V populaci přibývá obézních, a proto se obezita dostává stále častěji do interakce s těmito skupinami léků. V praxi lze prakticky ve všech skupinách volit přípravky, po kterých hmotnost klesá nebo se nemění. Důležité je zejména využívání nových inzulínových analog, inkretinových minetik, nových antidiabetik skupiny blokátorů DPP-4 – tzv. gliptinů, z antihypertenzív pak centrálně působících léků. Důležité je i volit antidepresiva s příznivým dopadem na hmotnost. Při vzestupu hmotnosti je třeba preparáty včas změnit a vždy zvažovat, zda významnější je efekt léku na základní onemocnění, či efekt na hmotnost. Často je možno preparáty zvyšující hmotnost podávat dlouhodobě při dobré edukaci pacientů v dietě a fyzické aktivitě.
Klíčová slova
antidiabetika * antihypertenzíva * antidepresiva * antipsychotika * hormonální substituce * vzestup hmotnosti
Summary
Svačina, S. Further medicines, which influence weight
A whole series of medicines influences body weight. Antidiabetics, antihypertensive drugs, medicines used in psychiatry, antiepileptics, antidepressives and hormonal drugs belong among these medicines. The number of obese patients is growing in the population and that is why obesity interacts with these groups of drugs more and more. In our practice it is possible to use preparations, which decrease the body weight or do not change it. Such products belong to each of the above-mentioned groups of medicines. It is important to use new insulin analogues, incretine mimetic products, which are new antidiabetics belonging to the group of the DPP-4 blockers – so called gliptines, and for the antihypertensive products medicines with central action are recommended.
It is also important to select antidepressives with a positive influence on weight. In case of a weight increase it is necessary to change the medication in time and always to evaluate if the effect of the product on the basic disease is more important than its effect on the body weight. It is often possible to use weight-increasing products long-term together but only with a good education of the patients about diet and physical activity.
Key words
antidiabetics * antihypertensive products * antidepressives * antipsychotics * hormonal substitution * weight increase
Obezita je typicky provázena polymorbiditou. U obézních zejména s androidní formou obezity se běžně setkáváme se složkami metabolického syndromu – napfi. hypertenzí, dyslipidémií, diabetem.(1) Obézní však může trpět i celou řadou dalších častých komorbidit, kdy jde o onemocnění buď s jasnou patogenetickou vazbou na obezitu (napfi. sterilita, nepravidelnosti cyklu, deprese), nebo o onemocnění častá v populaci primárně bez jasného vztahu k obezitě (napfi. epilepsie, schizofrenie).
Tato onemocnění léčíme často farmakoterapií a je běžné, že tato farmaka mohou ovlivňovat i hmotnost. Lékaři příslušných oborů a praktičtí lékaři mají samozřejmě za primární ovlivnění léčených onemocnění. Změny hmotnosti mohou však léčbu výrazně ovlivňovat, a je tedy třeba citlivě vážit, co nemocnému – zejména dlouhodobě – nejvíce prospěje, zda snaha nezměnit hmotnost, či léčba základního onemocnění.
Antidiabetika a obezita
Diabetici 2. typu mají v České republice průměrnou hmotnost na hranici nadváhy a 1. stupně obezity a platí tedy, že přibližně polovina diabetiků v České republice je obézních a více než třetina má nadváhu. Vzestup hmotnosti je přitom již typický pro období předcházející vzniku diabetu 2. typu. I diabetici 1. typu žijí ve stejném prostředí jako zbytek populace – jsou tedy vystavováni absenci pohybu a vysokoenergetické stravě. Proto i oni jsou dnes často obézní.
Donedávna platilo, že ke vzestupu hmotnosti dochází po všech antidiabetikách a zejména po inzulínu. Studie UKPDS přesvědčivě ukázala, že ke vzestupu hmotnosti dochází nejméně po metforminu a nejvíce po inzulínu. Vzestup hmotnosti, zejména retencí tekutin, je vyvolán i později užívanými inzulínovými senzitizéry rosiglitazonem a pioglitazonem.(2) Dnes je situace do značné míry jiná:
1. Metformin prokazatelně snižuje hmotnost u osob v riziku diabetu 2. typu, jak prokázala napfi. studie DPP.(3) Podle tzv. Nathanova schématu(4) je metformin lékem volby u diabetu 2. typu a neměli by již existovat diabetici léčení pouze dietou. Letošní guidelines ADA navíc připouštějí podání metforminu již pacientům se zvýšenou glykémií nalačno (5,6–6,9 mmol/l) a s porušenou glukózovou tolerancí. I z hlediska hmotnosti je metformin výhodným lékem jak u osob v riziku diabetu, tak u diabetiků 2. typu.
2. Mezi deriváty sulfonylurey se dnes stal nejběžněji dostupným lékem glimepirid dodávaný dnes pod mnoha názvy velkým množstvím firem. Tento preparát nemá vzestup hmotnosti jako obávaný vedlejší účinek a naopak po něm hmotnost mírně klesá.(5) I když dnes podáváme deriváty sulfonylurey s ohledem na riziko hypoglykémií a riziko vzestupu hmotnosti méně, je glimepirid výjimkou.
3. Dnes je prokázáno, že nová dlouhodobá inzulínová analoga vedou k poklesu hmotnosti nebo ke vzestupu hmotnosti výrazně menšímu než jiné inzulíny.(6) Inzulín detemir má tento fakt uveden v SPC a byl prokázán v mnoha studiích. U inzulínu glargine byl zaznamenán v postmarketingovém Schreiberově sledování.(7) Je zajímavé, že vzestup hmotnosti se podobně jako u psychofarmak týká více štíhlých, zatímco obézní po inzulínových analogách ve srovnání s NPH inzulínem tloustnou méně (Obr. 1).
4. Do léčby diabetu vstupují dvě nové skupiny léků – blokátory dipeptidázy-4 (gliptiny: sitagliptin – Januvia, a vildagliptin – Galvus) a inkretinová mimetika (exenatid a liraglutid). Blokátory dipetidázy se podávají v tabletách a v mnoha studiích jsou prokazatelně hmotnostně neutrální, což je zásadní výhoda oproti starším perorálním atidiabetikům.(8) Ve studiích byla hmotnost pečlivě sledována – například klesá ve srovnání s léčbou inzulínovými senzitizéry (Obr. 2) nebo při srovnání kombinační léčby s metforminem s léčbou metforminem a sulfonylureou (Obr. 3). Inkretinové mimetikum exenatid redukuje výrazně hmotnost a recentně bylo dokonce prokázáno, že hmotnost významně klesá i mezi 2. a 3. rokem léčby, což je jev neobvyklý i u antiobezitik.(9) Firma Novo dokonce v listopadu 2007 prostřednictvím agentury Reuters oznámila, že provedla s liraglutidem studii i u obézních pacientů bez diabetu s výrazným poklesem hmotnosti.
Antihypertenzíva a hmotnost
V poslední době je více sledována i problematika léčby hypertenze u obézních a obézních diabetiků. Je známo, že řada antihypertenzív zlepšuje inzulínovou senzitivitu. Nejvíce ji zlepšují centrálně působící antihypertenzíva moxonidin a rilmenidin.(10) Německá studie CAMUS prokázala významný pokles hmotnosti po moxonidinu. U více než 4000 pacientů u 772 praktických lékařů byl podán moxonidin v dávce 0,4 mg a u 10 % pacientů byla dávka zvýšena na 0,6 mg. Všichni pacienti měli nadváhu nebo splňovali kritéria metabolického syndromu. Výsledky antihypertenzní terapie byly stejně úspěšné u všech typů pacientů i při třídění pacientů podle hmotnosti.
U pacientů došlo po 2 měsících k signifikantnímu poklesu hmotnosti, který byl nejvíce vyjádřen u pacientů s nejvyšším stupněm obezity a nebyl vyjádřen u pacientů s normální hmotností. Moxonidin se tedy pravděpodobně výrazně hodí pro obézní diabetiky i nediabetiky s hypertenzí samostatně či v kombinaci s jinými antihypertenzívy. U rilmenidinu byl pozitivní efekt na hmotnost zaznamenán již počátkem 90. let na menších studiích. Ještě významnější je však u obézních volit do kombinace i ACE-inhibitory a sartany, u kterých je přítomen významný efekt na prevenci diabetu.(3)
Vliv psychofarmak a antiepileptik na hmotnost
Ovlivnění hmotnosti psychofarmaky je dávným nepříjemným vedlejším účinkem zejména klasických neuroleptik a tricyklických antidepresiv. Tyto efekty ze své praxe a anamnéz nemocných dobře znají diabetologové a obezitologové.(11) Vzestup hmotnosti je ale také významný pro psychiatry. Psychiatričtí pacienti si totiž často sami vysazují léky pro nežádoucí účinky. Vzestup hmotnosti je třetí nejčastější příčinou vysazení medikace za útlumem a neurastenickými příznaky. Obezita tak limituje užívání léků. Klesá tzv. medication adherence – schopnost věřit léku a užívat ho. Více než 50 % pacientů, kteří vysadili medikaci, uvádí obvykle u psychiatrické medikace jako důvod vysazení i vzestup hmotnosti.
V psychiatrické literatuře jsou uváděny různé žebříčky psychofarmak podle vlivu na vzestup hmotnosti. Od největšího vzestupu hmotnosti k nule se uvádí napfi. pořadí: klozapin, olanzapin, thioridazin, sertindol, chlorpromazin, haloperidol, risperidon, flufenazin, ziprasidon. Jinou možností je kvantifikace vzestupu hmotnosti (Tab. 1). Do tabulky však autoři řadí i některá antiepileptika a antimanika. Právě antiepileptikum topiramat je v poslední době velmi zkoumaným potenciálním antiobezitikem. Tabulka potvrzuje i známý vzestup hmotnosti po lithiu a valproátu. Uvedeny jsou jen některé léky, ale i další, například tianeptin, ritanserin či ziprasidon, mají z hlediska obezity výhodný efekt.
Vysoký vzestup hmotnosti po léčbě neuroleptiky je zejména velmi individuální. I po lécích, kde vzestup hmotnosti v souborech převažuje, se vyskytují nemocní s váhovým úbytkem. Napfi. i po atypických neuroleptikách, kde se typicky uvádí vzestup hmotnosti, cca 20–25 % pacientů hubne. Prediktorem hmotnostního vzestupu jsou klasicky: 1. časný vzestup hmotnosti v prvních týdnech, 2. nízký počáteční BMI, 3. zvýšená chuť k jídlu.
Přírůstek hmotnosti je pravděpodobně vázán spíše na ovlivnění histaminových receptorů H1 a serotoninových receptorů S2c. Hmotnost tedy zvyšují spíše tzv. multireceptoroví agonisté (MARTA) – klozapin, quetiapin, olanzapin. Daleko méně pak haloperidol, risperidon a benzamidy. V posledních 10 letech byla věnována zvýšená pozornost edukaci pacientů s psychózou. Ukázalo se, že je tyto pacienty možné edukovat v dietě a fyzické aktivitě a že negativní metabolický efekt nových antipsychotik (napfi. olanzapinu a risperidonu) je pak srovnatelný se staršími psychofarmaky (napfi. haloperidolem). Obezitu nelze izolovat od Reavenova metabolického syndromu a bylo by zvláštní, kdyby efekt antipsychotik a antiepileptik na hmotnost byl izolovaný. Tato skupina léků často působí negativně i na další složky metabolického syndromu, zejména na lipidy.( 12)
Novou třídou antipsychotik jsou parciální agonisté dopaminu. Tato významná skupina velmi účinných antipsychotik je dnes reprezentována zejména aripiprazolem. Parciální agonisté se v případě přítomnosti silného agonisty chovají jako antagonisté, v případě nepřítomnosti silného agonisty jako slabší agonisté. To má léčebné výhody. V různých místech centrálního nervového systému je u pacientů se schizofrenií různá dopaminová aktivita. Tam, kde je aktivita vystupňovaná, tlumí aripiprazol pozitivní příznaky schizofrenie, a tam, kde je nedostatečná, tlumí svým agonismem negativní příznaky schizofrenie. Z toho vyplývá i snížení dalších negativních účinků: nedochází ke změnám QT intervalu, k extrapyramidovým projevům a k hyperprolaktinémii. Stejně významné je zde i snížení hmotnosti a metabolického rizika pacientů se schizofrenií. Nedávná anketa mezi psychiatry ukázala, že kdyby dostali schizofrenii, vzali by si tento lék.
Antidepresiva a hmotnost
S anamnézou vzestupu hmotnosti po antidepresivech jsme se setkávali vždy. Po SSRI inhibitorech se krátkodobě hubne, ale dlouhodobě tloustne. To potvrzují i naše výsledky publikované nedávno.(13) Pravděpodobně nejčastěji používanou skupinou antidepresiv u obézních pacientů s depresí jsou selektivní blokátory reuptake serotoninu (SSRI). Optimální látkou je pravděpodobně fluoxetin, po kterém depresivní pacienti často hubnou.
Po několika měsících se tento výhodný efekt obvykle zastaví. Tab. 2 uvádí přehledně stupeň anorektického efektu u blokátorů SSRI.(11) Zajímavým antidepresivem je bupropion. Psychiatři jsou upozorňováni, že nemá být podáván, byl-li úbytek hmotnosti známkou deprese. Je to totiž antidepresivum, po kterém se často hubne. Úbytek hmotnosti přes 2,2 kg byl pozorován u 19 % pacientů, přírůstek hmotnosti přes 2 kg jen u 2 % pacientů. Naše vlastní zkušenosti ukazují dobrý efekt na pokles hmotnosti u obézních s depresí.
Hmotnostní vzestup je hlavním důvodem vysazování a malého používání tricyklických antidepresiv. Až polovina vedlejších účinků u pacientů po tricyklických antidepresivech je vázána na antihistaminovou blokádu. Přípravky, které ji mají méně vyjádřenu, tedy desipramin a nortriptylin, mají menší váhový vzestup. Po bupropionu také není přítomna snaha jíst sladké snacky, typická pro tricyklická antidepresiva.
Souhrnně je možno o antidepresivech a změnách hmotnosti říci: nechcete-li váhový vzestup, použijte bupropion, tianeptin, moklobemid, reboxetin nebo nefazodon. Když naopak nechcete, aby depresivní pacienti dále hubli, použijte mirtazapin a paroxetin, které výrazně zvyšují hmotnost. Některá antidepresiva mohou zlepšovat kompenzaci diabetu i dyslipidémie (inhibitory SSRI, moklobemid), časté je i snížení krevního tlaku – tedy relativně komplexní působení na metabolický syndrom.
Hormony a hmotnost
Obezita nesouvisí s nemocemi štítné žlázy.(14) Vznik obezity nesouvisí s hypotyreózou a je prakticky zbytečné nabírat obézním tyreoidální hormony, pokud nemají jiné známky hypotyreózy. Dříve přibíraly ženy při hormonální léčbě neplodnosti. To je ještě zvýrazněno skutečností, že řada obézních žen má syndrom polycystických ovarií, a tím i náchylnost ke vzniku obezity, diabetu a dalších složek metabolického syndromu. Dnes je tento problém vyřešen metodami asistované reprodukce, které nevyžadují dlouhodobé podávání hormonů, a tím nedochází ke vzestupu hmotnosti.
Vzestup hmotnosti byl dříve běžný po antikoncepci. Dnes došlo k poklesu dávek hormonů v jednotlivých kontraceptivech, podávány jsou zejména nižší dávky gestagenů. Vzestup hmotnosti dnes tolik nehrozí. Navíc vždy platilo, že reakce hmotnosti při HRT či antikoncepci je velmi individuální. Žena by měla sledovat svoji chuť k jídlu a hmotnost a preparát při těchto negativních jevech vyměnit za jiný.
Nejznámějším efektem hormonů na hmotnost je efekt prednizonu a dalších steroidů. Dnes pacientů dlouhodobě léčených steroidy ubylo. Používají se steroidy inhalační nebo bolusové dávky rychle snižované. Tento problém vedlejšího účinku léků na hmotnost tedy z medicíny postupně mizí. Patogeneticky je dodnes nejasné, nakolik jde o efekt metabolický, nebo zprostředkovaný inzulinorezistencí, či o efekt centrální – zejména na chuť k jídlu.
Závěr
Počet obézních dnes u nás i ve světě stoupá, tím se u obézních pacientů častěji podávají i léky jiných skupin. Lze shrnout, že celá řada antidiabetik, psychofarmak, antiepileptik, antidepresiv i hormonálních přípravků může hmotnost zvyšovat. Prakticky vždy však lze vybrat preparát, který tento efekt nemá. Důležité je tedy, aby lékaři věděli, jaké jsou možnosti volby léků, a hmotnost pacientů a jejich chuť k jídlu sledovali. Je zajímavé, že vzestupem hmotnosti jsou například u inzulínových analog a u psychofarmak více ohroženi lidé štíhlí či osoby s nadváhou než lidé obézní. Pozornost hmotnosti je tak třeba věnovat všem pacientům – štíhlým i obézním.
Ještě důležitější je přihlížet u obézních i k prevenci diabetu. Při vzniku diabetu 2. typu stoupají rizika zejména kardiovaskulárních komplikací u obézních až 4krát. U obézních je třeba s ohledem na riziko diabetu důsledně volit například antihypertenzíva či antipsychotika. Rizika vzniku obezity lze však významně odstraňovat systematickou edukací pacientů v dietě a fyzické aktivitě. Dnes je tedy největší chybou hmotnost pacientů nesledovat a nezaznamenávat riziko vzniku obezity či nadváhy, protože volba vhodných farmak je dnes možná. Důležité tedy hlavně je, aby lékafi na obezitu při volbě terapie myslel.
Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékafiská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika
Literatura
1. SVAČINA, Š. a kol. Metabolický syndrom. Praha : Triton, 2006, 282 s.
2. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Metabolický syndrom a nukleární receptory. Praha : Grada Publishing, 2006 126 s.
3. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003, 113 s.
4. NATHAN, DM., BUSE, JB., DAVIDSON, MB., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: Update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia, 2008, 51, p. 8–11.
5. MARTIN, S., KOLB, H., BEUTH, J., et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study. Diabetologia, 2003, 46, p. 1611–1617.
6. ADAMÍKOVÁ, A. Vliv inzulinoterapie na přírůstky hmotnosti. Medical Tribune, 2008, 4, s. 213.
7. SCHREIBER, SA., HAAK, T. Insulin glargine benefits patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic treatment: an observational study of everyday practice in 12216 patients. Diabetes Obes Metab, 2007, 9, p. 31–38.
8. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Blokátory dipeptidázy-4. In Trendy v diabetologii 12. Praha : Galén, 2008.
9. KLONOFF, DC., BUSE, JB., NIELSEN, LL., et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin, 2008, 24, p. 275–286.
10. SVAČINA, Š. Hypertenze při obezitě a diabetu. Praha : Triton, 2007, 135 s.
11. SVAČINA, Š. Metabolické účinky psychofarmak. Praha : Galén, 2004, 188 s.
12. SVAČINA, Š. Vedlejší efekty farmakoterapie na hladinu lipidů. Vnitfi Lék, 2007, 53, s. 408–411.
13. SVAČINA, S. Our experience with antidepressant treatment in the obese and type 2 diabetics. Prague Med Rep, 2005, 106, p. 291–296.
14. SVAČINA, Š. Obesita a štítná žláza. In LÍMANOVÁ, Z. (Ed.). Trendy v endokrinologii 2 – Štítná žláza. Praha : Galén, 2006, 371 s.