Crohnova choroba

Zdravi.euro.cz

10. 2. 2001 0:00

Prof. MUDr. Jiří Kocián, DrSc.

Mediscan, Praha

Klíčová slova

m. Crohn • imunologické odchylky • diagnostika • terapie • 5-ASA • imunosupresiva • infliximab

Crohnova choroba, nazvaná po jejím popisu Crohnem a spol. (7) v roce 1932 jeho jménem, je pro nás stále ještě chorobou temnou, bez jednotného etiologického faktoru, i když se nad jeho odhalením stále intenzivně bádá. Zatím naše znalosti připomínají neúplnou mozaiku, kde chybí některé její sou části.

Jde o zánětlivou chorobu postihující celou tloušťku střevní stěny (17, 40), v třetině případů je postiženo jen tenké střevo, v třetině tenké i tlusté střevo a v třetině jen kolon i s postižením anální krajiny. Histologicky kompatibilní případy m. Crohn jsou popsány vzácně v ústech, jícnu, žaludku a duodenu (15).

Zatím ani dobře nevíme, jde-li o jednu chorobu s různým průběhem, nebo o dvě (i více) choroby, které se snažíme vtěsnat pod jednu diagnózu. Připouští se i kombinace jedné základní choroby s různou odpovědí. Greenstein a spol. (11) se pokusili o rozlišení dvou forem Crohnovy nemoci, podle produkce interleukinu 1b makrofágy: při jeho snížení je snížena imunitní odpověď a choroba se manifestuje píštělemi, abscesy a perforacemi, histologicky pak připomíná lepromatózní lepru, naopak při zvýšené produkci IL-1b se choroba projeví přemrštěnou imunitní odpovědí a vznikem ztluštělé stěny tenkého nebo tlustého střeva s následnými strikturami, histologicky tak připomíná tuberkuloidní lepru.

Etiologie a patogeneze

Od počátku se hledal infekční činitel, ale přímo zánět působící bakterie se nenašly. Klíčovým faktorem v patogenezi Crohnovy choroby je patologická aktivace slizničního imunitního systému, jako odpovědi na působení antigenu (29). Tímto antigenem může být nyní obviňovaný spalničkový virus (18). Předpokládá se, že čím časnější infekce tímto virem dítě postihne, tím je vyšší pravděpodobnost vzniku Crohnovy choroby později v životě. Původně se pomýšlelo na yersinie (Y. enterocolica a Y. paratuberculosis), protože působí zánět v ileocekální krajině, ale tento zánět je akutní a nevznikne z něj m. Crohn, dále se podezřívalo Mycobacterium kansasi nebo paratuberculosis, prokazovaly se antigeny listerií, E. coli a streptokoků, ale žádná z těchto bakterií se nepodílí na vzniku m. Crohn ve 100 % (17).

Byla nalezena fokální distribuce komplementu C3 mRNA v epitelových buňkách krypt (nejsou mezi klky), v místech tvorby abscesů za přítomnosti leukocytů, komplement C4 mRNA je lokalizován v mastocytech (10). Aktivace komplementu může přispívat k chronickému zánětlivému stavu. Je snížena fagocytóza a antibakteriální aktivita lymfocytů – zabíječů (4), takže endotoxiny přítomných bakterií mohou přispívat k chronickému zánětlivému stavu uvolněním prozánětlivých mediátorů – cytokinů, PGE2, LTB4 a TNF-a (29). V konečné fázi se uznává i účast obstrukcí střevních cév (9), prokazuje se vzácně i mezenteriální lymfangoitida. Byly nalezeny akutní vaskulární léze kapilár vyvolané expresí inhibitoru plazminogen-aktivátoru typu 1 (PAI–1) (8). V ileu dochází k atrofii medie submukózních arterií během exsudativních a fibrotizujících změn, následkem je zvýšená vaskulární rezistence mezi submukózními a distálními mezenterickými arteriemi, vedoucí až ke vzniku střevních infarktů (38). Pak následuje invaze střevních bakterií do ischemizovaných úseků střevní stěny (15) a vznik aftózních slizničních lézí s adhezí molekul HLA-DR a makrofágů (27). Bohužel nám stále chybí ona příčina, která „nastartuje“ tyto imunitní odpovědi.

Za rizikové faktory se považuje hlavně kouření (39); zde existuje rozpor mezi Crohnovou chorobou, kde kouření zhoršuje průběh nemoci, a příbuznou chorobou ulcerózní kolitidou, kde se naopak snižuje její prevalence u kuřáků (37). Kouření u m. Crohn zvyšuje 2x riziko rekurence choroby po operaci, a to v závislosti na dávce, ženy mají výsledky ještě horší (39). Účinek kouření se vysvětluje několika mechanizmy – uzávěrem cév po zvýšené sekreci katecholaminů a zvýšené pohotovosti k trombózám, po nikotinu totiž stoupá počet odloupaných endotelií cév (16), dokládá se i snížení poměru T-helperů k T- -supresorům a dále zvýšená produkce cytokinů – TNF-a a IL-6 (39). Za další rizikový faktor se považuje expozice aluminiu, a to již od mladého věku – z obalů od čokolád, žvýkaček, z plechovek coca-coly, z hliníkových příborů a nádob (18). Ženy užívající hormonální antikoncepci mají mít vyšší pohotovost ke vzniku Crohnovy choroby, stejně jako chovatelé ptáků a hlodavců (18). Zato se neprokázal vliv zvýšené spotřeby rafinovaného cukru, neboť se zjistilo, že ta je až druhotná, při zvýšené potřebě energie u malabsorpcí vyvolaných postižením stěny tenkého střeva (16).

Proti vzniku Crohnovy choroby by měl chránit vyšší obsah vlákniny a mořských ryb ve stravě, delší kojení v dětství, častější transfúze krve v anamnéze, apendektomie a fyzická práce (25).

Klinický obraz

Crohnova choroba začíná obvykle mezi 20. a 30. rokem věku, ale i později, nenápadně, občasnými postprandiálními bolestmi v břiše, neurčité lokalizace, nemocný je unaven, má subfebrilní teplotu, hubne, má nechutenství a může mít i několik průjmovitých stolic denně, zcela výjimečné je krvácení do stolice (17). Známe však i prudké počátky choroby s vysokou teplotou a profúzními průjmy – stav bývá nejednou zaměňován za salmonelózu nebo dysenterii a až další průběh odhalí pravou příčinu obtíží. Po delším trvání choroby může docházet k subileózním stavům až k úplnému uzávěru (ileu). Jako komplikace se tvoří striktury, píštěle entero- -enterální, entero-kutánní, entero-vaginální a torpidní perianální, mohou se tvořit abscesy (40). Jako komplikaci můžeme označit i vznik kostní demineralizace – osteopenie nebo až osteoporózy (15, 31). Extraintestinální projevy – nejrůznější artritidy, iridocyklitida, kožní prchavé exantémy, hluboké trombózy (24). Tyto příznaky se mohou objevit současně se vznikem střevního postižení, ale i po něm a nejsou vzácné případy, kdy extraintestinální příznaky předcházejí postižení střev.

Odhaduje se, že nových případů m. Crohn se objeví 4 – 9 / 100 000 obyvatel za rok, tj. 400 – 900 nemocných. Zdá se, že přibývá případů s postižením tlus tého střeva a forem smíšených, ale není zcela jasné, jde-li o skutečný přírůstek, nebo jen o lepší diagnostiku těchto forem (16).

Diagnostika

Zatím je ještě stále zlatým standardem RTG vyšetření trávicí trubice kvalitní neflokulující kontrastní látkou nebo provedení enteroklýzy a odečtení zkušeným rentgenologem. Hledají se 3 znaky této choroby – stenóza určitého úseku střeva („string-sign“ – příznak provázku), dále různě dlouhý poškozený úsek střeva zánětem se ztluštěním stěny a deformacemi i defekty v náplni. Před takovým úsekem by měly být vidět i prestenotické dilatace (Obr. 1, 2 a 3). Rentgenolog popíše i všechny komplikace – píštěle, abscesové dutiny. Ultrazvukové vyšetření se dá využít orientačně k zobrazení ztluštělých úseků střeva. Počítačová tomografie (CT) a nověji i spirální CT s transparentním klyzmatem ukáže přesně lokalizaci procesu a změří ztluštění stěny – zatímco u zdravých osob je 2,1 až 2,5 mm, u nemocných s Crohnovou chorobou až 4 až 12,5 mm (32). Magnetická rezonance se používá k řešení spletitějších případů, po několika operacích a podobně (25). Izotopové vyšetření pomocí leukocytů značených 99mTc HMPAO napomůže k zobrazení postiženého úseku (20). Endoskopicky v akutním stadiu můžeme zastihnout aftózní léze na neporušené sliznici, ty se později změní v hluboké lineární vředy a konečný obraz svým pseudopolypózním vzhledem připomíná dlažební kostky („cobblestone relief“).

Stále se hledají laboratorní markery, které by od sebe odlišily m. Crohn a ulcerózní kolitidu, eventuálně určily aktivitu choroby a předpověděly relaps. Pracuje se na sérologických, fekálních a tkáňových markerech, ale výsledky nejsou jednoznačné. Používá se test permeability střeva a určuje se krevní proud v mezenteriálních cévách barev nou dopplerovskou echografií, při akutní chorobě množství krve stoupá (23). Histolog pak v biopsiích odebraných při endoskopii hledá granulomatózní uzlíky.

Léčba

Jejím účelem je ovlivnit zánětlivý proces ve střevě, snížit počet remisí, udržet slušný stav výživy nemocného a ulevit mu symptomaticky, tj. zajistit mu co nejlepší kvalitu života. Léčbu můžeme rozdělit na dietní, režimovou, medikamentózní a chirurgickou.

Dieta

V klidovém stadiu choroby podáváme běžnou stravu s dostatkem všech živin, hlavně bílkovin, vitaminů a ostatních prvků s menším obsahem vlákniny v 5 až 7 menších porcích denně. Je třeba respektovat všechny intolerance, z nichž nejčastější, laktózová, je přítomna u 40 % nemocných (26). Při recidivě základní nemoci přejdeme na nutričně definovanou (polymerickou) dietu, kterou lze podat per os – preparáty Preciten, Biosorbin, Nutrilac, Nutrodrink apod., chemicky definovanou dietu (elementární) je nutno podat nazogas trickou sondou pro její nepříjemnou chuť (17). Lepší jsou bezezbytkové preparáty (avšak příslušně drahé) – Vivonex a Vivasorb. Používají se i hydrotermálně upravené obiloviny, po kterých stoupá uvolňování antisekrečního faktoru, takže se zlepšují klinické příznaky a normalizuje se stolice (2). Byla již připravena léčebná dieta obohacená o TGF-b, jejíž účinky se projeví již po 8 týdnech, kdy dochází ke klinické remisi, klesá IL-1 a interferon k-mRNA (10). Tekutá dieta, bohatá na n-3 mastné kyseliny s přidáním antioxidantů (selenu, vitaminu C a E), zvýší aktivitu superoxiddismutázy, sníží podíl arachidonové kyseliny jako prekurzoru prozánětlivých prostaglandinů a zvýší podíl eikosapentaenové kyseliny (17).

Totální parenterální výživu předepisujeme ve snaze uklidnit střevo a snížit jeho antigenní nálož, většinou však nepřekračujeme 2, maximálně 3 týdny, neboť pak se již obáváme atrofie sliznice chorobou nepostižených úseků střeva. Proti bolesti podáme spazmolytika, při velké malabsorpci a mnoha průjmovitých stolicích denně se pokusíme zpomalit pasáž tenkým střevem kodeinem (15 nebo 30 mg), Diolanem (ve stejných dávkách) a podáváme kalcium karbonát 0,5 – 2 g denně, po jídle (16). Tento postup je přísně kontraindikován u stenóz a striktur tenkého střeva.

Z režimových opatření je to na prvém místě zákaz kouření, při akutním vzplanutí choroby má nemocný udržovat klid na lůžku, naopak v klidovém stadiu může pracovat, neboť pohyb zabrání atrofii svalstva a kostí (17).

Medikamentózní léčba

Salazopyrin (Sulfasalazin) se ještě někde na Crohnovu chorobu tlustého střeva používá. Původně jde o nesteroidní antirevmatikum, kdy ve 40. letech ve Švédsku si Nana Swarzová všimla, že se zlepšili nemocní s ulcerózní kolitidou užívající tento preparát na revma toi dní artritidu. Podává se v dávkách 4x 1 dražé po 500 mg denně nebo lokálně v čípcích. Má mnoho nežádoucích účinků – dyspepsii, cefaleu, myalgii, polékovou teplotu, průjem, urtiku a z toxických účinků poškození jater, pankreatu, vznik anémie, agranulocytózy, hypospermie u mužů, poškození nervů a tachykardii (16). Toto léčivo se v terminálním ileu rozpadá vlivem střevních bakterií na účinnou látku 5-ASA (5- -aminosalicylovou kyselinu) a sulfapyridin, který je zodpovědný za většinu nežádoucích účinků (14). Proto se nyní používají léky na bázi 5-ASA. Při jejím podání per os však dochází ke vstřebání již v proximálních částech tenkého střeva, takže účinná látka se nedostane na místo svého určení. Byly proto připraveny 3 formy preparátů, které by předčasnému vstřebávání zabránily:

tzv. prodrug (dvě molekuly 5-ASA navázané na sebe), účinná látka se uvolní až v distálním ileu – preparát Dipentum (Pharmacia Upjohn, S), není zatím registrován;

zpožděné uvolnění 5-ASA z obalu eudragitu rovněž až v ileu – preparáty Asacol (Tillots, CH, tablety po 400 mg), Salofalk (Falk, D, tablety po 250 mg a 500 mg), Salozinal (Pro-Med, CZ, tablety po 250 mg);

trvalé uvolňování 5-ASA s etylcelulózou – preparát Pentasa (Ferring, DK, tablety po 500 mg);

topické podání ve formě čípků – Asacol – 500 mg, Salofalk – 250 a 500 mg, Pentasa 1 g, nebo klyzmata – Asacol 4 g, Salofalk 4 g.

Obvyklá dávka je 2,0 – 2,4 g 5-ASA denně, klyzma 1x na noc. Ani preparáty 5-ASA nejsou bez nežádoucích účinků – cefalgie, nauzea, průjem, flatulence, poléková teplota, pankreatitida, myokarditida, LE-like syndrom, artralgie. Tyto účinky jsou ale mnohem řidší než po Salazopyrinu.

Mechanizmus účinku – 5-ASA – blokuje prostaglandinsyntetázu (dříve cyklooxygenázu) a lipooxygenázu, takže brání vzniku PGE2 a LTB4 a vychytává volné kyslíkové radikály (16). Objevují se nové preparáty pomalu uvolňující 5-ASA (mesalazin), jejich dávkování je vyšší, až 3 – 4 g denně při daleko lepší snášenlivosti (6). 4-ASA (4-aminosalicylová kyselina), známá u nás dlouho jako antituberkulotikum PAS, na tento preparát se jaksi pozapomnělo, neboť jeho denní dávka je 1,5 g a je dokonce méně toxický (35).

Kortikoidy

Podávají se v akutním stadiu Crohnovy choroby ve vysokých dávkách 60 až 80 mg Prednizonu denně, nebo ve formě pulzní terapie (Urbason 0,5 – 1,0 ml denně) (17). Při delším podávání vyšších dávek se obáváme nežádoucích účinků – vzniku diabetes mellitus, osteoporózy, hypertenze, katarakty, peptického vředu žaludku nebo duodena, myopatie, hyperlipidémie a odmaskování dosud latentní infekce pro imunosupresi.

Méně nežádoucích účinků je pozorováno po triamcinolonu nebo po přechodu na intermitentní dávkování, např. dvojnásobných dávek obden, nebo přechod na udržovací dávky, kdy 7,5 mg Prednizonu se považuje za poměrně bezpečnou dávku (16). Používat se začínají rychle se metabolizující kortikoidy, z nichž je u nás k dispozici jen Budesonid (Entocort-Astra, S, klyzmata po 2 mg). Účinek kortikoidů se vysvětluje blokádou fosfolipázy A2 lipomodulinem, jehož syntéza je kortikoidy podporována. Tím je přerušen metabolizmus fosfolipidů na arachidonovou kyselinu.

Imunosupresiva

Důvodem jejich použití jsou imunologické abnormality (22). Azatioprin (Imuran, GlaxoWellcome, GB, tablety po 25 a 50 mg, podává se v dávce 2,5 mg/kg/den, je metabolizován na 6- -merkaptopurin, který lze podat i přímo (Puri Nethol, GlaxoWellcome, GB), jejich další metabolit 6-thiosírová kyselina je včleněna do řetězců DNA, kde v lymfocytech blokuje aktivaci genu a inhibuje tak jejich proliferaci, po jejich dlouhodobém podávání jsou popisovány non-hodgkinské lymfomy, ale u mladších jedinců toto nebezpečí není (22). U nemocných alergických na azatioprin, nebo u nichž tento lék selhal, je možno ho nahradit mykofenolát mofetilem, který je u m. Crohn účinný a dobře snášen (28).

Cyklosporin A (Consupren, Galena, CZ, tablety po 25, 50 a 100 mg) se ordinuje v dávkách 5 – 7 mg/kg/den, a to per os i i. v. (3).

Cyklofosfamid – používá se v perorální formě 50 – 100 mg denně.

Metotrexát lze zkusit u forem m. Crohn rezistentních na jinou léčbu v dávkách 15 mg týdně (34), ale má dost nežádoucích účinků (preparát Methotrexat, La chema, CZ, tablety po 2,5 – 5 a 10 mg, injekce po 50 – 100 a 1000 mg).

Antimikrobiální léčba

Protože se dosud nenašly jediné bakterie, které by vyvolávaly m. Crohn, používá se antibiotik jen při komplikacích – abscesech a slepé kličce, kde se bakterie rozmnožují v prestenotických dilatacích. Osvědčuje se ciprofloxacin (34), dřívější jeho kombinace s Metronidazolem byla opuštěna pro vznik periferních neuropatií. Výborných výsledků se dosahuje po použití claritromycinu (21) v dávkách 250 mg 2x denně po 4 týdny a pak pokračovat udržovací dávkou až 12 týdnů.

Biologická léčba

Začínají se používat různé přípravky zasahující do patogenetického řetězce, jde o použití rekombinantních cytokinů, nukleotidů a akcesorních molekul, adherujících k buňkám, dále anticytokinů a monoklonálních protilátek proti CD4+ (34). Nový imunomodulační lék, dobře se vstřebávající ze střeva, je takrolimus (FK 506), jenž se osvědčuje při léčbě torpidních perianálních píštělí, popisuje se vyléčení bez operace do 2 měsíců (13). Velmi dobrých výsledků dosáhli autoři použitím růstového hormonu (GH) – podávali 4 měsíce 5 mg v s.c. injekci 1x týdně a pak udržovací dávku 1,5 mg další 4 měsíce. V dvojitě slepém pokusu u 19 nemocných s Crohnovou chorobou po injekční léčbě došlo k poklesu CDAI skóre z 287 na 144 bodů, zatímco v placebové skupině jen z 213 na 194 bodů (36). U nás zatím neznámý ridogrel inhibuje produkci tromboxanu B2, snižuje volné kyslíkové radikály a brání aktivaci destiček (5). Probiotika, což jsou mikrobiální součásti potravy (Lactobacilus acidophillus, bifidobakterie a Sacharomyces boulardi) sice Crohnovu chorobu přímo neléčí, ale mění střevní mikroflóru a mají příznivý účinek na některé stesky nemocných, např. nechutenství, průjem apod. (16). Velmi nadějným lékem se ukazuje infliximab – jde o monoklonální protilátku proti TNF- -a (12). Je zajímavé, že infliximab se jako salazopyrin nejdříve používal v léčbě revmatoidní artritidy, ale brzy se přešlo na léčbu m. Crohn. Používají se dávky 10 mg/kg v infúzi každých 8 týdnů, brzy se dosahuje remise a nežádoucích účinků je málo (cefalgie, nauzea a infekce horních dýchacích cest) (12). Tato léčba též rychle uzavírá perianální a enterokutánní píštěle (34). Preparát je registrován v USA (Remicada, Centocor, USA), ale ta obsahuje celou variabilní oblast myší protilátkové molekuly (25 %), ta je navázána na konstantní oblast lidského IgG (75 %). Již se ale objevila obdobná látka CDP 571 (Celltech, Chiroscience, GB), kde je podíl myší bílkoviny již jen 5 % a lidské 95 %, protilátka je tak „humanizována“. Doplňkovou léčbou je azatioprin. Cena 1 ampulky se pohybuje v oblasti 100 000 Kč.

Z předložených možností vybral Sandborn (34) ty, které se v racionální léčbě m. Crohn osvědčily:

5-ASA s prodlouženým uvolňováním,

kortikoidy rychle se metabolizující,

azatioprin,

mykofenolát mofetil,

metotrexát,

takrolimus (FK 506),

infliximab,

rekombinantní IL-11.

Chirurgická léčba

Dnes jsme oproti době před 20 – 30 lety v předávání nemocných chirurgům mnohem konzervativnější, neboť tehdy jsme se domnívali, že resekcí postiženého střeva i s uzlinami v mezenteriu chirurg proces zlikviduje. Stalo se tak jen asi ve 40 % případů, ostatní se objevily s recidivami, buď v pokračování původního procesu, anebo i v dosud zdravých oblastech střeva. Dnes prakticky necháváme operovat jen nemocné s komplikacemi – absolutní indikací je ileus, rozvažujeme u subileu, abscesu a některých nehojících se píštělích. Resekce lze provést nyní i laparoskopicky, operace trvá déle než konvenční abdominální resekce (180 minut proti 90 minutám), ale zkrátí se doba hospitalizace o 2,5 dne a doba nástupu do práce o 5 týdnů (1). Jinak se nyní stenózy operují provedením strikturoplastiky (30), což je v podstatě podélné roztětí střeva a sešití příčně. I u nás se brzy tato metoda ujala (33). Zajímavostí je, že pokud se operuje v dalším průběhu znova, v oblastech se strikturoplastikou se histologicky nezjistí ani známka Crohnovy choroby (17).

Závěr

Je třeba dále hledat etiologické faktory a upřesňovat patogenezi Crohnovy choroby, neboť pak lze vyrobit léky zasahující do těchto procesů a nečekat, až se nám opět náhodou objeví lék na podkladě empirie.

Pokud se týče léčení jednotlivých nemocných, nejlepších výsledků se dosahuje týmovou spoluprací dietologa, gastroenterologa a chirurga, event. ještě i histologa, ve výzkumu se pak uplatní imunologové a farmakologové. Jako ve všech oborech však musíme vždy vyžadovat spolupráci nemocného.

Literatura

1. Alabaz O., Iroatulam A. J. N., et al.: Comparison of laparoscopically assisted and conventional ileocolic resection for Crohn’s disease. Europ. J. Surg. 2000, 166: 213–217

2. Björck S., Bosaeus I., et al.: Food – induced stimulation of the antisecretory factor can improve symptoms in human inflammatory bowel disease: a study of a concept. Gut 2000, 46: 824–829

3. Brynskov J., Freund L., Campanini M. C., Kampman J. P.: Cyclosporin pharmacokinetics after intravenous and oral administration in patients with Crohn’s disease. Scand. J. Gastroenterol 1992, 27: 961–967

4. Caradonna L., Amati P., et al.: Phagocytosis, killing lymphocyte – mediated antibacterial activity, serum autoantibodies, and plasma endotoxins in inflammatory bowel disease. Am J. Gastroenterol 2000, 95: 1495–1502

5. Carty E., Macey M., McCarthy S. A., Rampton D. S.: Ridogrel, a dual thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist: anti–inflammatory profile in inflammatory bowel disease. Alim Pharm Therap, 2000, 14: 807–817

6. Clement D., Markham A.: Prolonged – release mesalazin. A review of its therapeutic potential in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Drugs 2000, 59: 929–956

7. Crohn B. B., Ginzburg L., Oppenheimer G. D.: Regional Ileitis. J. Amer Med Ass. 1932, 99: 1323–1329

8. Desreumaux P., Hunt G., et al.: Acute inflammatory intestinal vascular lesions and in situ abnormalities of the plasminogen activation system in Crohn’s disease. Eur. J. Gastroenterol Hepatol 1999, 11: 1113-1119

9. Dingendorf N., Swart B., Haberich H.: Incomplete Mesenterialgefässverschlüsse als mögliche Ursache der Enteritis regionalis Crohn. Radiologe 1971, 11: 37-42

10. Fell J. M. E., Paintin M., et al.: Mucosal healing and a fall in mucosal proinflammatory cytokine mRNA induced by a specific oral polymeric diet in pediatric Crohn’s disease. Alim.Pharmacol Therap 2000, 14: 281–284

11. Greenstein R. J., Greenstein A. J.: Is there clinical, epidemiological and molecular evidence for two forms of Crohn’s disease? Mol Med Today 1985, 1: 299–348

12. Hanauer S. B.: Review – article: safety of infliximab in clinical trials. Alim Pharmacol Therap 1999, 13 (Suppl. 4): 16–22

13. Ierardi E., Principi M., et al.: Oral tacrolimus (FK 506) in Crohn’s disease complicated by fistulae of the perineum. J Clin Gastroenterol 200, 30: 200–202

14. Klotz U.: Clinical pharmacokinetics of Sulphasalazine, its metabolites and other prodrugs of 5–aminosalicylic acid. Clin. Pharmacokin 1985, 10: 285–302

15. Kocián J.: Současné názory na vznik a průběh Crohnovy choroby. Čas. Lék. Čes. 1999, 138: 486–490

16. Kocián J.: Léčba Crohnovy choroby. Čas. Lék. Čes. 1999, 138: 552–556

17. Kocián J.: Diagnostika a léčba Crohnovy choroby. Medicína pro praxi 2000, 10: 131–132

18. Koutroubakis I., Manousos O. N., Meuwissen S. G. M., Pena A. S.: Environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Hepato-Gastroenterol. 1996, 43: 381–393

19. Laufer J., Oren R., et al.: Cellular localization of complement C 3 and C 4 transcripts in intestinal specimen from patients with Crohn’s disease. Clin Exp Immunology 2000, 120: 30–37

20. Lee K. J., Hahn K. B., et al.: The usefulness of Tc 99m HMPAO labeled WBC spect in eosinophilic gastroenteritis. Clin Nucl Med 1997, 22: 536–541

21. Leiper K., Morris A. I., Rhodes J. M.: Open label trial of oral clarithromycin in active Crohn’s disease. Alim Pharm Therap 2000, 14: 801–806

22. Lewis J. D., Schwarz J. S., Lichtenstein G. R.: Azathioprine for maintenance of remission in Crohn’s disease: benefit outweigh the risk of lymphoma. Gastroenterology 2000, 118: 1018–1024

23. Ludwig D., Weiner S., et al.: Mesenteric blood flow is related to disease activity and risk of relaps in Crohn’s disease: a prospective follow-up study. Am. J. Gastroenterol 1999, 94: 2942–2950

24. Lukáš K., Lukáš M.: Extraintestinální manifestace idiopatických střevních zánětů. Čes. a Slov. Gastroenterol 1994, 48: 194–199

25. Maccioni F., Viscido A., et al.: Evaluation of Crohnęs disease activity with magnetic resonance imaging. Abdomin Imaging 2000, 25: 219–228

26. Mishkin B., Yalovsky M., Mishkin S.: Increased prevalence of lactose malabsorption in Crohn’s disease patients at low-risk for lactose malabsorption based on ethnic origin. Am. J. Gastroenterol 1997, 92: 1148–1153

27. Morise K., Yamaguchi T., et al.: Expression of adhesion molecules and HLA-DR by macrophages and dendritic cells in aphtoid lesions of Crohn’s disease: an immunocytochemical study. J. Gastronterol 1994, 29: 257–264

28. Neurath M. F., Wanitschke R., et al.: Randomized trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine for treatment of chronic active Crohn’s disease. Gut 1999, 44: 625–628

29. Neurath M. F., Schürmann G.: Immunopathogenesis of inflammatory bowel diseases. Chirurg 2000, 71: 30–40

30. Pace B. W., Bank S., Wise L.: Stricturoplasty: an alternative in the surgical treatment of Crohn’s disease. Arch Surg 1984, 119: 861–862

31. Rampton D.: (ed.) Inflammatory bowel diseases. Clinical diagnosis and management. M. Du nitz, Ltd. London. 2000, 1: 352

32. Rollandi G. A., Curone P. F., et al.: Spiral CT of the abdomen after distension of small bowel loop with transparent enema in patients with Crohnęs disease. Abdom Imaging 1999, 24: 544–549

33. Říha J., Kociánová J., Hajas V., Pilin P.: Operační řešení komplikace stenóz Crohnovy choroby strikturoplastikou na tenkém střevě. Čs. Gastroent. Výž. 1988: 378–389

34. Sandborn W. J.: Therapy for Crohn’s disease. Curr Opin Gastroenterol 2000, 16: 318–323

35. Schreiber S., Howaldt S., Raedler A.: Oral 4-aminosalicylic acid versus 5-aminosalicylic acid slow release tablets. Double-blind controlled pilot study in the maintenance treatment of Crohn’s ileocolitis. Gut 1994, 35: 1081–1085

36. Slonim A. E., Bulone L., et al.: A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn’s disease. A Engl J Med. 2000, 342: 1633–1637

37. Thomas G. A. C., Rhodes J., Green J. T., Richardson C.: Role of smoking in inflammatory bowel disease: implications for therapy. Postgrad. Med. J. 2000, 76: 273–279

38. Wakefield A. J., Sawyer A. M., et al.: Pathogenesis of Crohn’s disease: multifocal gastrointestinal infarction. Lancet 1989 II.: 1057–1062

39. Yamamoto T., Keighley M. R. B.: Smoking and disease recurrence after operation for Crohn’s disease. Brit J. Surg 2000, 87: 398–404

40. Zbořil V.: Zánětlivá onemocnění střevní stěny. Sanguis 2000, 6: 22–27