmezí 5,5–6, které ale nebývají u pacientů s CHP v duodenu pravidlem, zejména v důsledku snížené sekrece bikarbonátů. Enzymy jsou tudíž obvykle uvolňovány distálněji – v jejunu a ileu, a tak se nemohou podílet na degradaci CCK-RF. V České republice jsou dostupné pouze preparáty s enterosolventní vrstvou, u kterých nebyl příznivý vliv na úlevu od bolesti prokázán,(22, 23) a proto by neměly být pacientům s CHP předepisovány z indikace léčby bolesti, ale pouze v případě přítomnosti exokrinní pankreatické insuficience. Somatostatinová analoga Analogy somatostatinu (krátkodobě a dlouhodobě působící oktreotidy) inhibují pankreatickou sekreci, což by mohlo vést u pacientů s CHP ke snížení intraduktální hypertenze a na základě výše diskutovaného mechanismu i k úlevě od bolesti. Jejich terapeutický efekt v léčbě bolesti u CHP se ale na základě dostupných údajů zdá být kontroverzní(24) a jejích podávání v této indikaci není i vzhledem k četným nežádoucím účinkům a vysoké ceně doporučováno.(25) Antioxidanty Aktuálním a velmi diskutovaným tématem v pankreatologii je léčba bolesti u CHP podáváním antioxidantů. Ratio léčby je založené na předpokladu eleminace přebytku ROS, a tím i potlačení zánětlivých procesů v pankreatickém parenchymu. V průběhu poslední dekády bylo publikováno mnoho prací, které sledovaly vliv podávání antioxidantů jako např. vitamínu C a E, metioninu, selenu nebo betakarotenu v mono- či kombinované terapii na úlevu od bolesti, nicméně výsledky studií jsou inkonkluzívní. Problémem je značná heterogenita metod užívaných k posouzení regrese bolesti, velké rozdíly v dávkování i výběru podávaných antioxidantů a rovněž rozdíly v době sledování pacientů. Dle recentní metaanalýzy se ale jeví být kombinovaná (ne mono-) terapie antioxidanty u specifické podskupiny pacientů s CHP (kterou ale prozatím na základě dostupných údajů nelze dobře definovat) efektivní a bezpečnou léčebnou modalitou.(26) Navzdory slibným výsledkům kombinovaného podávání antioxidantů nelze však v současné době tuto léčbu definitivně doporučit v běžné klinické praxi. K potvrzení příznivého vlivu na úlevu od bolesti u pacientů s CHP je zapotřebí dalších, dobře konstruovaných, randomizovaných studií.
Pankreatická exokrinní insuficience
Pankreas má prostřednictvím produkce trávicích enzymů zásadní úlohu v asimilaci a utilizaci energetických zdrojů organismu. Exokrinní pankreas je tvořen acinárními buňkami a buňkami pankreatických vývodů. Aciny, obsahující acinární a tubulární buňky, jsou primární funkční jednotkou exokrinního pankreatu. V acinárních buňkách dochází k syntéze inaktivních digestivních enzymů (zymogenů), úlohou tubulárních buněk je sekrece vody a zásaditých hydrogenuhličitanů. Zymogeny jsou za fyziologických podmínek vyplaveny v alkalické pankreatické šťávě do střeva, kde jsou následně aktivovány. Hlavní roli v procesu aktivace sehrává trypsin, který zprostředkuje konverzi samotného trypsinogenu na jeho aktivní formu a iniciuje aktivační kaskádu ostatních digestivních proenzymů. Za většinu enzymatické aktivity pankreatické šťávy odpovídají trypsin, chymotrypsin, amyláza a lipáza.(27) Distribuce pankreatických enzymů je regulována složitou souhrou neurálních a hormonálních faktorů, které reagují na přísun potravy do gastrointestinálního traktu. Nerovnováha v tomto procesu často vede k maldigesci a rozvoji symptomů asociovaných s malabsorpcí živin.
Exokrinní insuficience pankreatu (EIP) nastává v případě, že množství enzymů uvolňované do duodena jako odpověď na příjem potravy není dostatečné k zachování normálního trávení. K rozvoji EIP může dojít následkem ztráty funkčního parenchymu, obstrukce pankreatického vývodu nebo v důsledku postprandiální asynchronie. Mimo CHP – nejčastější příčiny EIP – můžeme EIP pozorovat i u pacientů s akutní pankreatitidou (která vede k tranzientní EIP), u pacientů po resekčních výkonech na pankreatu a u nemocných s cystickou fibrózou. U CHP je tempo progrese onemocnění do exokrinního selhání žlázy značně závislé na etiologii onemocnění. Kupříkladu pacienti s etylickou CHP vyvinou exokrinní insuficienci v mediánu deseti let, zatímco u pacientů s idiopatickou CHP lze očekávat rozvoj symptomů spojených s maldigescí po 20 a více letech od stanovení diagnózy.(28) U autoimunitní formy CHP bývá v některých souborech EIP častým symptomem již v době primomanifestace onemocnění.(29) Vzhledem k velkým funkčním rezervám pankreatu a přítomnosti kompenzatorních mechanismů, které mohou částečně zastoupit ztrátu pankreatických enzymů (např. slinná amyláza, gastrická lipáza), se klinické symptomy EIP obvykle manifestují až při poklesu aktivity pankreatické lipázy pod 10 % normálních postprandiálních hodnot. Hlavní klinickou konsekvencí EIP je maldigesce tuků, které jsou nejbohatším zdrojem energie v potravě. Obvykle se projeví steatoreou – zapáchající, objemnou, našedlou či žlutou stolicí. Pacienti si mohou rovněž stěžovat na bolesti břicha, křeče anebo flatulenci. Pokročilá maldigesce makronutrientů (tuky, proteiny, cukry) vede nejenom k malnutrici a následnému úbytku hmotnosti, ale je rovněž asociována s deficiencí vitamínů rozpustných v tucích (vit. A, D, E, K), magnézia, kalcia a esenciálních amino- a mastných kyselin.(30) Pacienti s CHP jsou v důsledku EIP ohroženi osteoporózou (při snížených sérových hladinách metabolitů vitamínu D)(31) a zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod (v důsledku snížené plazmatické hladiny HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1).(32, 33) Z výše uvedeného vyplývá důležitost včasné diagnostiky a efektivní léčby EIP.
Základní diagnostické nástroje ke stanovení EIP již byly zmíněny výše. Před zahájením léčby je vhodná bazální evaluace nutričních parametrů pacienta sestávající ze znalosti hmotnosti a BMI a základních laboratorních odběrů včetně diferenciálního krevního obrazu, základní biochemie, INR, sérových hladin albuminu, prealbuminu, karotenu a vitamínu D. Užitečné je i provedení denzitometrie vzhledem k nemalé prevalenci osteoporózy u pacientů s EIP a CHP.(34) Podle recentní studie provedené na kohortě pacientů s CHP může být znalost sérových hladin základních parametrů výživy nápomocná i pro určení diagnózy EIP.(35) Žádný z pacientů s EIP a CHP v této práci neměl fyziologické hodnoty albuminu, prealbuminu, retinol vázající bílkoviny, magnézia a HbA1C. Z toho by bylo možné usuzovat, že normální panel sérových nutričních parametrů může s vysokou negativní prediktivní hodnotou vyloučit EPI. Léčba pankreatické exokrinní insuficience Základní léčba EPI u pacientů s CHP spočívá v substituci pankreatických enzymů, eliminaci faktorů vedoucích k progresi onemocnění (abstinence od kouření a alkoholu bez ohledu na etiologii onemocnění), dietních opatřeních a systematickém sledování pacienta k posouzení efektivity léčby. Cílem této komplexní terapie je dosažení eudigesce, úlevy od symptomů asociovaných s EIP a předcházení morbidity a mortality v souvislosti s malnutricí (Obr. 2).
Substituce pankreatických enzymů Substituce pankreatických enzymů kompenzuje nedostatečnou endogenní sekreci a je jednoznačně indikována u všech pacientů s CHP se steatoreou a/nebo anamnézou hubnutí. Vhodnost popankreatické substituce u asymptomatické EPI je stále předmětem diskusí. Při absenci randomizovaných klinických studií na toto téma se lze orientovat pouze dle nepřímých závěrů, které spíše svědčí pro zahájení terapie pankreatickými enzymy i při absenci steatorey či hubnutí, prokážeme-li EPI funkčními testy.(36) Moderní preparáty exogenních pankreatických enzymů jsou primárně extrahovány z vepřových pankreatů a nesou společné pojmenování pankrealipáza nebo pankreatin. V závislosti od výrobce obsahují různé směsi proteázy, lipázy a amylázy zapouzdřené do preparátů s acidorezistentním povrchem, který chrání enzymy před degradací v kyselém prostředí žaludku. Vyšší pH v nižších etážích gastrointestinálního traktu umožní rozložení ochranné vrstvy, což vede k uvolnění enzymů na odpovídajícím místě a k zabezpečení trávení. Pozornost by měla být věnována i velikosti preparátů, jelikož ta může být limitujícím faktorem simultánní evakuace enzymů a jídla ze žaludku (jednoduše řečeno se velké tablety pankreatinu nebudou ze žaludku vyprazdňovat stejnou rychlostí jako rozmělněné jídlo). Následná disociace pasáže nutrientů a enzymů duodenem pak prakticky neumožní působení enzymů na substráty. Výsledky prací, které zkoumaly vliv velikosti enzymatických preparátů na dobu přechodu žaludkem, naznačují, že pelety s průměrem o velikosti do dvou milimetrů umožňují jejich evakuaci ze žaludku do duodena spolu s chymem.(37) Další redukce velikosti částic (mikrosféry vs. minimikrosféry) není zřejmě asociována s větším klinickým benefitem.(38, 39) Na českém trhu jsou dostupné dva preparáty, které obsahují menší enzymatické podjednotky: Kreon (tobolka obsahuje minimikrosféry o velikosti 0,7–1,6 mm) a Panzytrat (obsahuje mikrosféry o velikosti 2 mm).
Konceptem náhrady pankreatických enzymů je indukce lipolytické aktivity korespondující s množstvím tuku přidávání jatým v jídle. Logicky je tedy vhodné podávat vyšší dávky pankreatinu u hlavních jídel (nebo jídel s větším obsahem tuku) a nižší dávky k menším občerstvením. Zahajovací dávka se liší v závislosti od doporučení odborných společností od 25–40 000(40) po 40–50 000(41) jednotek lipázy k hlavnímu jídlu, k menším jídlům je všeobecně doporučována dávka poloviční. V klinické praxi je nejjednodušší zahájit léčbu nejnižší doporučovanou dávkou (25 000 jednotek) k hlavnímu jídlu, kterou pak lze v případě potřeby zvýšit a titrovat na nejnižší možnou efektivní dávku. K dosažení terapeutického efektu je zásadní i dodržování časování užívání léku. Polovinu dávky by měl pacient pozřít na začátku jídla a zbytek pak přibližně v polovině porce.(42) Tento postup pravděpodobně napomáhá adekvátnímu smíchání exogenních enzymů s chymem, a tím umožňuje simultánní evakuaci substrátů i enzymů do duodena. Substituční léčba pankreatickými enzymy je bezpečná a obecně bývá dobře tolerována s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Vysoká dávka pankreatických enzymů může u citlivých osob ojediněle vyvolat nauzeu, nadýmání nebo průjem. Jedinou vážnou komplikací léčby pankreatickou substitucí je fibrotizující kolonopatie, která byla ale vesměs popsána u pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky substituce (nad 10 000 jednotek/ kg/den).(43) Patofyziologie tohoto procesu je nejasná, zvažuje se působení faktorů souvisejících s cystickou fibrózou, s dávkováním substituce či se složením acidorezistentního obalu preparátů.
K hodnocení úspěšnosti léčby v běžných klinických podmínkách je dostatečným kritériem klinické zlepšení pacienta, základním sledovaným parametrem je hmotnost.(44) V případě refrakterity EIP k léčbě se ujistíme o adherenci pacienta k léčbě a navýšíme dávku pankreatických enzymů. Nemají-li tato opatření klinický efekt, tak lze do medikace přidat inhibitory protonové pumpy. Podkladem pro tuto adjuvantní terapii je předpoklad snížené sekrece bikarbonátů u pacientů s CHP, která následně vede k nedostatečné pufraci gastrického chymu v době dosažení duodena. Tento fenomén pak může snižovat efektivitu podávané substituce z důvodu rapidní degradace lipázy v kyselém prostředí, nebo omezenou detergencí tuků při snížené rozpustnosti žlučových kyselin v kyselejším prostředí. Při přetrvávajícím suboptimálním efektu léčby je nutné vyloučit jiná onemocnění způsobující maldigesci, jako celiakii nebo syndrom bakteriálního prorůstání. Dietní opatření Vůbec posledním krokem v případě přetrvávajících symptomů EIP i přes adekvátní léčbu je redukce příjmu tuků, která by ale měla být vždy vedena pod dohledem nutricionisty. V minulosti obvyklé doporučení nízkotučné diety je dnes již obsoletní, protože vede k akceleraci úbytku hmotnosti a prohloubení deficitu vitamínů rozpustných v tucích.(42) Cílem je naopak upravit dávkování pankreatické substituce tak, aby pacientovi umožnilo plnohodnotné stravování. Místo několika málo vysokokalorických jídel během dne lze ale pacientovi doporučit větší počet menších porcí (6 a více), které bývají obecně lépe tolerovány.
ENDOSKOPICKÁ LÉČBA CHRONICKÉ PANKREATITIDY
Intervenční nechirurgická léčba chronické pankreatitidy spočívá v užití endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP), extra- a intrakorporální litotrypse či endosonograficky asistovaných metod. Indikace musí probíhat s rozmyslem pro nezanedbatelné riziko komplikací a často omezenou účinnost. Efekt léčby by měl být zhodnocen za 6–8 týdnů a v případě jeho absence by měly být zváženy po poradě s chirurgem jiné možnosti léčby. K endoskopické léčbě chronické pankreatitidy přistupujeme u pacientů, kteří mají bolest. Léčba bolesti je tak jejím primárním cílem. Neexistují důkazy o tom, že léčba asymptomatických pacientů, byť se závažným morfologickým nálezem, je pro pacienta přínosná. Endoskopická léčba je u pacientů indikována na základě podrobného vyšetření zobrazovacími metodami, jako jsou CT, MRCP, ERCP či EUS.(45) Endoskopická léčba je v současné době doporučena jako invazívní metoda první volby u pacientů s bolestivou chronickou pankreatitidou,(46) přestože dvě randomizované studie srovnávající endoskopickou a chirurgickou léčbu(46, 47) ukázaly lepší výsledky v operované skupině. Je tomu tak proto, že endoskopická léčba nevylučuje možnost následné chirurgické léčby a je bezpečnější. Při interpretaci studií je nutné brát v úvahu jejich heterogenitu na úrovni pacientů a použitých léčebných modalit. Při vlastním rozhodování se řídíme také zkušenostmi vlastního pracoviště a přáním pacienta.
Wirsungolitiáza
Předpokládáme, že konkrementy hlavního pankreatického vývodu působí překážku odtoku pankreatické šťávy a zvyšují intrapankreatický tlak. Konkrementy mohou být odstraněny primárně endoskopicky či po extrakorporální litotrypsi. Jejich přímé odstranění je možné, pokud jsou nečetné, dosahují do 5 mm velikosti a jsou v hlavě či těle. Větší či vícečetné konkrementy jsou s výhodou fragmentovány pomocí extrakorporální litotrypse (ESWL, Endoscopic Shock Wave Lithotrypsy), a následně většinou odstraněny při ERCP. Alternativou okamžitého odstranění je zajištění pankreatického vývodou na přechodnou dobu stentem, který zajistí průchodnost vývodu a umožní jejich postupnou migraci. Hlavní komplikací metody je akutní pankreatitida, výskyt komplikací však v průměru nepřesahuje 6 %.(48) Efektivita léčby se ve velkých centrech s dostatečnou zkušeností pohybuje kolem 90 %.(49) Alternativou extrakorporální litotrypse je intraduktální elektrohydraulická či laserová litotrypse. Jedná se o technicky náročný výkon vyžadující pankreatoskopii.
Stenóza hlavního pankreatického vývodu
Dominantní stenóza hlavního vývodu je většinou provázena prestenotickou dilatací. Předpokládáme, že bolest je u těchto pacientů způsobena zvýšeným intraparenchymovým tlakem ve žláze nad stenózou. Zavedení stentu je vysoce účinné, ústup bolestí se dostaví časně po výkonu u 65–95 % pacientů, avšak efekt léčby s průběhem času klesá.(45) Součástí výkonu je sfinkterotomie pankreatického vývodu a často i dilatace stenózy. Optimální je zavedení 10 Fr plastikového stentu, který se v intervalech tří měsíců pravidelně vyměňuje.(50) Stentování po dobu kratší než jeden rok je málo efektivní (Ponchon, T., Gastrointest Endosc 1995). V případě stenózy refrakterní na zavedení jednoho stentu je možné paralelní zavedení více stentů. Nejčastější komplikací zavedení stentu je pankreatitida, která je však většinou mírná.(51) Zajímavou alternativou plastikových stentů je přechodné zavedení plně potažených metalických stentů s delší patencí.(52) V případě selhání transpapilárního přístupu je možné drenáž pankreatického vývodu zajistit transduodenální či transgastrickou cestou pod endosonografickou kontrolou.(53) Pseudocysty
Pseudocysta pankreatu je kolekce pankreatické šťávy ohraničená vazivovou stěnou, která vzniká buď akutně (do čtyř týdnů) jako následek ataky pankreatitidy, nebo chronicky u pacientů s chronickou pankreatitidou bez akutní ataky.(54) Pseudocysty vznikají u 20–40 % pacientů s chronickou pankreatitidou.(55) Jsou nejčastěji asymptomatické a regredují spontánně. Mohou se však projevit bolestí, útlakem horní části zažívacího traktu a žlučovodů či infekcí. Endoskopická léčba spočívá v drenáži pseudocysty stentem, který je zaveden transpapilárně či transmurálně (skrze žaludek či duodenum).
Endoskopická léčba se stala metodou volby léčby symptomatických pseudocyst. Endoskopická léčba je stejně účinná jako chirurgická, avšak méně invazívní, levnější a zatížená menším množstvím komplikací.(56, 57)Transpapilární drenáž je technicky jednodušší, avšak možná jen v případech, kdy pseudocysta přímo komunikuje s hlavním pankreatitickým vývodem a nedosahuje velké velikosti. Transmurální drenáž je v současné době prováděna téměř výlučně pod endosonografickou kontrolou s cílem zavedení několika stentů. Extrakce stentů se neprovádí dříve než za 6 týdnů. Účinnost endoskopické léčby (vymizení pseudocysty a ústup symptomů) je mezi 64–90 % s rizikem komplikací kolem 10 % (infekce, perforace,
krvácení).(45)
Stenóza žlučových cest
Stenóza žlučových cest komplikuje chronickou pankreatitidu až u čtvrtiny pacientů a vzniká v důsledku zevního útlaku žlučovodů fibrotickou tkání v hlavě pankreatu. Jinou příčinou může být útlak pseudocystou či karcinomem pankreatu. Na jeho přítomnost a vyloučení bychom měli vždy v případě stenózy žlučových cest pomýšlet.
Indikací k léčbě stenózy žlučovodů je přítomnost symptomů, sekundární biliární cirhózy, choledocholitiázy, progrese stenózy v čase či asymptomatické zvýšení ALP (> 2násobek normy) a/nebo bilirubinu po dobu delší než jeden měsíc.(45) Endoskopická léčba stenózy žlučových cest při chronické pankreatitidě patří k nejobtížnějším, neboť je málo efektivní a stenóza často rekuruje. Cílem endoskopické léčby by mělo být zavedení vícečetných biliárních stentů, což je technicky možné u více než 90 % pacientů. Zavedení jednoho plastikového stentu úspěšně léčilo stenózu pouze u 24–31 % pacientů, zavedení vícečetných stentů však mělo efekt až u 62–92 % pacientů.(45, 58) Biliární stenty vyžadují pravidelné výměny v intervalu tří měsíců po dobu minimálně jednoho roku. Variantou plastikových stentů je zavedení částečně potahovaného či plně potahovaného metalického stentu. Výhodou metalických stentů je fakt, že není nutná jejich pravidelná výměna, mezi nevýhody patří cena, cholecystitida či migrace stentu. Recentní stále probíhající studie naznačují vysokou efektivitu metalických stentů (ústní sdělení, N. Reddy). Mohly by tak najít uplatnění například v léčbě stenóz refrakterních k zavedení plastikových stentů. Přestože přímé randomizované prospektivní srovnání endoskopické a chirurgické léčby stenózy žlučovodů u chronické pankreatitidy nebylo provedeno, každý pacient se stenózou žlučovodu by měl být informován o všech možnostech léčby a dle svých možností spolurozhodnout o své budoucí léčbě.
Blokáda plexus coeliacus
Aplikace kortikoidů s lokálním anestetikem do oblasti plexus coeliacus vede k narušení přenosu bolestivých stimulů pankreatickými aferentními nervy. Blokáda může být účinná asi u poloviny pacientů s chronickou pankreatitidou.(59) Tento sporný efekt je také pouze přechodný a proto je její užití vzácné.
CHIRURGICKÁ LÉČBA CHRONICKÉ PANKREATITIDY
Dvě randomizované prospektivní studie srovnávající endoskopickou a chirurgickou léčbu(46, 47) ukázaly lepší dlouhodobé výsledky v operované skupině. Obě studie však byly velmi heterogenní. Výhodou endoskopické léčby je větší bezpečnost a zachovalá možnost následné chirurgické léčby. Rozhodnutí o léčbě pacienta by mělo také záležet na lokálních zkušenostech endoskopického a chirurgického týmu a komorbiditách pacienta. V úvahu je nutné současně vzít nízkou compliance s endoskopickou léčbou u pacientů s alkoholickou chronickou pankreatitidou.(60) Zvolený postup tak nakonec vzniká po dohodě pacienta, ošetřujícího gastroenterologa a chirurga. Indikací chirurgické léčby je bolest refrakterní k medikamentózní léčbě či endoskopické léčbě. Jinou indikací jsou komplikace chronické pankreatitidy jako stenóza žlučovodů, pseudocysta, stenóza duodena či podezření na malignitu. Přístupy k chirurgické léčby vycházejí ze dvou principů vzniku pankreatické bolesti. Drenážní výkony si kladou za cíl zbavit pacienta bolesti zajištěním drenáže pankreatického vývodu, zatímco resekční vývody předpokládají neurogenní vznik bolesti v zánětlivě změněné hlavě pankreatu.
Chirurgická léčba je obecně indikovaná u symptomatických pacientů. Zajímavou a nedořešenou otázkou zůstává, jak přistoupit k pacientům, kteří mají významný morfologický nález, zpravidla stenózu s dilatací pankreatického vývodu, avšak nemají obtíže. Malé klinické nerandomizované studie a experimentální práce naznačily, že chirurgická drenáž pankreatické vývodu, pokud je rozšířen na více než 7 mm, může odložit nástup exokrinní a endokrinní dysfunkce.(61, 62) Neexistují data, která by podobný postup prokázala u endoskopické léčby.
Drenážní operace je indikovaná u pacientů s dilatovaným hlavním pankreatickým vývodem ke snížení intraduktálního tlaku, ústupu bolesti a zachování pankreatické funkce.(63) Výkon spočívá v podélném otevření pankreatického vývodu s pankreatikojejunoanastomózou stranou ke straně pomocí Roux-en-Y kličky (Partington – Rochelle, lateralní pankreatikojejunostomie)(64) jako modifikace původní drenáže dle Puestowa.(65) Mortalita výkonu je nízká a bezprostřední ústup bolestí je pozorován u asi 80 % pacientů.(66) Bolestivá forma pankreatitidy se zvětšenou hlavou pankreatu je indikací k resekčnímu výkonu. Kompletní resekce hlavy pankreatu ve formě duodenopankreatektomie je indikována vždy, pokud nelze ve zvětšené, zánětlivě změněné hlavě vyloučit karcinom pankreatu.(67) S výhodou se však používají výkony s limitovanou resekcí jako duodenum šetřící duodenopankreatektomie (Beger)(68) či její modifikace pylorus šetřící duodenopankreatektomie (Traverso), nebo výkony kombinující limitovanou resekci s drenáží jako operace dle Freye.(69) Rozhodnutí o typu operace do významné míry souvisí se zkušeností provádějícího chirurga.(70) Ve velkých centrech je efekt chirurgické léčby více než 90% při nízké mortalitě a přiměřené, avšak nezanedbatelné morbiditě.(71) Levostranná pankreatektomie je vzácně indikovaná u dominantně levostranné pankreatitidy, obstrukční pankreatitidy ocasu či v léčbě pseudocysty. Totální pankreatektomie je u chronické pankreatitidy indikovaná vzácně, její hlavní komplikací je vznik diabetes mellitus. Také komplikace chronické pankreatitidy mohou být léčeny chirurgicky. Stenóza žlučovodů bez jiných příznaků může být léčena hepatikojejunoanastomózou, stenóza duodena gastroenteroanastomózou, pseudocysta pankreatu pseudocystogastroanastomózou. V případě symptomatické trombózy v. lienalis je indikována splenektomie.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. DITE, P., STARY, K., NOVOTNY, I., et al. Incidence of chronic pancreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2001,13, p. 749–750.
2. ETEMAD, B., WHITCOMB, DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology, 2001, 120, p. 682 –707.
3. SPICAK, J., POULOVA, P., PLUCNAROVa, J., et al. Pancreas divisum does not modify the natural course of chronic pancreatitis. J Gastroenterol, 2007, 42, p. 135–139. 4. SPICAK, J., PULKERTOVA, A., KRALOVA-LESNA, I., et al. Alcoholic chronic pancreatitis and liver cirrhosis: coincidence and differences in lifestyle. Pancreatology, 2012, 12, p. 311–316.
5. MAČINGA, P., ŠPIČÁK, J., HUCL, T. Etiopatogeneze chronické pankreatitidy. Gastroent Hepatol, 2013, 67, p. 275–288.
6. SHIMOSEGAWA, T., CHARI, ST., FRULLONI, L., et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas, 2011, 40, p. 352–358.
7. LANKISCH, PG., SCHMIDT, I., KONIG, H., et al. Faecal elastase 1: not helpful in diagnosing chronic pancreatitis associated with mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency. Gut, 1998, 42, p. 551–554.
8. IGLESIAS-GARCIA, JV., IGLESIAS-REY, M., LOURIDO, V., et al. Accuracy of the optimized 13C-mixed triglyceride breath test for the diagnosis of steatorrhea in clinical practice. Gastroenterology, 2003, 124, A631.
9. AMMANN, RW., AKOVBIANTZ, A., LARGIADER, F., et al. Course and outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed medical-surgical series of 245 patients. Gastroenterology, 1984, 86, p. 820–828.
10. LANKISCH, PG., SEIDENSTICKER, F., LOHR-HAPPE, A., et al. The course of pain is the same in alcohol- and nonalcohol-induced chronic pancreatitis. Pancreas, 1995, 10, p. 338–341.
11. LIEB, JG., 2nd, FORSMARK, CE. Review article: pain and chronic pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29, p. 706–719.
12. DEMIR, IE., TIEFTRUNK, E., MAAK, M.,et al. Pain mechanisms in chronic pancreatitis: of a master and his fire. Langenbecks Arch Surg, 2011, 396, p. 151–160.
13. BUSCHER, HC., WILDER-SMITH, OH., van GOOR, H. Chronic pancreatitis patients show hyperalgesia of central origin: a pilot study. Eur J Pain, 2006, 10, p. 363–370. 14. BOUWENSE, SA., BUSCHER, HC., van GOOR. H., et al. Has central sensitization become independent of nociceptive input in chronic pancreatitis patients who fail thoracoscopic splanchnicectomy? Reg Anesth Pain Med, 2011, 36, p. 531–536.
15. BRAGANZA, JM. A framework for the aetiogenesis of chronic pancreatitis. Digestion, 1998, 59(Suppl 4), p. 1–12.
16. UDEN, S., BILTON, D., GUYAN, PM., et al. Rationale for antioxidant therapy in pancreatitis and cystic fibrosis. Adv Exp Med Biol, 1990, 264, p. 555–572.
17. MORRIS-STIFF, GJ., BOWREY, DJ., OLEESKY, D., et al. The antioxidant profiles of patients with recurrent acute and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol, 1999, 94, p. 2135–2140.
18. CHAUHAN, S., FORSMARK, CE. Pain management in chronic pancreatitis: A treatment algorithm. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24, p. 323–335.
19. JADAD, AR., BROWMAN, GP. The WHO analgesic ladder for cancer pain management. Stepping up the quality of its evaluation. JAMA, 1995, 274, p. 1870–1873. 20. GACHAGO, C. Draganov PV. Pain management in chronic pancreatitis. World J Gastroenterol, 2008, 14, p. 3137–3148.
21. OLESEN, SS., BOUWENSE, SA., WILDER-SMITH, OH., et al. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. Gastroenterology, 2011, 141, p. 536–543.
22. BROWN, A., HUGHES, M., TENNER, S., BANKS, PA. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol, 1997, 92, p. 2032–2035.
23. SHAFIQ, N., RANA, S., BHASIN, D., PANDHI, P., et al. Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev, 2009, CD006302.
24. LIEB, JG., 2nd, SHUSTER, JJ., THERIAQUE, D., et al. A pilot study of Octreotide LAR vs. octreotide tid for pain and quality of life in chronic pancreatitis. JOP, 2009, 10, p. 518–522. 25. BURTON, F., ALKAADE, S., COLLINS, D., et al. Use and perceived effectiveness of non-analgesic medical therapies for chronic pancreatitis in the United States. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33, p. 149–159.
26. CAI, GH., HUANG, J., ZHAO, Y., CHEN, J., et al. Antioxidant therapy for pain relief in patients with chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Pain Physician, 2013, 16, p. 521–532.
27. WHITCOMB, DC., LOWE, ME. Human pancreatic digestive enzymes. Dig Dis Sci, 2007, 52, p. 1–17.
28. LAYER, P., YAMAMOTO, H., KALTHOFF, L., et al. The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis. Gastroenterology, 1994, 107, p. 1481–1487.
29. MAIRE, F., LE BALEUR, Y., REBOURS, V., VULLIERMe, MP., et al. Outcome of patients with type 1 or 2 autoimmune pancreatitis. Am J Gastroenterol, 2011, 106, p. 151–156.
30. DUTTA, SK., BUSTIN, MP., RUSSELL, RM., COSTA, BS. Deficiency of fat-soluble vitamins in treated patients with pancreatic insufficiency. Ann Intern Med, 1982, 97, p. 549–552.
31. DUGGAN, SN., SMYTH, ND., MURPHY, A., et al. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12, p. 219–228.
32. MONTALTO, G., SORESI, M., CARROCCIO, A., et al. Lipoproteins and chronic pancreatitis. Pancreas, 1994, 9, p. 137–138.
33. GULLO, L., TASSONI, U., MAZZONI, G., STEFANINI, F. Increased prevalence of aortic calcification in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol, 1996, 91, p. 759–761. 34. FORSMARK, CE. Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology, 2013, 144, p. 1282–1291, e1283.
35. LINDKVIST, B., DOMINGUEZ-MUNOZ, JE., LUACES-REGUEIRa, M., et al. Serum nutritional markers for prediction of pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology, 2012, 12, p. 305–310.
36. LINDKVIST, B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. World J Gastroenterol, 2013, 19, p. 7258–7266.
37. MEYER, JH., ELASHOFF, J., PORTER-FINK, V., et al. Human postprandial gastric emptying of 1-3-millimeter spheres. Gastroenterology, 1988, 94, p. 1315–1325.
38. HALM, U., LOSER, C., LOHR, M., et al. A double-blind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13, p. 951–957.
39. PATCHELL, CJ., DESAI, M., WELLER. PH., et al. Creon 10,000 Minimicrospheres vs. Creon 8,000 microspheres – an open randomised crossover preference study. J Cyst Fibros, 2002, 1, p. 287–291.
40. Hoffmeister, A., Mayerle, J., Beglinger, C., et al. (S3-Consensus guidelines on definition, etiology, diagnosis and medical, endoscopic and surgical management of chronic pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases (DGVS)]. Z Gastroenterol, 2012, 50, p. 1176–1224.
41. de-MADARIA, E., ABAD-GONZALEZ, A., APARICIO, JR., et al. The Spanish Pancreatic Club’s recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). Pancreatology, 2013, 13, p. 18–28.
42. DOMINGUEZ-MUNOZ, JE., IGLESIAS-GARCIA, J., IGLESIAS-REY, M., et al. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21, p. 993–1000. 43. NAKAJIMA, K., OSHIDA, H., MUNEYUKI, T., Kakei, M. Pancrelipase: an evidencebased review of its use for treating pancreatic exocrine insufficiency. Core Evid, 2012, 7, p. 77–91.
44. LOHR, JM., FRULLONI, L. Synopsis of recent guidelines on pancreatic exocrine insufficiency. United Eur Gastroenterol J, 2013, In press.
45. DUMONCEAU, JM., DELHAYE, M., TRINGALI, A., et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy, 2012, 44, p. 784–800.
46. DITE, P., RUZICKA, M., ZBORIL, V., et al. A prospective, randomized trial comparing endoscopic and surgical therapy for chronic pancreatitis. Endoscopy, 2003, 35, p. 553–558.
47. CAHEN, DL., GOUMA, DJ., NIO, Y., RAUWS, EA.,et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med, 2007, 356, p. 676–684.
48. DUMONCEAU, JM., COSTAMAGNA, G., TRINGALI, A., et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis: extracorporeal shock wave lithotripsy versus endoscopic treatment: a randomised controlled trial. Gut, 2007, 56, p. 545–552.
49. TANDAN, M., REDDY. DN., SANTOSH. D, et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy and endotherapy for pancreatic calculi-a large single center experience. Indian J Gastroenterol, 2010, 29, p. 143–148.
50. VITALE, GC., COTHRON, K., VITALE, EA., et al. Role of pancreatic duct stenting in the treatment of chronic pancreatitis. Surg Endosc, 2004, 18, p. 1431–1434.
51. WEBER, A., SCHNEIDER, J., NEU, B., MEINING, A., et al. Endoscopic stent therapy for patients with chronic pancreatitis: results from a prospective follow-up study. Pancreas, 2007, 34, p. 287–294.
52. SAUER, B., TALREJA, J., ELLEN, K., et al. Temporary placement of a fully covered self-expandable metal stent in the pancreatic duct for management of symptomatic refractory chronic pancreatitis: preliminary data (with videos). Gastrointest Endosc, 2008, 68, p. 1173–1178. 53. FRANCOIS, E., KAHALEH, M., GIOVANNINI, M., MATOs, C. EUS-guided pancreaticogastrostomy. Gastrointest Endosc, 2002, 56, p. 128–133.
54. BRADLEY, EL., 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11–13, 1992. Arch Surg, 1993, 128, p. 586–590.
55. ANDREN-SANDBERG, A., DERVENIS, C. Pancreatic pseudocysts in the 21st century. Part I: classification, pathophysiology, anatomic considerations and treatment. JOP, 2004, 5, p. 8–24.
56. VARADARAJULU, S., LOPES, TL., WILCOX, CM., et al. EUS versus surgical cyst-gastrostomy for management of pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc, 2008, 68, p. 649–655.
57. ROSSO, E., ALEXAKIS. N., GHANEH, P., et al. Pancreatic pseudocyst in chronic pancreatitis: endoscopic and surgical treatment. Dig Surg, 2003, 20, p. 397–406. 58. CATALANO, MF., LINDER, JD., GEORGE, S., et al. Treatment of symptomatic distal common bile duct stenosis secondary to chronic pancreatitis: comparison of single vs. multiple simultaneous stents. Gastrointest Endosc, 2004, 60, p. 945–952. 59. KAUFMAN, M., SINGH, G., DAS, S., et al. Efficacy of endoscopic ultrasound-guided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. J Clin Gastroenterol, 2010, 44, p. 127–134.
60. KIEHNE, K., FOLSCH, UR., NITSCHE, R. High complication rate of bile duct stents in patients with chronic alcoholic pancreatitis due to noncompliance. Endoscopy, 2000, 32, p. 377–380.
61. NEALON, WH., THOMPSON, JC. Progressive loss of pancreatic function in chronic pancreatitis is delayed by main pancreatic duct decompression. A longitudinal prospective analysis of the modified puestow procedure. Ann Surg, 1993, 217, p. 458–466; discussion p. 466–458.
62. LAMME, B., BOERMEESTER, MA., STRAATSBURG, IH., et al. Early versus late surgical drainage for obstructive pancreatitis in an experimental model. Br J Surg, 2007, 94, p. 849–854.
63. HARTEL, M., TEMPIA-CALIERA, AA., WENTE, MN., et al. Evidence-based surgery in chronic pancreatitis. Langenbecks Arch Surg, 2003, 388, p. 132–139.
64. PARTINGTON, PF., ROCHELLE, RE. Modified Puestow procedure for retrograde drainage of the pancreatic duct. Ann Surg, 1960, 152, p. 1037–1043.
65. PUESTOW, CB., GILLESBY, WJ. Retrograde surgical drainage of pancreas for chronic relapsing pancreatitis. AMA Arch Surg, 1958, 76, p. 898–907.
66. ARSLANLAR, S., JAIN, R. Benign biliary strictures related to chronic pancreatitis: balloons, stents, or surgery. Curr Treat Options Gastroenterol, 2007, 10, p. 369–375. 67. FRULLONI, L., FALCONI, M., GABBRIELLI, A., et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis, 2010, 42(Suppl 6), p. S381–S406.
68. BEGER, HG., KRAUTZBERGER, W., BITTNER, R, et al. Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in patients with severe chronic pancreatitis. Surgery, 1985, 97, p. 467–473.
69. FREY, CF., SMITH, GJ. Description and rationale of a new operation for chronic pancreatitis. Pancreas, 1987, 2, p. 701–707.
70. BELINA, F., FRONEK, J., RYSKA, M. Duodenopancreatectomy versus duodenumpreserving pancreatic head excision for chronic pancreatitis. Pancreatology, 2005, 5, p. 547–552.
71. IZBICKI, JR., BLOECHLE, C., KNOEFEL, WT., Et al. Drainage versus resection in surgical therapy of chronic pancreatitis of the head of the pancreas: a randomized study. Chirurg, 1997, 68, p. 369–377.
Tab. TIGARO klasifikace chronické pankreatitidy
alkohol
kouření tabáku
toxicko-metabolická hyperkalcémie
hyperlipidémie
chronické renální selhání (kontroverzní)
léky
toxiny
idiopatická s časným nástupem
s pozdním nástupem
PRSS1
SPINK1
geneticky podmíněná CFTR
CTRC
CASR
autoimunitní AIP 1. typu
AIP 2. typu
postnekrotická (těžká akutní pankreatitida)
rekurentní nebo těžká rekurentní akutní pankreatitida
akutní pankreatitida vaskulární onemocnění/ischémie
poradiační
obstrukční obstrukce vývodu (tumor, potraumatická)
pancreas divisum (kontroverzní)
dysfunkce Oddiho svěrače (kontroverzní)
O autorovi| MUDr. Peter Mačinga, MUDr. Tomáš Hucl, Ph. D. Institut klinické a experimentální medicíny, Klinika hepatogastroenterologie e-mail: tomas.hucl@ikem.cz
Obr. 1 Algoritmus léčby bolesti
Obr. 2 Algoritmus léčby pankreatické insuficience