Diabetes mellitus je rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Diabetici 2. typu a nemocní s metabolickým syndromem a prediabetem mají typickou dyslipidémii s nízkým HDL-cholesterolem, vysokými triglyceridy a jen lehce zvýšenými nebo normálními hladinami LDL-cholesterolu. LDL-částice jsou ale malé, denzní a vysoce aterogenní. Tito jedinci často mívají další geneticky danou poruchu metabolismu lipoproteinů, nejčastěji kombinovanou dyslipidémii, kde nalézáme i zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. Kvůli řadě dalších faktorů, které souvisejí s inzulínovou rezistencí, se klinicky závažné aterosklerotické komplikace často vyvíjejí dříve než klinicky manifestní porucha glycidového metabolismu. Diabetici 1. typu mají jako hlavní metabolickou poruchu vyhaslou sekreci endogenního inzulínu a porucha metabolismu lipoproteinů se zhoršuje ruku v ruce se špatnou kompenzací diabetu. Také diabetik 1. typu však může mít přidruženou další dědičnou poruchu lipidového metabolismu. Většina nemocných s prediabetem, diabetem 2. typu a diabetici 1. typu s pozitivní mikroalbuminurií spadají do skupiny vysokého až velmi vysokého kardiovaskulárního rizika. Cílové hodnoty lipidového spektra jsou u těchto vysoce rizikových osob podstatně přísnější. Stejně důležité je sledovat a snažit se ovlivňovat i ukazatele reziduálního rizika. Nemocní ve vysoce rizikové skupině jsou indikováni k léčbě statiny, popřípadě ke kombinované hypolipidemické léčbě. Do kombinované léčby se používá ezetimib k dalšímu snižování LDL-cholesterolu, případně fibráty k ovlivnění hladiny triglyceridů a HDL-cholesterolu. Používání niacinu s laropiprantem bylo v současné době v zemích Evropské unie pozastaveno. Nové léky jsou teprve ve stadiu vývoje.
Klíčová slova diabetes mellitus • inzulínová rezistence • dyslipidémie • kardiovaskulární riziko • cholesterol
Summary
Dresslerova, I. Diabetes, dyslipidemia and atherosclerosis Diabetes mellitus is a risk factor for development of cardiovascular diseases. Type 2 diabetics and patients with metabolic syndrome and pre-diabetes typically have dyslipidemia with low levels of HDL-cholesterol, high levels of triglycerides and mildly elevated or normal levels of LDL-cholesterol. Their LDL-particles are however small, dense and highly atherogenic. These patients often have other, genetically determined disorders of lipoprotein metabolism, in particular it is usually combined dyslipidemia with heightened LDL-cholesterol levels. Due to a number of other factors connected to insulin resistance, clinically significant atherosclerotic complications often manifest earlier than clinically manifest disorders of glycide metabolism. Type 1 diabetics usually have lack of endogenous insulin production as their primary metabolic disorder, with lipoprotein metabolism disorders generally worsening as a result of poor diabetes management. However, a type 1 diabetics can too have an accompanying hereditary lipid metabolism disorder. Most patients with pre-diabetes, along with type 2 diabetics and type 1 diabetics with positive microalbuminuria fall into the groups with high to very high cardiovascular risk. The target values of the lipid spectrum are much stricter in these high risk patients, in comparison to an ordinary person. It is also equally important to monitor and try to influence the factors of residual risk. The high-risk patients are indicated for treatment with statins or a combined hypolipidemic treatment. In combined therapy, ezetimib is used for lowering LDL-cholesterol levels even further, while fibrates can be used to influence the levels of triglycerides and HDL-cholesterol. Usage of niacin with laropiprant has at present been halted in EU countries. New preparations are in development.
Key words diabetes mellitus • insulin resistance • dyslipidemia • cardiovascular risk • cholesterol
Diabetes mellitus je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární (KV) choroby a je s nimi úzce spjat. Různé zdroje uvádějí, že na kardiovaskulární choroby umírá až 75 % diabetiků. Diabetici mají ve srovnání s nediabetiky 2–4krát častěji infarkt myokardu, 3–5krát častěji náhlou cévní příhodu mozkovou a 17krát častěji trpí ischemickou chorobou dolních končetin. Přitom asi 90 % diabetiků má diabetes mellitus 2. typu, který je spojen s abdominální obezitou, arteriální hypertenzí a dyslipidémií, tedy významnými rizikovými faktory aterosklerózy. Dalším samostatným nezávislým rizikovým faktorem je hyperglykémie.(1) Také diabetici 1. typu umírají nejčastěji na kardiovaskulární ačkoliv etiopatogeneticky je diabetes 1. typu zcela jiným onemocněním než diabetes 2. typu.(2) Oba typy diabetu mohou být spjaty ještě s jinou geneticky danou poruchou lipidového metabolismu, popřípadě může být kardiovaskulární riziko umocněno dalšími komorbiditami nebo komplikacemi diabetu, které sekundárně vedou k poruše metabolismu lipidů a akceleraci aterosklerózy. Typickým příkladem je chronická renální nedostatečnost u diabetiků s diabetickou nefropatií. Stejně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění mají vedle diabetiků osoby s porušenou glukózovou tolerancí, zatímco názory na riziko u osob s vyšší glykémií nalačno, které mají normální glykémii za dvě hodiny po zátěži 75 g glukózy, nejsou jednotné.(3, 4)
Plazmatické lipoproteiny a lipidový metabolismus
Lipidový metabolismus je velmi složitý a jistě ne zcela objasněný proces, zde je uveden pouze hrubý nástin pro potřebnou další orientaci v tématu.
V plazmě se vyskytují tyto druhy lipidů: cholesterol, triglyceridy, mastné kyseliny a fosfolipidy. Lipidy jsou nerozpustné ve vodním prostředí a jejich transport z místa jejich syntézy nebo vstřebání do tkání je umožněn pouze ve formě lipoproteinů. V nich jsou tuky vázány na bílkovinný nosič, apoprotein. Apoproteiny nejsou jen strukturální součástí lipoproteinů, ale současně odpovídají i za jejich vazbu na receptory a jsou kofaktory důležitých enzymů. Cholesterol © se skládá ze čtyř benzenových jader a hydroxylové skupiny. V organismu se vyskytuje jak volný, tak ve formě esterů s mastnými kyselinami (MK). V plazmě se vyskytují hlavně estery cholesterolu. Cholesterol je základním stavebním kamenem buněčných membrán, prekurzorem steroidních hormonů a žlučových kyselin. V organismu je buď vstřebáván z trávicího ústrojí, nebo je syntetizován de novo v játrech a tenkém střevě. Triglyceridy (TG) jsou nejdůležitějším zdrojem energie. Jsou uchovávány v zásobě v tukové tkáni. Jsou to estery glycerolu a mastných kyselin. Organismus je získává buď syntézou v játrech, tukové tkáni a tenkém střevě, nebo z potravy. Triglyceridy a z menší části i cholesterol tvoří po vstřebání ze střeva chylomikra. Mastné kyseliny (MK) se vyskytují v plazmě jako estery s cholesterolem nebo v triglyceridech, ale také ve formě volné, jako volné mastné kyseliny (VMK). Transport probíhá ve vazbě na albumin. Některé nenasycené mastné kyseliny není organismus schopen syntetizovat a je odkázán na jejich přívod potravou (například kyselina linolová, linolenová nebo arachidonová). Nejdůležitějšími fosfolipidy v plazmě jsou fosfatidylcholin (starší název lecitin) a sfingomyelin. Jsou to estery glycerolu s kyselinou fosforečnou, která je pak dále esterifikována. Lecitin je důležitou strukturou biologických membrán, sfingomyelin je obsažen hlavně v centrální nervové soustavě a v myelinových pochvách periferních nervů.
Pomocí preparativní ultracentrifugace se rozlišuje několik tříd lipoproteinů. Chylomikra obsahují MK a cholesterol z potravy. VLDL, lipoproteiny o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteins), obsahují především TG, ale také cholesterol. IDL (intermediate density lipoproteins) jsou intermediární částice, které jsou nestabilní a nedetekovatelné běžným vyšetřením. LDL, lipoproteiny o nízké hustotě (low density lipoproteins), obsahují hlavně estery cholesterolu. Jsou považovány za nejvýznamnější aterogenní částice. HDL, lipoproteiny o vysoké hustotě (high density lipoproteins), estery cholesterolu, účastní se reverzního transportu cholesterolu. Zejména zralým sférickým HDL-2 částicím je připisován kardioprotektivní účinek. Nově je prokázáno, že víc než absolutní množství HDL je důležitá jejich funkčnost. Funkce HDL částic je komplexní, účastní se nejen reverzního transportu cholesterolu do jater, ale stabilizují ateromový plát, inhibují oxidaci lipoproteinů, zánět atd.(5) Rozlišujeme několik hlavních apoproteinů. Apoprotein A-I (apo -A-I) je hlavním apoproteinem HDL, apoprotein B100 (apo-B100) je stavební součástí LDL, apoprotein E (apo-E) hraje základní roli v odbourávání částic bohatých na cholesterol a TG. Bílkovinným nosičem chylomikronů je apoB-48.
V lipidovém metabolismu hrají dále důležitou roli receptory, což jsou glykoproteiny umístěné na povrchu buňky. Specifický receptor rozpozná bílkovinnou složku lipoproteinové částice a naváže se na ni. Dojde pak k internalizaci lipoproteinu do buňky a k jeho dalšímu zpracování. Klíčovou úlohu mají LDL-receptory, které rozpoznají apoB-100 v LDL-částici. Při správné funkci a množství LDL-receptorů dostávají buňky dostatek cholesterolu pro syntézu membrán, žlučových kyselin a steroidů. Jsou již známy desítky možných poruch LDL-receptoru. Jeho defekt je také příčinou familiární hypercholesterolémie. Z dalších receptorů je třeba zmínit ještě tzv. scavengerové receptory, které hrají významnou roli v rozvoji aterosklerózy. Lze je prokázat v makrofázích, buňkách hladké svaloviny a v endotelu cév. Váží se na ně pozměněné LDL-částice, které nejsou rozpoznány LDL-receptorem.
Metabolismus lipidů začíná štěpením tuku z potravy ve střevě a jeho vstřebáním. Cholesterol a triglyceridy z potravy jsou základem pro tvorbu chylomikronů (z 90 % jsou tvořeny TG). V cévách se štěpí chylomikrony enzymem lipoproteinovou lipázou za vzniku tzv. remnant. Odštěpené TG jdou do tkání, remnanty s cholesterolem podléhají dalšímu zpracování, nakonec se váží na apo-E receptor v játrech a jsou odbourávány. Cholesterol z nich je inkorporován do VLDL nebo vyloučen žlučí. VLDL jsou syntetizovány v játrech. Obsahují především TG, dále estery cholesterolu, volný cholesterol, fosfolipidy a apo-B100. V plazmě jsou VLDL štěpeny lipoproteinovou lipázou, uvolňují se VMK a vznikají IDL-částice. Část IDL je odbourávána játry, 50 % je však katabolizováno za vzniku LDL. LDL-částice se dále obohacují estery cholesterolu. Fyziologickou funkcí LDL je transport cholesterolu do jater a dalších tkání. Význam apo-B100 a LDL-receptoru byl již zmíněn.
Pro další souvislosti je důležité zmínit také lipoprotein malé a – Lp(a). Je zařazován mezi apoproteiny. Je přívěškem apoB, jeho zvýšené hladiny jsou nezávislým rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční. Má sekvenci aminokyselin podobnou plazminogenu a kompetitivně obsazuje jeho receptory. Tím potencuje hyperkoagulační stav a zdá se být i markerem zvýšeného rizika pro restenózu po koronární angioplastice.(5)
Charakteristika a etiopatogeneze aterosklerózy
Ateroskleróza je výsledkem dlouholetého procesu, který začíná již v mladém věku. Na konci tohoto procesu jsou aterosklerotické pláty, které zužují lumen velkých, středních nebo malých tepen. Stabilní pláty mají nízký obsah tuků a nízkou tendenci k ruptuře, nestabilní pláty jsou bohaté na lipidy a často při okraji praskají. Dávají tak vznik trombóze, která akutně uzavře lumen postižené tepny. Částečky prasklých nestabilních plátů mohou také embolizovat do periferie tepny. Již v dětchoroby, ství lze detekovat časné léze, tukové proužky. Neprominují do lumen tepny. Základními buněčnými elementy v nich jsou pěnové buňky, které vznikají dvojím způsobem. Jednak z makrofágů, jež vznikly přeměnou monocytů, jednak z buněk hladké svaloviny cév. Makrofágy jako uklízeči organismu jsou chemotaxí vtaženy do cévní stěny, kde akumulují lipidy, především cholesterol a jeho estery, a mění se v pěnové buňky. Druhým způsobem vzniku pěnových buněk je přeměna buněk hladké svaloviny stěny cévní, které migrují z tunica média do intimy a tam v nich dochází k nahromadění esterů cholesterolu. Tukové proužky se mohou dle okolností během života vyvíjet v další stadia. Druhým stadiem jsou fibrózní pláty, větší, obvykle ostře ohraničená ložiska ve stěně cév. Jsou tužší konzistence a prominují do lumen artérií. Podle obsahu tuků mají bledě šedou až žlutou barvu. Nachází se v nich především velké množství proliferujících buněk hladké svaloviny a makrofágů v různém stupni přeměny na pěnové buňky. Dalšími přítomnými elementy jsou T-lymfocyty. Tato buněčná směs je uložena ve hmotě tvořené jednak kolagenem, jednak volnými depozity tuků. Hlubší vrstvy fibrózního plátu mohou podléhat nekróze a kalcifikovat. Tato ložiska také obsahují krystaly cholesterolu. Z fibrózních plátů pak vznikají komplikované léze, masivně kalcifikované a těžce degenerativně změněné například ulceracemi nebo rupturami (Obr. 1).(5) Ateroskleróza je v současné době považována za imunitně zánětlivý proces, který začíná poškozením funkce endotelu. Za hlavní spouštěče zánětu se přitom považují oxidací modifikované lipidy, které stimulují mediátory zánětu, jakými jsou například chemokiny, cytokiny nebo adhezívní molekuly. Dalším spouštěčem zánětu je viscerální tuková tkáň, která také produkuje mediátory zánětu, jako například TNF-alfa a interleukin 6. Za další spouštěče zánětu se u diabetiků považují i tzv. pokročilé produkty glykace (advanced glycation endproducts – AGE). Následkem interakce mezi AGE a specific receptoru pro AGE v monocytech a makrofázích dochází k uvolnění prokoagulačních faktorů, prozánětlivých cytokinů a k endotelové dysfunkci. Zvýšená koncentrace glukózy a oxidační stres také snižují produkci oxidu dusnatého (NO). Ten je považován za silně antiaterogenní molekulu. Díky své nízké molekulární hmotnosti snadno difunduje skrze buněčné membrány a intimu, ovlivňuje hladké svalstvo cévní stěny a působí relaxaci jeho vláken s následnou vazodilatací. Inhibuje agregaci trombocytů, adhezi leukocytů a syntézu adhezívních molekul. Snížená biologická dostupnost NO je považována za hlavní faktor přispívající k endotelové dysfunkci. Hyperglykémie také aktivuje transkripční komplex a centrální regulátor zánětu, nukleární faktor kapaB, který způsobuje zvýšenou expresi různých zánětlivých genů v endoteliálních buňkách, monocytech a hladkých svalových buňkách stěny cévní. U aterosklerózy byly nalezeny také protilátky proti Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes simplex a cytomegaloviru.(6, 7, 8)
Charakteristika a etiopatogeneze dyslipidémie u diabetiků
Příčinou zvýšeného kardiovaskulárního rizika u diabetiků 2. typu je abdominální obezita a s ní spojená inzulínová rezistence (Obr. 2). Inzulínová rezistence je porucha účinku inzulínu v cílové tkáni. Normální sekrece inzulínu vyvolá sníženou metabolickou odpověď. Vzniká kompenzatorní hyperinzulinémie. Sekrece inzulínu B-buňkami pankreatu se ale postupem času snižuje a projeví se porucha glycidového metabolismu. Etiopatogenetické a metabolické procesy u inzulínové rezistence jsou však komplexní, neomezují se pouze na metabolismus glukózy. Z větší části byly popsány v předchozí kapitole. Komplexnost tohoto procesu je příčinou, proč klinické projevy aterosklerózy často předcházejí klinicky manifestní poruše glukózového metabolismu. Dyslipidémie s nízkým cholesterolem, vysokými TG a malými, denzními, vysoce aterogenními LDL-částicemi je velmi častým nálezem u všech stavů provázených inzulínovou rezistencí. Její vznik a rozvoj jsou podmíněny souhrou dvou základních podmínek, a to genetické predispozice a vlivu vnějšího prostředí. Výzkum genetické predispozice je velmi obtížný, už nyní je známo více než 100 genů, které ovlivňují inzulínovou senzitivitu. Každopádně inzulínová rezistence znamená špatné zpracování glukózy ve svalové a tukové tkáni, nadměrnou glukoneogenezi v játrech a vysokou postprandiální lipémii, která je také jedním z rizikových faktorů aterosklerózy. Z viscerální tukové tkáně jsou uvolňovány ve zvýšené míře volné mastné kyseliny, které jsou použity v játrech pro syntézu triglyceridů. Ty jsou základem pro vznik VLDL. Triglyceridy z VLDL-částic přejímají do určité míry HDL-částice výměnou za estery cholesterolu. Tak vzniknou malé HDL-částice, snadno odstranitelné ledvinami z cirkulace. Naopak velké VLDL-částice zůstávají v cirkulaci dlouho a podléhají štěpení lipoproteinovou lipázou. Za významný genetický faktor, způsobující hypertriglyceridémii u metabolického syndromu, se dnes považuje polymorfismus genu pro lipoproteinovou lipázu. VLDL jsou štěpeny na LDL-částice s poměrně vysokým obsahem triglyceridů a ty jsou dále štěpeny jaterní lipázou za vzniku malých denzních LDLčástic. Jejich aterogenní potenciál je významně vyšší než u LDL-částic velkých. Za příčinu jejich vysoké aterogenicity se považuje několik faktorů. Podléhají snáze oxidaci, snáze prostupují endotelem do stěny cévní, mají nižší afinitu pro LDL-receptor a naopak zvýšenou afinitu ke scavengerovému
receptoru.(9, 10)
U diabetiků 1. typu se na etiopatogenezi aterosklerotického procesu podílejí výše uvedené mechanismy související s hyperglykémií při dekompenzaci diabetu. Za normálních okolností je u pacienta s diabetem 1. typu, který je léčen adekvátními dávkami inzulínu a který optimálně spolupracuje, přítomna jediná závažná porucha vyhaslá sekrece endogenního inzulínu. Tím se diabetes 1. typu zásadně odlišuje od diabetu 2. typu, který je spojen s řadou dalších metabolických abnormalit. Pokud však není diabetes 1. typu dobře kompenzován, může se rozvinout řada metabolických odchylek. Nedostatečná substituce inzulínem vede k deficitu lipoproteinové lipázy a ke zvýšení produkce VLDL v játrech. Dochází ke zmnožení lipoproteinových částic bohatých na triglyceridy (IDL, VLDL, chylomikronů a chylomikronových remnantů). V játrech je nedostatečně inhibována lipolýza a zvýšená koncentrace volných mastných kyselin dále indukuje syntézu VLDL v játrech. Stoupají hladiny triglyceridů a sekundárně LDL-cholesterolu, snižuje se hladina HDL-cholesterolu. Ani u diabetu 1. typu však nelze vyloučit současnou přítomnost genů pro inzulínovou rezistenci. V anglosaské literatuře se tato situace popisuje jako double diabetes. Prevalence inzulínové rezistence u pacientů s diabetem 1. typu se odhaduje asi na 20 %.(8) Diabetes mellitus 1. i 2. typu může být spjat i s jinou poruchou lipidového metabolismu, především s familiární kombinovanou hyperlipidémií nebo polygenní hypercholesterolémií. U nemocných s metabolickým syndromem potom nacházíme smíšené, kombinované dyslipidémie, kde je typický obraz vysokých triglyceridů a nízkého HDL-cholesterolu spojen s mírným až významným vzestupem LDL-cholesterolu.(10)
Odhad kardiovaskulárního rizika a cílové hodnoty
Z hlediska celkového kardiovaskulárního rizika u nemocných nelze hodnotit pouze hladiny plazmatických lipidů, ale také celkové riziko, které vyplývá z koexistence a interakce různých rizikových faktorů, poškození cílových orgánů a přidružených onemocnění a tzv. reziduálního rizika. Všechny osoby s metabolickým syndromem mají být léčeny dle platných doporuHDLčení Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology – ESC), která převzaly i Česká kardiologická společnost a Česká společnost pro aterosklerózu. Většina těchto nemocných spadá do skupiny s vysokým až velmi vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Přítomnost diabetu nebo jiných rizikových faktorů, jako například závažné arteriální hypertenze nebo familiární dyslipidémie, posouvá tyto osoby do rizikovějších skupin. Vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění je myšleno 5–10% riziko, že jedinec v následujících 10 letech dostane kardiovaskulární příhodu. Velmi vysokým rizikem je potom riziko víc než 10 %. Jednoduchý nástroj pro zachycení rizikových osob s metabolickým syndromem je zvětšený obvod pasu a zvýšení hladin triglyceridů. Jako zvýšený obvod pasu se u mužů bělošské populace hodnotí obvod přes 94 cm, u žen přes 80 cm. Důležité je mít na paměti, že abnormality v lipidovém profilu se objevují řadu let před tím, než se diabetes 2. typu manifestuje, přitom jsou u osob trpících centrální obezitou a metabolickým syndromem typické.(11, 12) Primárním léčebným cílem je snížení hodnot LDL-cholesterolu. Aterogenní potenciál malých denzních LDL-částic byl zde již zmíněn. Dle platných doporučení je u všech osob s diabetem 2. typu primárním cílem dosažení LDLcholesterolu pod 2,5 mmol/l. U pacientů s diabetem 2. typu a současným kardiovaskulárním onemocněním nebo chronickým onemocněním ledvin, které významně akceleruje aterosklerotický proces, nebo u diabetiků nad 40 let věku je pro hladinu LDL-cholesterolu doporučena cílová hodnota pod 1,8 mmol/l. U všech diabetiků 1. typu se zjištěnou mikroalbuminurií nebo s vyšším stupněm renálního onemocnění je léčbou první volby snížení hladiny LDL-cholesterolu nejméně o 30 % podáváním statinů, případně kombinací hypolipidemik bez ohledu na výchozí koncentraci LDL-cholesterolu.
Všechny stavy sdružené s inzulínovou rezistencí mají také vysoké tzv. reziduální riziko. Dobrou léčbou arteriální hypertenze, diabetu a především snížením LDL-cholesterolu k cílovým hodnotám lze předejít asi třetině všech kardiovaskulárních příhod. Tento údaj vychází z výsledků klinických studií se statiny. Celkové reziduální riziko tvoří soubor všech ostatních nedostatečně ovlivněných (a v některých případech obtížně ovlivnitelných) ukazatelů (Tab.). Za ukazatele reziduálního rizika se považují hodnoty TG přes 1,7 mmol/l (je však třeba uvést, že názory na aterogenní potenciál TG jsou stále nejednotné), apo-B přes 0,9 g/l, HDL-cholesterolu pod 1,0 mmol/l u mužů a 1,2 mmol/l u žen, non HDL-cholesterolu přes 3,3 mmol/l, Lp(a) přes 0,3 g/l a hsCRP (high sensitivity CRP) markeru zánětu přes 2 mg/l. Hodnoty apo-B a non-HDL-cholesterolu jsou sekundárním léčebným cílem dle evropských doporučení. Apo-B, který se přímo stanovuje v plazmě, je nejpřesnějším ukazatelem reziduálního rizika zejména u smíšené dyslipidémie. Jeho koncentrace odpovídá počtu aterogenních lipoproteinových částic. Zvýšení hladiny apo-B při normální nebo lehce zvýšené koncentraci LDL-cholesterolu znamená zmnožení malých denzních LDL-částic. Je také nejpřesnějším ukazatelem rizika nemocných již léčených hypolipidemickou léčbou.(12) Non-HDL-cholesterol reflektuje celkové množství cholesterolu v plazmě, neseného aterogenními lipoproteinovými částicemi. Výhodou tohoto markeru je jednoduchý výpočet (celkový cholesterol minus HDL-cholesterol) bez nutnosti dalšího laboratorního stanovení a zvyšování nákladů. U vysoce rizikových pacientů je pro non-HDL-cholesterol stanovena cílová hodnota pod 2,6 mmol/l a pro apo-B hodnota pod 0,8 g/l. U osob s diabetem 2. typu bez prokázaného kardiovaskulárního onemocnění nebo jiného rizikového faktoru je sekundárním cílem dosažení hodnoty non-HDL-cholesterolu pod 3,3 mmol/l a apo-B pod 1,0 g/l.
Poměr celkového cholesterolu/HDL-cholesterolu, který vystihuje rovnováhu mezi aterogenními a neaterogenními časticemi krevní plazmy, transportujícími cholesterol, také nepotřebuje další laboratorní stanovení, lze jej doporučit jako alternativní analýzu pro screening rizika. Stejně tak je jako alternativní analýza doporučován poměr apo-B/apo-AI. Někteří autoři uvádějí také jako zajímavou možnost stanovení reziduálního rizika aterogenní index plazmy (AIP), který zohledňuje právě typické atributy dyslipidémie u metabolického syndromu, tedy hypertriglyceridémii a nízký HDL-cholesterol. AIP = log (TG/HDL). I tento parametr by mohl přispět k optimalizaci komplexní léčby u nemocných s metabolickým syndromem. V nových doporučeních se však zatím neobjevuje.
U nediabetiků je dalším markerem reziduálního rizika glykémie nalačno přes 5,6 mmol/l. Osobám, které mají opakovaně glykémii nalačno mezi 5,6 až 7,0 mmol/l, je žádoucí vyšetřit orální glukózový toleranční test, popřípadě hodnotu glykovaného hemoglobinu a pro snížení kardiovaskulárního rizika zahájit již v prediabetickém stadiu léčbu metforminem.
Nefarmakologická léčba dyslipidémií
Je třeba znovu zdůraznit, že léčba našich pacientů se nesmí soustředit jen na odhad kardiovaskulárního rizika a na ni navazující terapii dyslipidémie, ale je nutné současně dobře léčit arteriální hypertenzi, diabetes a obezitu, a to s ohledem na věk pacienta, jeho mentální schopnosti, sociální zázemí a přidružené nemoci. Na prvním místě je nutné opakovaně doporučovat změnu životního stylu, samozřejmě s ohledem na výše uvedené okolnosti. K zásadám životního stylu patří jednoznačně nedoporučení kouření. V léčbě obezity se v současné době i v našich podmínkách uplatňuje krom fyzické aktivity a redukce energetického příjmu bariatrická chirurgie. Naopak většina antiobezitik, která se v posledních letech užívala, nebo se čekalo na jejich vstup do klinické praxe, prokázala závažné nežádoucí účinky. Převážná část důkazů spojujících výživu s kardiovaskulárními onemocněními se zakládá na observačních studiích a sledování dopadu dietetických intervencí na hladiny lipidů. Evropská doporučení konstatují, že existují důkazy o možnosti ovlivnění aterogeneze dietetickými faktory, a to buď přímo, nebo ovlivněním tradičních rizikových faktorů, jakými jsou hladiny lipidů, krevní tlak nebo hladiny glukózy. Přesto je nutné objektivně uznat, že žádná dieta neposkytuje významné snížení LDL-cholesterolu.(13) Nicméně bez dietních opatření nelze léčbu zahájit. Dnes se doporučuje tzv. středomořská dieta, tedy dieta se sníženým obsahem nasycených tuků ve stravě, sníženým obsahem transmastných kyselin, vyšším přívodem vlákniny, přírodních fytosterolů a vitamínů v přirozené podobě a zvýšeným přívodem rostlinných tuků a mořských ryb, které obsahují omega 3 mastné kyseliny. Důležitá je i technologie vyráběných rostlinných olejů, musí být lisované za studena, aby neztratily svoji biologickou hodnotu. K olejům s mononenasycenými MK (MUFA – monounsaturated fatty acids) patří olivový, konopný a lněný olej, MUFA obsahují i vlašské ořechy. K olejům s polynenasycenými MK (PUFA – polyunsaturated fatty acids) patří například olej řepkový nebo slunečnicový. Pacientům je však také třeba připomenout energetickou vydatnost těchto olejů. Dnes víme, že dříve doporučovaná vysokosacharidová dieta, kdy měli naši nemocní krýt celkovou denní potřebu energie z 50–60 % sacharidy, zhoršuje nejen parametry glukózové homeostázy, ale také metabolismus lipoproteinů. Naopak se zdůrazňuje snížení celkového příjmu sacharidů, především mono- a disacharidů, a zvýšený příjem kvalitních potravinových proteinů, případně užívání produktů se sójovou bílkovinou. Doporučovaný příjem omega 3 mastných kyselin v podobě potravinových doplňků v současných doporučeních zatím nereflektuje výsledek studie ORIGIN, jejíž závěry byly uveřejněny poprvé v červnu 2012 na kongresu Americké diabetologické společnosti (ADA) v Chicagu. V této studii několikaleté podávání omega 3 MK v podobě potravinových doplňků proti placebu nemocným s metabolickým syndromem, respektive prediabetem nebo časným stadiem diabetu, nevedlo k poklesu kardiovaskulárních příhod.(14) Otázkou je, zda další potravinové doplňky, včetně konzumace potravin obohacených uměle o fytosteroly v doporučené dávce 2 g/den,mohou nahradit příjem vitamínů, antioxidantů a fytosterolů v přirozené podobě potravou. Nejednotný je názor na snížení obsahu cholesterolu v potravě. Toto doporučení zůstalo i v doporučeních ESC pod úrovní B, tedy jako údaj z jedné malé randomizované nebo více nerandomizovaných klinických studií. Zajímavý je údaj o pití kávy, uvedený v roce 2012 v časopise New England Journal of Medicine, kde pití kávy souvisí se snížením kardiovaskulární mortality u mužů i u žen, diabetiky nevyjímaje.(15) Z dalších potravin, které mohou mít kardioprotektivní efekt, je možné ještě zmínit hořkou čokoládu, která obsahuje kardioprotektivní flavanoly katechin a epikatechin. U alkoholu se doporučuje snížit jeho příjem na 20–30 g čistého alkoholu denně u mužů a 10–15 g u žen, nejlépe ve formě suchého vína, tedy maximálně 2 dcl vína denně. Konzumace tohoto množství alkoholu prokázala v metaanalýze 33 většinou observačních studií snížení kardiovaskulárních příhod o 25 %, s výjimkou cévních mozkových příhod.(16) V poslední době se diskutuje kardioprotektivita polyfenolu resveratrolu, obsaženého právě ve víně. U nemocných s vysokým až velmi vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění se však nemá otálet s léčbou farmakologickou.
Farmakologická léčba dyslipidémií
Léky volby, které vedou ke snížení LDL-cholesterolu, jsou statiny. Jsou stále nejúspěšnější lékovou skupinou v terapii dyslipidémií. Vzhledem k výsledkům nejen klinických studií, ale také výsledkům ve snižování kardiovaskulární a mortality v zemích, kde se používají ruku v ruce s osvětou o životním stylu, se dá říci, že patří k jedné z nejúspěšnějších lékových skupin vůbec. Na našem trhu jsou dostupné simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin a kupodivu i lovastatin, který je již poněkud za svým zenitem. Hlavním účinkem statinů je inhibice enzymu hydroxymetylglutarylCoA reduktázy, což vede k přerušení cyklu syntézy cholesterolu v játrech. Vzniká intracelulární nedostatek cholesterolu, který vede ke zvýšené expresi LDL-receptorů na povrchu buněk. Tím lze vysvětlit vliv statinů na hladiny celkového i LDL-cholesterolu. Maximální dávky nejsilnějších u nás dostupných statinů, tedy rosuvastatinu a atorvastatinu, dokáží snížit hladinu LDL-cholesterolu až o 60 %.(5) Kromě snížení hladin aterogenních lipoproteinů mají statiny řadu tzv. pleiotropních účinků. Patří mezi ně účinek antioxidační, protizánětlivý, antitrombogenní, statiny zlepšují endoteliální dysfunkci zvýšením aktivity kysličníku dusnatého, stabilizují aterosklerotický plát.(10) Tento pleiotropní efekt je také příčinou, proč se na základě výsledků klinických studií podává statin v průběhu akutního infarktu myokardu. Jednou z prvních studií, kde byl sledován efekt statinů na KV příhody u diabetiků, byly studie HPS v roce 2003 se simvastatinem a CARDS v roce 2004 s atorvastatinem. Na základě výsledků klinických studií by měl být každý diabetik s vysokým KV rizikem léčen statinem bez ohledu na hladiny krevních lipidů.(17) V klinické praxi bohužel jenom 16 až 20 % nemocných léčených u nás statinem dosahuje cílových hodnot.(18) Hlavním a dobře známým nežádoucím účinkem statinů je myopatie, provázená svalovými bolestmi, někdy bez zvýšení kreatinkinázy (CK). Často naopak bývá CK mírně zvýšena bez subjektivních obtíží nemocného. Pokud má pacient obtíže, je na místě statin vysadit a vyzkoušet jiný lék z téže skupiny, teprve netoleruje-li pacient žádný ze statinů, je nutné zvolit jinou lékovou skupinu, popřípadě kombinační léčbu. V případě klinicky němé elevace CK lze tolerovat její zvýšení asi na 5násobek. Farmaceutickými firmami deklarovaná možnost zvýšení CK až na 10násobek normy je již dosti riskantní. Často citovaná rabdomyolýza je sice velmi vzácnou, ale závažnou komplikací, která může vést k akutnímu selhání ledvin. Riziko myopatie stoupá v kombinaci s léky, které jsou metabolizovány obdobně jako většina statinů izoenzymy cytochromu P450. Mezi tyto léky patří fibráty (hlavně gemfibrozil, který v ČR není dostupný), dále diltiazem, verapamil, digoxin, amiodaron, makrolidová antibiotika a některá antimykotika. Asi u 1–2 % pacientů dochází k asymptomatické elevaci jaterních enzymů. Doporučuje se vyšetřit jaterní testy na začátku léčby a potom po 8 týdnech, další monitoring jaterních enzymů není nutný. Studie JUPITER s rosuvastatinem v roce 2008 rozvířila diskusi o diabetogenním efektu tohoto léku. Vysoce rizikoví nemocní přes 60 let věku léčení rosuvastatinem měli o 9 % vyšší výskyt diabetu 2. typu. Diabetogenní efekt má celá skupina statinů. Zdá se, že je dán zvýšením inzulínové rezistence v kosterním svalu a snížením sekrece inzulínu. Současné stanovisko ESC zní, že statiny sice zvyšují hladiny glykovaného hemoglobinu a glykémie, ale kardioprotektivní profit mnohonásobně (9krát) převyšuje riziko vzniku diabetu.(19) U již léčených diabetiků je potom třeba přizpůsobit se léčbou. Dále se diskutoval negativní vliv statinů na kognitivní funkce. Uváděné riziko zhoršení kognitivních funkcí vychází z několika kazuistik a nelze je brát jako negativní efekt statinové léčby. Statiny se dokonce zkoušejí na léčbu choroby.(20) Dalšími možnými obtížemi, které se při terapii statiny vyskytují zřídka, jsou insomnie, zácpa, dyspepsie, bolesti hlavy, kopřivka a svědění.
Pokud pacient netoleruje maximální dávku statinu nebo nedosahuje cílových hodnot LDL-cholesterolu, patří do kombinační léčby ke statinu ezetimib. Jedná se o selektivní inhibitor specifického transportního proteinu ve střevě, který umožňuje resorpci cholesterolu. Ovlivňuje tím syntézu chylomikronů, a tím i syntézu dalších lipoproteinových částic. Ezetimib nepatří do monoterapie, protože při ní se postupně organismus přizpůsobí nižší resorpci cholesterolu jeho vyšší produkcí v játrech. Lze jej však kombinovat se všemi ostatními hypolipidemiky, nejen se statiny. Zatím chybějí data z mortalitních studií, očekávají se výsledky studie IMPROVE-IT, která by měla být publikovaná v roce 2014. Zatím se lze opřít o výsledky studie SHARP, které vyzněly pozitivně pro ezetimib, ale jednalo se o specifickou populaci nefrologických pacientů. Vedlejší výsledek studie SEAS, jež sice neprokázala hlavní léčebný cíl, kterým bylo ovlivnění aortální stenózy, byl statisticky významný pokles kardiovaskulárních příhod při léčbě ezetimibem. Podezření z vyššího výskytu maligních onemocnění při léčbě ezetimibem bylo jednoznačně vyvráceno. Ezetimib snižuje množství intraabdominálního tuku a inzulínovou rezistenci.(5, 10) Objevují se práce, které dokumentují, že ezetimib může zabránit rozvoji nealkoholické steatohepatitidy.
Fibráty jsou další lékovou skupinou, která je vhodná u vysoce rizikových nemocných s metabolickým syndromem a diabetem. Nejčastěji používaný je u nás fenofibrát. Přesný mechanismus účinku byl objasněn celkem nedávno, ačkoliv první fibráty se používaly k léčbě dyslipidémie mnoho let před statiny. Jsou to agonisté nitrojaderných receptorů PPARalfa a přes jejich stimulaci zasahují do řady dějů. Asi nejdůležitější je zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy, což dále urychluje katabolismus VLDL-částic. Nicméně zásah fibrátů do metabolismu lipoproteinů je komplexní, ovlivňují produkci a katabolismus prakticky všech tříd lipidových částic. Klinicky nejvýznamnějším efektem je snížení TG (asi o 30 %) a zvýšení HDL-cholesterolu (bohužel asi jen o 5 %). Dopad na pokles LDL-cholesterolu je minimální, ale významné je, že při léčbě fibrátem klesá zastoupení malých denzních LDL-částic ve prospěch velkých a méně aterogenních. Dalším významným efektem je pokles postprandiální lipémie. Nežádoucím účinkem fibrátů je riziko myopatie, obdobné jako u statinů. Toto riziko stoupá při kombinaci fibrátu se statinem, bylo však prokázáno zejména v kombinaci gemfibrozilu se statinem. Také stoupá riziko vzniku cholecystolitiázy. Před započetím léčby je nutné vyšetření hladiny CK a sérového kreatininu, při poklesu glomerulární filtrace pod 60 ml/min je vhodné snížit dávku, při poklesu pod 30 ml/min je nutné lék vysadit. Analýza informací z posledních let, zejména ze studií FIELD a ACCORD, ujasnila některé momenty v léčbě fibráty. Víme, že fibráty účinně redukují riziko osob se smíšenou dyslipidémií, případně v monoterapii u osob s výraznou elevací TG. Budoucnost fibrátů spočívá především v kombinačních režimech. Jejich indikace se statiny účinně snižuje reziduální riziko. Analýza studií FIELD(21) a ACCORD přinesla ještě zajímavou informaci o pozitivním vlivu fenofibrátu na mikrocirkulaci. Fenofibrát snížil proti placebu potřebu nutných laserových ošetření sítnice o 37 % a potřebu malých amputací dolních končetin při nepřítomnosti aterosklerózy velkých končetinových tepen o 46 %. Zejména studie ACCORD potvrdila bezpečnost kombinační léčby se statinem.(22) Delší máme k dispozici fibráty v mikronizované formě, recentně by měly být k dispozici fibráty vyrobené nanotechnologií, s lepší biologickou dostupností, a tudíž ve snížené celkové dávce, jejichž další výhoda bude, že se dají užívat nezávisle na příjmu potravy a denní době.
Nejstarším hypolipidemikem je kyselina nikotinová – niacin. Tento lék nebyl v České republice delší dobu k dispozici, ale od roku 2010 byl dostupný ve složené tabletě s laropiprantem. Za základní mechanismus účinku je považováno snížení syntézy VLDL v játrech. Vzhledem k tomu, že VLDL je prekurzorem LDL, předpokládá se, že pozorovaný účinek snížení LDL je sekundární. Dalším významným efektem je zvýšení koncentrace HDL. Přesný mechanismus účinku niacinu není znám, předpokládá se integrace s několika typy receptorů. Jako nejdůležitější se jeví před 10 lety objevený receptor GPR109A, jehož obsazením je přes inhibici adenylátcyklázy inhibována lipolýza. V oběhu klesají koncentrace volných MK, které jsou substrátem pro syntézu VLDL v hepatocytu. Prvým mechanismem zvýšení hladiny HDL-C je zřejmě snížení přesunu cholesterolu do aterogenních lipidů a zvýšení vychytávání cholesterolu z HDL v játrech, druhým je zpomalení degradace HDL. Kyselina nikotinová má nejširší pole účinku a platí pravidlo 20 %, tedy snížení VLDL a LDL o 20 %, zvýšení HDL o 20 %. Navíc je jediným hypolipidemikem, které účinně snižuje Lp(a). Použití niacinu je provázeno poměrně širokým spektrem vedlejších účinků, z nichž nejčastější a pacienty nejvíc obtěžující je flush. Jde o návaly horka a zarudnutí obličeje, eventuálně horní části trupu, způsobené uvolněním prostaglandinu D2 (PGD2). Tento vedlejší účinek byl zmírněn právě v kombinované tabletě (Tredaptive), kde je kyselina nikotinová kombinována s laropiprantem, antagonistou receptoru pro PGD2. Dalšími nežádoucími účinky jsou elevace transamináz, hyperurikémie (nevhodný u osob s anamnézou dnavých záchvatů), zhoršení kompenzace diabetu (je třeba bedlivě sledovat osoby ve stadiu prediabetu a diabetiky) a žaludeční dyspepsie. Přes tyto vedlejší účinky byl niacin považován za alternativu komplexní intervence všech složek diabetické dyslipidémie, zejména jako součást kombinační léčby. Ačkoliv se zdálo, že díky dlouhodobému používání, ve světě řádově desítky let, má přesvědčivé výsledky v klinických studiích nejen stran snížení lipidových parametrů, ale také ve snižování kardiovaskulární, ale i celkové mortality,(23) o opaku svědčí předběžné výsledky studie HPS2-THRIVE. Jedná se o studii s více než 25 500 pacienty. Její definitivní výsledky byly očekávány až v roce 2014, ale již v lednu 2013 byly k dispozici údaje, které vedly k pozastavení léčby niacinem s laropiprantem v Evropské unii. Léčba niacinem s laropiprantem současně se 40 mg simvastatinu nevedla k dalšímu snížení akutních koronárních příhod a iktů oproti léčbě 40 mg simvastatinu v monoterapii, případně kombinaci s ezetimibem. Přidání Tredaptivu do terapie naopak vedlo k vyššímu výskytu nefatálních, ale vážných vedlejších účinků, konkrétně ke krvácení do trávicího ústrojí, intrakraniálnímu krvácení, myopatiím, infekcím a nově vzniklému diabetu. Jistě bude nutný další rozbor těchto negativních výsledků, nicméně od 21. 1. 2013 již není lék v zemích Evropské unie dostupný.
Pryskyřice, tedy inhibitory střevní resorpce žlučových kyselin, jsou toho času u nás také prakticky nedostupné. Ani v době, kdy zde byly dostupné, nebylo jejich použití široké, jistě pro špatnou toleranci. Vyvolávaly řadu vedlejších, především dyspeptických účinků. Pryskyřice jsou nevstřebatelné z trávicího ústrojí, přerušují enterohepatální cyklus žlučových kyselin a v důsledku zvýšené potřeby cholesterolu na jejich novou synAlzheimerovy tézu se zvyšuje aktivita a počet LDL-receptorů. Moderní forma colesevelam, který se používá ve světě, u nás není k dispozici. Pryskyřice zvyšují hladinu TG, ale u colesevelamu byl prokázán opakovaně efekt na snížení incidence diabetu 2. typu.
Kombinační léčba, resp. nejčastěji užívané kombinace hypolipidemik zde již byly zmíněny. Důvodem pro zahájení kombinační terapie je nedosažení cílových hodnot při monoterapii, lepší možnost ovlivnění reziduálního rizika u kombinované dyslipidémie a také netolerance vyšších dávek jediného hypolipidemika, nejčastěji statinu. Již bylo uvedeno, že ke snížení LDL-cholesterolu používáme nejčastěji kombinaci statinu a ezetimibu, u nemocných se smíšenou dyslipidémií kombinaci statinu a fibrátu, u osob s vyššími TG lze použít i trojkombinaci hypolipidemik.
Také nové léky, které jsou ve vývoji, případně již ve stadiu klinických zkoušek, budou určeny do kombinační terapie. Bohužel, rok 2012 nebyl šťastným rokem pro nově zkoušená hypolipidemika. Inhibitory cholesterol-ester-transfer proteinu (CEPT), klíčového enzymu reverzního transportu cholesterolu, od kterých se očekávalo zvýšení HDL-cholesterolu a ovlivnění klinických projevů aterosklerózy, zatím selhaly. Po neúspěchu torcetrapibu, který zvyšoval krevní tlak a zvýšil sice HDL-cholesterol, ale bez pozitivního ovlivnění funkce nebo vlastností HDL-částic, byly zastaveny také studie s dalcetrapibem a anacetrapibem. Studie AKKA s eprotiromem, analogem trijódtyroninu, od něhož se očekávalo snížení LDL, byla zastavena v únoru 2012 pro prokázanou toxicitu v probíhajících preklinických testech. Budoucnost nových postupů v hypolipidemické léčbě však není zcela beznadějná. Vývoj směřuje k ovlivnění dalších enzymatických systémů a k biologické léčbě. Ve vývoji je poměrně daleko tzv. anti-sense terapie, konkétně mipomersen. Jedná se o subkutánně podávaný úsek mRNA, který se komplementárně naváže k mRNA, dávající pokyn k syntéze apo-B. Tím lze zabránit translaci, tedy syntéze apo-B, a dojde ke snížení všech lipoproteinových částic, které apo-B obsahují. Tento postup bude možné využít také u homozygotů familiární hypercholesterolémie. Nežádoucím účinkem je akumulace lipidů v hepatocytu, která je však reverzibilní. Ve vývoji jsou obdobné preparáty i při pokusech o ovlivnění ostatních apoproteinů. Další možností snížení LDL-cholesterolu jsou inhibitory enzymu PCSK9. Tento enzym odpovídá za degradaci LDL-receptorů na povrchu hepatocytu. Jeho zablokováním se zvyšuje počet LDL-receptorů s následným snížením LDL-částic. K ovlivnění hladiny TG, apo-B i LDL-cholesterolu se vyvíjí inhibitor mikrosomálního TG transferujícího proteinu (MTP), lomitapid. MTP je přítomen v hepatocytu a enterocytu a zodpovídá za přenos lipidových částic na apo-B. Tím se účastní tvorby chylomikronů a dalších částic bohatých na TG. Díky metabolické přeměně ale ovlivňuje i ostatní složky lipidového spektra. Všechny výše uvedené nové léčebné postupy nejsou zdaleka ještě ve stadiu širokého klinického využití, ačkoliv léčba již byla otestována na malých souborech pacientů.(24, 25)
Závěr
Etiopatogenetické faktory, vedoucí k aterosklerotickým komplikacím u osob s inzulínovou rezistencí, prediabetem nebo diabetem 2. typu, nejsou zcela totožné jako u diabetiků 1. typu. Diabetes mellitus obou typů je však rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních chorob a diabetolog by měl sledovat a léčit nejen glykémii, ale také dyslipidémii a artehypertenzi. Hlavním léčebným cílem je snížení hladiny LDL-cholesterolu a snížení aterogenního potenciálu malých denzních LDL-částic. Lékovou skupinou volby zůstávají stále statiny, které mají řadu dat z klinických studií a jsou vysoce účinné. Kombinační hypolipidemická léčba je u vysoce rizikových jedinců zcela na místě. Lze jí dosáhnout vytčených cílových hladin LDL-cholesterolu a ovlivnit některé parametry reziduálního kardiovaskulárního rizika. Možné riziko plynoucí z kombinační léčby jako myopatie nebo manifestace diabetu se dá minimalizovat správnou edukací pacienta a monitoringem laboratorních parametrů, ale také správnou znalostí preparátů, jejich lékových interakcí a nežádoucích účinků. Kombinační léčba již z výše uvedených důvodů patří do rukou specialisty. S trochou nadsázky se dá konstatovat, že ve farmakologické léčbě dyslipidémií máme k dispozici stále prostředky z minulého století, snad s výjimkou ezetimibu. Jsou to však právě proto léky léty osvědčené, víme co od nich očekávat a mají i data z klinických studií. Nová farmakologická léčba zatím často končí ve slepé uličce, ale rýsují se možnosti a metody, které jsou jistě velkým příslibem pro naše nemocné, zejména pro pacienty s familiární hypercholesterolémií. Vzhledem k tomu, že se jedná o novou léčbu, dosud nezavedenou v klinické praxi, bude nutné s ní zacházet velmi opatrně. Bude zřejmě vyhrazena jen pro úzce specializovaná centra. Nepochybně důležitou zůstává u našich pacientů kontinuální snaha o dodržování režimových opatření, redukci hmotnosti a dobrou kompenzaci diabetu, samozřejmě s ohledem na věk, mentální schopnosti, sociální zázemí a komorbidity.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
**
Literatura
1. BECKMAN, JA., CREAGER, MA., LIBBY, P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology and management. JAMA, 2002, 287, p. 2570–2581.
2. MILICEVIC, Z., RAZ, I., BEATTIE, SD. Natural history of cardiovascular disease in patients with diabetes. Diabetes Care, 2008, 31(Suppl. 2), S155–S160.
3. WOERLE, HJ., PIMENTA, WP., MEYER, C., et al. Diagnostic and therapeutic implications of relationships between fasting, 2-hour postchallenge plasma glucose and hemoglobin A1C values. Arch intern Med, 2004, 164, p. 1627–1632.
4. BLAKE, DR., MEIGS, JB., MULLER, DC., et al. Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is associated with increased levels of coronary heart disease risk factors: results from the Baltimore Longitudinal Study on aging. Diabetes, 2004, 53, p. 2095–2100.
5. ČEŠKA, R., et al. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. Praha : Triton, 2012, 393 s.
6. MAZZONE, T., CHAIT, A., PLUTZKY, J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: insights from mechanistic studies. Lancet, 2008, 371, p. 1800–1809.
7. LAGO, RM., NESTO, RW. Type 2 diabetes and coronary heart disease: focus on myocardial infarction. Current Diabetes Reports, 2009, 9, p. 73–78.
8. PRÁZNÝ, M. Mikroangiopatie a diabetes mellitus, patofyziologické aspekty kardiovaskulárních komplikací u DM 1. typu. In PERUŠIČOVÁ, J., ČEŠKA, R. KARDIABETES, kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus. Brno : Facta Medica, 2009, s. 38– 45, 72–74.
9. ADIELS, M., et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Atheroscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28, 7, p. 1225–1236.
10. VRABLÍK, M. Dyslipidémie u diabetiků 2. typu – od patogeneze ke klinickému významu. In PERUŠIČOVÁ, J. Diabetes mellitus 2. typu – léčba hyperglykémie, dyslipidémie, hypertenze. Semily : GEUM, 2011, s. 401–433.
11. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J, 2011, p. 1769–1818.
12. VRABLÍK, M., a kol. Otazníky kardiovaskulární prevence 2009. Brno : Facta Medica, 2009, s. 17–42.
13. GARDNER, CD., et al. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women. The A to Z weight loss study: a randomised trial. JAMA, 2007, 297(9), p. 969–977. 14. The ORIGIN trial investigators n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycaemia. N Engl J Med, 2012, p. 309–318.
15. FREEDMAN, ND., et al. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med, 2012, 366, p. 1891–1904.
16. RONSKLEY, PE., et al. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcome: a systematic review and metaanalysis. BMJ, 2011, 342, p. 671.
17. COLLINS, R., et al., Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5 963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361, 9374, p. 2005–2016.
18. HRADEC, J., BULTAS, J., KMÍNEK. A., et al. Jak se léčí statiny v České republice? Výsledky průzkumu STEP. Cor et Vasa, 2011, 53, s. 527–534.
19. RIDKER, PM., et al. Cardiovascular benefits and diabetes risk of statin therapy in primary prevention. An analysis of the JUPITER trial. Lancet, 2012, 380, p. 565–571. 20. SANO, M., et al. A randomised, double-blind, placebo controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology, 2012, 77, p. 556–563.
21. SCOTT, R., et al. FIELD study investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care, 2009, 32, 3, p. 493–498.
22. ACCORD Study Group, GINSBERG, HN., ELAM, MB., LOVATO, LC., et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1563–1574.
23. PAOLINI, JF., et al. Effects of laropiprant on nicotinic acid – induced flushing in dyslipidemic patients. Am J Cardiol, 2008, 101, p. 626.
24. VRABLÍK, M. Jaké nové léky můžeme očekávat v léčbě dyslipidémií? Interní Med, 2011, 13, s. 337–339.
25. RAAL, FJ. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 375, p. 998–1006.
• HDL-C muži pod 1,0, ženy pod 1,2 mmol/l
• non HDL-C přes 3,3 mmol/l
• TG přes 1,7 mmol/l
• apo-B přes 0,9 g/l
• Lp(a) přes 0,3 g/l
• AIP = (log TG/HDL) přes 0,1
• hsCRP přes 2 mg/l
• hyperglykémie
Tab. Reziduální riiziko
O autorovi| MUDr. Irma Dresslerová Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, I. interní kardioangiologická klinika a Diabetologické centrum e-mail: irma.dresslerova@fnhk.cz
Obr. 1 Zánětlivý aterosklerotický proces
Obr. 2 Inzulínová rezistence