Nádorová onemocnění jsou v celosvětovém měřítku nejčastější příčinou úmrtí. Podle údajů Světové zdravotnické organizace pouze v roce 2008 v jejich důsledku zemřelo na 7,6 miliónu osob. Hledání a následně efektivní implementace moderní léčby do běžné klinické praxe je tak zcela klíčová. Článek se zaměřuje na specifické cíle biologické léčby u karcinomu prsu.
Klíčová slova
cílená léčba * biologika * karcinom prsu * EGFR * mTOR * VEGF
Zatímco u mužů vedoucí příčku mortality zaujímá karcinom plic (29,3/100 000 obyvatel) následovaný karcinomem jater (14,6) a žaludku (14,2), u žen v tomto pohledu dominuje karcinom prsu (12,5/100 000 obyvatel) následovaný karcinomem plic (11,0) či cervixu (7,8). Celosvětově nejčastější onkologickou příčinou úmrtí je tak karcinom plic, na který každoročně umírá okolo 1,5 miliónu osob (v případě karcinomu prsu jde přibližně o půl miliónů žen). Při celkovém hodnocení obou pohlaví z hlediska incidence jednoznačně dominuje karcinom prsu. Následují jej pak karcinomy prostaty, plic, kolorekta a žaludku.(1) Cílená léčba (častěji označovaná jako tzv. biologická léčba) dnes zažívá svůj velký rozmach nejenom na poli onkologie, ale též revmatických onemocnění, chorob spojených s projevy autoimunity či např. u subfoveolární makulární degenerace. Vedle monoklonálních protilátek a inhibitorů proteazomu jsou bohatě využívány tzv. inhibitory tyrozinkináz (TKI). Proteinkinázy, mezi které patří mj. právě i tyrozinkinázy, jejichž hlavním úkolem je fosforylace proteinů, jsou jedněmi z nejdůležitějších enzymů nutných pro přenos signálu uvnitř buňky. Zasahují do celé řady procesů, jakými jsou buněčná proliferace, diferenciace, motilita, metabolismus, genová transkripce či programovaná buněčná smrt, tedy apoptóza. Zmapováním lidského genomu bylo zjištěno, že obsahuje celkem 518 kinázových genů („lidský kinom“), přičemž zmiňované tyrozinkinázy z tohoto množství představují pouze 20 %.
Inhibitory tyrozinkináz jsou i přesto dnes bohatě využívány v léčbě chronické myeloidní leukémie či jiných hematologických malignit (imatinib, dasatinib, nilotinib), makulární degenerace (pegaptanib), karcinomů ledviny a stromálních GIT nádorů (sunitinib), jater (sorafenib) a nově též karcinomu prsu (lapatinib). Z biologických léčiv, resp. z látek zapadajících do konceptu tzv. cílené terapie, je třeba jednoznačně uvést trastuzumab, monoklonální protilátku proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2), a nově i pertuzumab, případně bevacizumab a další. U HR pozitivních/ HER2 negativních tumorů prsu se uplatňuje inhibitor mTOR, everolimus.
Receptory pro lidský epidermální růstový faktor
Skupina HER (human epidermal growth factor) receptorů se nachází na buněčné membráně epitelových, mezenchymálních a nervových buněk. Jsou významné především pro jejich růst a dělení. Každý z receptorů se skládá z extracelulární a intracelulární části, která může mít tyrozinkinázovou aktivitu (HER3 ji postrádá). Aktuálně rozlišujeme celkem čtyři typy receptorů HER skupiny, přičemž na extracelulární části receptoru HER2 je z farmakoterapeutického hlediska důležitá přítomnost domén II a IV.
Za fyziologického stavu je na buněčné membráně exprimováno okolo 25?50 000 receptorů HER2. U karcinomu prsu se však tento počet zvyšuje 10?100krát a celkově tak jejich počet na každé jedné buňce může dosáhnout počtu dvou miliónů. Nadměrná exprese HER2 je přitom zjišťována u 20?25 % případů karcinomu prsu. Důsledkem této vysoké exprese je nepřiměřené dělení buněk. Amplifikace s počtem kopií vyšším než pět je provázena výrazně nižším přežíváním, neboť je provázena vyšší agresivitou tumoru.(2) Klíčová pro nitrobuněčný přenos signálu je jejich dimerizace ? hetero- či homodimerizace, přičemž HER2 je nejčastějším dimerizačním partnerem. Z patofyziologického hlediska je nejvýznamnější heterodimerizace HER2/HER3. Důsledkem je aktivace cest PI3K/Akt, Ras/MEK/MAPK a STAT, a tedy zvýšená exprese genů podporujících proliferaci, přežívání, migraci a v neposlední řadě inhibujících apoptózu.
Možnosti ovlivnění HER
Ačkoliv blokáda tyrozinkinázové domény HER3 receptoru není relevantní, neboť receptor disponuje pouze neaktivní kinázou, blokáda jiných cest na HER3 by se mohla stát zajímavým terapeutickým cílem. Dnes užívaný trastuzumab je monoklonální protilátka proti HER2 inhibující proliferaci buněk zabráněním HER2-zprostředkované aktivace nitrobuněčných signálních drah. Dále aktivuje na protilátce závislou buněčnou toxicitu a konečně blokuje štěpení (cleavage) HER2 a brání uvolnění extracelulární domény HER2. Nově dostupný pertuzumab je první účinnou látkou v nové třídě inhibitorů HER2 dimerizace, přičemž má potenciál aktivovat cytotoxicitu indukovanou protilátkou. Každá z uvedených látek se váže na jiné domény HER2 a jejich současné léčebné využití tak skýtá možnost synergického působení. Zatímco trastuzumab se váže na doménu IV, pertuzumab se váže na subdoménu II a inhibuje ligandemaktivovanou dimerizaci.
Trastuzumab signifikantně prodlužuje délku přežívání u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu. Pro toto konstatování mj. svědčí práce Salmona a kol., ve které jeho kombinace se standardní chemoterapií oproti chemoterapii samotné významně zvýšila hodnotu celkového přežití (n = 469) ? 25,1 vs. 20,3 měsíce (RR: 0,80; p = 0,046). Výrazně delší byla i doba do progrese onemocnění (7,4 vs. 4,6 měsíce; p < 0,001), vyšší procento objektivní odpovědi (50 % vs. 32 %, p < 0,001), delší trvání odpovědi (medián 9,1 vs. 6,1 měsíce; p < 0,001) a nižší úmrtnost v 1. roce (22 % vs. 33 %; p = 0,008) ? Obr. 1.(3) K obdobnému závěru dospěli i autoři další studie, ve které trastuzumab + docetaxel (n = 92) oproti docetaxelu v monoterapii (n = 94) rovněž zvyšoval celkové přežití ? 22,7 vs. 31,2 měsíce (p = 0,03) ? Obr. 2. Ve prospěch trastuzumabu svědčila rovněž vyšší odpověď na léčbu (61 % vs. 34 %; p = 0,0002), doba do progrese onemocnění (medián 11,7 vs. 6,1 měsíce; p = 0,0001), doba do selhání léčby (medián 9,8 vs. 5,3 měsíce; p = 0,0001) a trvání odpovědi (medián 11,7 vs. 5,7 měsíce; p = 0,009).(4) Mimo jiné s odkazem právě na uvedené studie je možné říci, že přidání trastuzumabu k chemoterapii jednoznačně zlepšuje přežívání bez progrese v léčbě 1. linie. Trastuzumab je tedy základem terapie HER2+ karcinomu prsu ve všech jeho stadiích. Diskutována je však otázka jeho rezistence, ať již primární (časná forma karcinomu: 40?60% reziduální riziko navzdory adjuvantně podávanému trastuzumabu; pokročilá forma karcinomu: do 70 % pacientů nereaguje na monoterapii trastuzumabem), nebo sekundární (všichni HER2+ pacienti s pokročilým karcinomem prsu se stanou trastuzumab rezistentní). Rezistence je tak velkým problémem a výzvou zároveň. Bohužel i navzdory vysokým odpovědím většina nemocných dospěje do stadia progrese onemocnění. Klinickými studiemi je dosud prokázáno, že v takovém případě je možné nemocným podat jeho kombinaci s kapecitabinem či lapatinibem nebo lapatinibu s kapecitabinem, přičemž veškeré kombinace vyznívají co do účinnosti lépe než samotná monoterapie. Nově se však dokonce ukazuje, že v případě tumorů rezistentních na trastuzumab je kombinace kapecitabinu s lapatinibem účinnější než jeho kombinace s trastuzumabem, a to jak ve smyslu delšího přežívání bez progrese (6 vs. 4,5 měsíce; p = 0,006), nově zjištěných mozkových metastáz (3 % vs. 12 %; p = 0,16) či ve smyslu počtu nemocných s dobou přežívání delší 6 měsíců (55 % vs. 35 %; p = 0,005).(5) Lapatinib ovlivňuje nejenom doménu HER2, ale i HER1 a schválen je k užití u žen s karcinomem prsu zvýšeně exprimujícím HER2. Přesto však je třeba zmínit, v souladu s výše řečeným, že intracelulární doména HER1 jakožto terapeutický cíl u karcinomu prsu není tolik důležitá, jako je tomu v případě HER2. Studie II. fáze u pokročilého karcinomu s HER1 inhibitorem, gefitinibem, tak prokázaly pouze minimální terapeutickou účinnost (pozn.: gefitinib je v ČR schválen k užití výhradně u nemocných s pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s aktivačními mutacemi EGFR-TK). Exprese HER1 proto není prediktorem odpovědi na lapatinib. Klinicky velmi podstatnou výhodou lapatinibu je mj. právě jeho intracelulární místo působení. Mnohdy totiž dochází k vytvoření tzv. zkrácených či zanořených forem HER2 receptorů, označovaných jako p95HER2, u kterých schází extracelulární část, tedy cílové místo pro trastuzumab. Účinnost lapatinibu však touto skutečností není dotčena vůbec.
Letošní výsledky jsou tak mj. v souladu s v loňském roce publikovanou studií ASMO, ve které kombinace lapatinib + kapecitabin byla účinná u žen s karcinomem prsu metastazujícím do mozku a s progresí při léčbě trastuzumabem. V souboru 203 osob s mediánem sledování 10,5 měsíce byla celková odpověď dosažena ve 27,1 %, z čehož kompletní remise činila 2,4 %. Medián přežívání bez progrese činil 7 měsíců a medián celkového přežití 13 měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl syndrom ruka-noha (58,8 %), nevolnost (55,3 %), únava (48,9 %), nechutenství (45,9 %, vyrážka (36,5 %) a průjem (35,4 %).(6) Účinnost lapatinibu v 1. linii metastatického HER2+ karcinomu prsu byla hodnocena v randomizované a placebem kontrolované studii 3. fáze u žen, které dosud nebyly léčeny trastuzumabem (n = 3147). Při mediánu sledování 47,4 měsíce v lapatinibovém a 48,3 měsíce v placebovém rameni studie bylo přežívání bez známek onemocnění dosaženo u 13 %, resp. 17 % osob ? HR: 0,83 (p = 0,053). Při uvažování pouze HER2+ osob byl účinek lapatinibu marginální a dle autorů studie je možné lapatinib považovat za alternativu pro nemocné, které nemohou být léčeny trastuzumabem.(7)
Duální blokáda HER2 však jednoznačně svědčí o významu kombinace trastuzumabu s lapatinibem (NeoALLTO, NeoSphere, CherLob, NSABP-B41), případně trastuzumabu s pertuzumabem (CLEOPATRA).
Právě pertuzumab je schválený v 1. linii v kombinaci s trastuzumabem + docetaxelem, přesto však trastuzumab zůstává standardem v prvoliniové terapii. Kombinace lapatinib/kapecitabin je alternativa pro další linie léčby či u specifických podskupin nemocných.
Pro ilustraci uveďme výsledky i posledně zmíněné studie CLEOPATRA.(8) Studie byla dvojitě zaslepená a zapojeno do ní bylo 204 center v 25 zemích. Medián celkového přežití činil 37,6 měsíce v rameni placeba (trastuzumab + docetaxel bez pertuzumabu), ovšem u pertuzumabu nebyl vůbec dosažen ? HR: 0,66 (p = 0,0008). Investigátory hodnocené přežívání bez progrese dosahovalo hodnoty 12,4 vs. 18,7 měsíce ve prospěch pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem ? HR: 0,69 ? Obr. 3.
Látky ovlivňující mTOR
Na klinické úrovni je aktuálně využívána látka makrolidové struktury, everolimus. Jde o selektivní inhibitor proteinkinázy mTOR (mammalian target of rapamycin), tedy polyfunkční kinázy hrající klíčovou úlohu v transdukci intracelulárních signálů, přičemž je důležitá především pro přechod z fáze G1 do S buněčného cyklu. Vedle dalších terapeutických indikací je v kombinaci s inhibitorem aromatáz, exemestanem, využíván k léčbě HR pozitivního/HER2 negativního pokročilého karcinomu prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.
Účinnost uvedené kombinace je podložena výsledky několika klinických studií. Mezi nimi uveďme studii 3. fáze porovnávající kombinaci everolimu s exemestanem (E/E) oproti exemestanu v kombinaci s placebem u postmenopauzálních žen s hormon-pozitivním pokročilým karcinomem prsu (n = 724) s rekurencí nebo progresí po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatáz (BOLERO-2). V rámci průběžného hodnocení účinnosti (při mediánu sledování 7,6 měsíce) činil medián přežívání bez progrese (PFS) při hodnocení místním investigátorem 6,9 měsíce při léčbě E/E, zatímco při podávání samotného exemestanu pouze 2,8 měsíce (HR pro progresi nebo úmrtí: 0,43; 95% CI: 0,35?0,54; p < 0,001); při centrálním hodnocení daný rozdíl činil 10,6 vs. 4,1 měsíce (HR: 0,36; 95% CI: 0,27?0,47; p < 0,001). I při delším intervalu sledování (18 měsíců) přetrvává výrazný rozdíl mezi léčebnými rameny, přičemž pacientky léčené kombinací mají při hodnocení místním investigátorem signifikantně delší přežívání bez progrese onemocnění (7,8 měsíce vs. 3,2 měsíce, HR = 0,45 [95% CI: 0,38 – 0,54]; log-rank p < 0001). Při centrálním hodnocení byl zaznamenán ještě významnější rozdíl (11 měsíců vs. 4,1 měsíce; HR = 0,38; 95% CI: 0,31–0,48; log-rank p < 0,0001).(10) Pozorovaný rozdíl byl přitom konzistentní napříč všemi podskupinami nemocných. Významně vyšší při podání dvojkombinace byla i odpověď na léčbu hodnocená na základě lokálního nálezu - 12,6 % vs. 1,7 % (p < 0,001).(10) Do okamžiku konečné analýzy bylo zaznamenáno 200 úmrtí, přičemž v souladu s výše uvedenými daty zemřelo méně žen na kombinační léčbě - 25,4 % vs. 32,2 %.(10)
Exemestan plus everolimus prodlužoval PFS u pacientů bez ohledu na přítomnost viscerálních metastáz. Nemocní s těmito metastázami měli o 53 % nižší riziko PFS příhody – HR: 0,47 (95% CI: 0,37–0,60). Kombinační léčba prodlužovala PFS u osob s viscerálními metastázami nezávisle na ECOG PS. Medián PFS pro nemocné s ECOG PS = 0 byl při kombinační léčbě vyšší – 6,83 vs. 2,76 měsíce. Medián PFS byl vyšší i pro nemocné s ECOG PS ? 1, a sice 6,77 vs. 1,45 měsíce. Nemocní bez viscerálních metastáz měli 59% snížení rizika PFS příhody (HR: 0,41; 95% CI: 0,31–0,55). Kombinovaná léčba prodlužovala PFS i u nemocných s kostními metastázami – 12,88 vs. 5,29 měsíce – HR: 0,33 (95% CI: 0,21–0,53).(11, 12) U nemocných užívajících kombinaci E/E bylo patrné i zlepšení kvality života oproti rameni exemestanu v kombinaci
s placebem.(13)
Možnosti ovlivnění VEGF
V přehledu látek nelze jistě opomenout ani bevacizumab, jenž je t. č. v České republice mj. schválen k použití v kombinaci s paklitaxelem v 1. linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu nebo rovněž v 1. linii, ovšem v kombinaci s kapecitabinem. Připomeňme, že jde o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku namířenou proti VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor), čímž zabraňuje vazbě VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VERFR-2) na povrchu endoteliálních buněk. Důsledkem je snížená vaskularita tumorové masy a inhibice růstu nádoru.(14?15)
Z recentních studií uveďme otevřenou studii II. fáze, v rámci které byla hodnocena účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem v 1. linii HER2+ lokálně recidivujícího či metastazujícího karcinomu prsu (n = 88). Medián sledování činil 8,8 měsíce, celkové odpovědi bylo dosaženo u 73 % osob, z čehož 7 % představovala kompletní odpověď. Medián přežití bez progrese činil 14,4 měsíce, a to při nikterak nezměněném profilu nežádoucích účinků.(14) Z letošního roku pochází další nezaslepená studie II. fáze, ve které byl bevacizumab použit jako udržovací léčba po indukční chemoterapii docetaxelem a kapecitabinem (n = 79). I zde autoři poukazují na významný přínos bevacizumabu s pozorovanou celkovou odpovědí u 61 % osob, z čehož kompletní odpověď činila 8 %. Medián přežití bez progrese činil 11 měsíců.(15)
Výhledově nadějné přístupy
Recentně je v léčbě karcinomu prsu diskutován i erlotinib (pozn.: v ČR je erlotinib dostupný výhradně v indikaci nemalobuněčného karcinomu plic či karcinomu pankreatu). Jedná se o karcinom, jenž nevykazuje přítomnost ani estrogenových (ER) ani progesteronových receptorů (PR) ani pozitivitu HER2, tzv. trojitě negativní karcinom prsu (TNBC). Jde o vysoce proliferující typ tumoru senzitivní k systémové chemoterapii, ovšem i navzdory této skutečnosti prognóza nemocných zůstává stále velmi nepříznivá z důvodu vzniku metastáz, obzvláště pak jde-li o nádory pozitivní na HER2 či ER. Vedle erlotinibu jsou zde snahy o využití dalších, již výše uvedených tyrozinkinázových inhibitorů, jakými jsou sunitinib (inhibitor receptorů pro destičkový růstový faktor (PDGFR-alfa a PDGFR-beta), receptorů pro endotelový růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3) a dalších kináz ovlivňujících buněčný cyklus – KIT, FLT3 aj.), olaparib (dosud u nás není registrován v žádné indikaci, byť úspěšně testován byl též např. u karcinomu ovarií; působí jako inhibitor poly(ADP-ribosa)-polymerázy, PARP, tedy enzymu uplatňujícího se při opravách deoxyribonukleové kyseliny), iniparib či dasatinib a imatinib (inhibitory BCR/ABL).(16?24)
V léčbě HR+ pokročilého karcinomu prsu se jeví jako slibná látka perorální inhibitor dráhy PI3K buparlisib (BKM120), který je v současné době hodnocen ve studiích fáze II a III.(25)
Závěr
Látky s potenciálem blokovat aktivitu HER receptorů, respektive na ně navázaných tyrozinkináz, jsou dnes stěžejní v léčbě na ně pozitivního karcinomu prsu. Bohatě využíván je především trastuzumab, jemuž v poslední době sekundují lapatinib a pertuzumab. V rámci cílené léčby je využíván rovněž bevacizumab blokující VEGF. Výhledově lze očekávat využití dalších látek zacílených na další významné struktury pro růst, diferenciaci či množení nádorově změněných buněk. V léčbě pokročilého hormonálně pozitivního karcinomu prsu je u postmenopauzálních pacientek refrakterních na léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy nově používán blokátor mTOR – everolimus v kombinaci s exemestanem.
Mezi další látky, které by výhledově mohly být používány v léčbě HR+ karcinomu prsu, patří inhibitor dráhy PI3K/Akt/ mTOR buparlisib (BKM120).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura
1. Globocan 2008. IARC, 2010.
2. SLAMON, DJ., CLARK, GM., WONG, SG., et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987, 235, p. 177–182.
3. SLAMON, DJ., LEYLAND-JONES, B., SHAK, S., et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001, 344, p. 783–792.
4. MARTY, M., COGNETTI, F., MARANINCHI, D., et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4265–4274.
5. BIAN, L., WANG, T., ZHANG, S., et al. Trastuzumab plus capecitabine vs. lapatinib plus capecitabine in patients with trastuzumab resistance and taxane-pre-treated metastatic breast cancer. Tumour Biol. 2013, 34, p. 3153–3158.
6. CETIN, B., BENEKLI, M., OKSUZOGLU, B., et al. Lapatinib plus capecitabine for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a review of the Anatolian Society of Medical Oncology (ASMO) experience. Onkologie, 2012, 35, p. 740–745.
7. GOSS, PE., SMITH, IE., O‘SHAUGHNESSY, J., et al. Adjuvant lapatinib for women with early-stage HER2-positive breast cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 88–96.
8. SWAIN, SM., KIM, SB., CORTÉS, J., et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 study. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 461–471.
9. BASELGA, J., CAMPONE, M., PICCART, M., et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 366, p. 520–529.
10. PICCART, M. Final Progression-free survival analysis of BOLERO-2:a phase III trial od everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer [SABCS abstract P6-04-02]. Cancer Res, 2012, 72(suppl24).
11. GNANT, M., BASELGA, J., RUGO, HS., et al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2. J Natl Cancer Inst, 2013, 105, p. 654–663.
12. CAMPONE, M., BACHELOT, T., GNANT, M., et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advanced breast cancer: subgroup analysis from the BOLERO-2 study. Eur J Cancer, 2013, 49, p. 2621–2632.
13. BURRIS HA. III., LEBRUN, F., RUGO, HS., et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled, BOLERO-2 trial. Cancer, 2013, 119, p. 1908–1915.
14. CROOM, KF., DHILLON, S. Bevacizumab: a review of its use in combination with paclitaxel or capecitabine as first-line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer. Drugs, 2011, 71, p. 2213–2229.
15. MILES, D., ZIELINSKI, C., MARTIN, M., et al. Combining capecitabine and bevacizumab in metastatic breast cancer: a comprehensive review. Eur J Cancer, 2012, 48, p. 482–591.
16. CAPPUZZO, F., CIULEANU, T., STELMAKH, L., et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. 2009 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl; abstr 8001).
17. MILLER, VA., O‘CONNOR, P., SOH, C., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2009 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl; abstr LBA8002).
18. COHEN, EE., SUBRAMANIAN, J., GAO, F., et al. Targeted and cytotoxic therapy in coordinated sequence (tactics): erlotinib, bevacizumab, and standard chemotherapy for non-small-cell lung cancer, a phase ii trial. Clin Lung Cancer, 2012, 13, p. 123–128.
19. UENO, NT., ZHANG, D. Targeting EGFR in triple negative breast cancer. J Cancer, 2011, 2, p. 24–328.
20. HUDIS, CA., GIANNI, L. Triple-negative breast cancer: an unmet medical need. Oncologist, 2011, 16(Suppl 1), p. 1–11.
21. PIERCE, A., MCGOWAN, PM., COTTER, M., et al. Comparative antiproliferative effects of iniparib and olaparib on a panel of triple-negative and non-triplenegative breast cancer cell lines. Cancer Biol Ther, 2013, 14(6), p. 537–545.
22. LIU, JF., TOLANEY, SM., BIRRER, M., et al. A Phase 1 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer. Eur J Cancer, 2013, 49, p. 2972–2978.
23. MALAVAKI, CJ., ROUSSIDIS, AE., GIALELI, C., et al. Imatinib as a key inhibitor of the platelet-derived growth factor receptor mediated expression of cell surface heparan sulfate proteoglycans and functional properties of breast cancer cells. FEBS J, 2013, 280, p. 2477–2489.
24. SCHER, KS., SOMLO, G. Dasatinib: a novel therapy for breast cancer? Expert Opin Investig Drugs, 2013, 22(6), p. 795–801.
25. SANCHEZ, CG., MA, CX., CROWDER, RJ. Preclinical modeling of combined phosphatidylinositol-3-kinase inhibition with endocrine therapy for estrogen receptorpositive breast cancer. Breast Cancer Res, 2011,13, R21. e-mail: slivaj@seznam.cz
Summary
Sliva, J. Targeted treatment for breast cancer Tumours are the most common cause of death all around the world. According to data from the World Health Organization, they were responsible for around 7.6 million deaths in 2008. Thus, extensive research for new drugs is strongly needed and their implementation into clinical practice is absolutely crucial. In this article, we focus on specific targets of biological therapy for breast cancer.
Key words
targeted therapy * biologics * breast cancer * EGFR * mTOR * VEGF
O autorovi| MUDr. Jiří Slíva, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav farmakologie Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie
Obr. 1 Celkové přežití při použití kombinace trastuzumabu se standardní chemoterapií oproti chemoterapii samotné Podle SLAMON, DJ. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against her2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM, 2001, Vol. 344, No. 11, p. 783–792.
Obr. 2 Celkové přežití při použití trastuzumabu + docetaxelu (n = 92) oproti docetaxelu v monoterapii Podle MARTY, M., et al. Randomized Phase II Trial of the Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group. JCO, 2005, Vol. 23, p. 4266–4273.
Obr. 3 Přežívání bez progrese při použití pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem Podle SWAIN, S., et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 study. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 461–471.
R