10 % blastů ve dřeni), u nichž je přítomno vysoké riziko leukemizace procesu. Diferenciální diagnostika je oproti aplastické anémii obtížná zejména u hypoplastické formy MDS (viz výše). U typické formy MDS je kostní dřeň buněčně bohatá s přítomností tzv. morfologických dysplastických změn, jež odTab. rážejí poruchy proliferace a diferenciace. Nejčastěji jde o poruchy tvaru jádra, poruchy granulací, přítomnost asymetrie zrání mezi jádrem a cytoplazmou, megaloidii a další atypie, dysplastické změny musí být přítomny nejméně v 10 % buněk dané krevní řady. Cytochemické vyšetření může odhalit přítomnost tzv. prstenčitých sideroblastů, kde mutace v systému redukujícím trojmocné železo vede k jeho hromadění ve formě feritinu v mitochondriích, jež vytvářejí prstenec okolo jádra normoblastu. Cytogenetické vyšetření má nejen diagnostický, ale i prognostický význam, průtoková cytometrie nám může pomoci posoudit procento nezralých myeloblastů. Vyšetření trepanobiopsie kostní dřeně je nedílnou součástí diagnostiky MDS (Obr. 3), krom dysplastických změn má diagnostický a prognostický význam i nález tzv. abnormálně lokalizovaných shluků nezralých prekurzorů (blastů) - ALIP. Základní diferenciálnědiagnostické rozdíly mezi MDA a aplastickou anémií jsou uvedeny v Tab. 2.
Paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) patří rovněž mezi klonální poruchy krvetvorby. Mutace postihující skupinu tzv. PIG-A genů vede k deficitu glykosylfosfatidylinositolu, jenž zprostředkovává vazbu některých antigenů k buněčné membráně. Kritickým je deficit CD59 a CD55 antigenů, jež představují systém inhibující aktivitu terminálního komplexu komplementu. Důsledkem je abnormální lýza krvinek aktivovaným komplementem, projevující se jako intravaskuTab. hemolýza s hemoglobinurií. Onemocnění se manifestuje různým stupněm hypoplazie dřeně a cytopenie v jednotlivých krevních řadách. V diferenciální diagnostice mezi PNH a MDS či aplastickou anémií je důležitá přítomnost hemoglobinurie (často jen mikroskopické) a známek hemolýzy (zvýšení přímého i nepřímého bilirubinu, vysoká hodnota LD), na rozdíl od klasické hemolýzy je však přítomna pancytopenie a jsou negativní testy na hemolýzu (Coombsův test, osmotická rezistence, autohemolýza), základními diagnostickými testy u PNH jsou Hamův test (hemolýza krvinek nemocného okyseleným sérem za přítomnosti komplementu) a zejména průkaz deficitu CD55 a CD59 antigenů na povrchu erytrocytů a granulocytů pomocí průtokové cytometrie. Někteří nemocní s MDS mohou mít rovněž určitý deficit CD55 a CD59 antigenů, u nemocných s PNH ale bývá přítomno nejméně 15 % deficitních krvinek. Diferenciální diagnostika myelofibrózy je uvedena výše.
Z poruch krvetvorby se nejčastěji manifestují pancytopenií při infiltraci kostní dřeně dřeňové formy maligních nehodgkinských lymfomů, méně často Hodgkinova choroba nebo mnohočetný myelom. Krom histologického vyšetření trepanobiopsie kostní dřeně se v diagnostice uplatňuje průtoková cytometrie umožňující bližší klasifikaci lymfomu. U nemocných pátráme po přítomnosti zvětšených lymfatických uzlin a zvětšení jater a sleziny. Tzv. aleukemické formy akutních leukémií se mohou projevovat pancytopenií v obvodové krvi při infiltraci dřeně nezralými prekurzory krvetvorby, zejména pro akutní promyelocytární leukémii je typická hluboká cytopenie při masivní infiltraci dřeně abnormálními promyelocyty a současné konzumpci trombocytů. Diagnostika se krom morfologického vyšetření kostní dřeně opírá o nález při vyšetření buněk průtokovou cytometrií (CD33+,CD34-,HLA-DR-) a o průkaz fúzního genu PML-RARA. U dětí mohou být vzácnou příčinou cytopenie střádající choroby (Gaucherova choroba, Niemannova-Pickova choroba, Letterer-Siweho choroba), k pancytopenii může vést i těžký deficit vitamínu B12. U karcinomů metastazujících do kostní dřeně (prostata, štítná žláza, prs) se pancytopenie často kombinuje s vyplavováním nezralých granulocytů a normoblastů do periferní krve.
Z celé řady dalších chorob, které mohou vést k pancytopenii při buněčně bohaté dřeni, je třeba jmenovat zejména systémový lupus erythematodes a u nemocných s nejasnou pancytopenií je třeba vždy vyloučit systémové onemocnění. Z infekcí mohou krom již výše zmíněné miliární TBC vyvolávat cytopenii brucelóza, borelióza, někdy sepse, často bývá pancytopenie průvodním jevem sarkoidózy.
**
Tab. 1 Revidovaná Současná klasifikace WHO klasifikace myelodysplastického myelodysplastického syndromusyndromu
Jednotka Periferní krev Kostní dřeň
refrakterní cytopenie s dysplazií cytopenie v jedné dysplazie v jedné řadě (ve
10 % buněk)
v jedné řadě (RCUD) či dvou řadách
<
5 % blastů
refrakterní anémie (RA) blasty
<
1 %
<
15 % prstenčitých sideroblastů
refrakterní neutropenie (RN)
refrakterní trombocytopenie (RT)
refrakterní anémie s prsténčitými anémie pouze erytroidní dysplazie
sideroblasty (RARS) blasty
<
1 %
<
5 % blastů
15 % prstenčitých sideroblastů
refrakterní cytopenie s dysplazií 1 či více cytopenií dysplazie ve dvou řadách (ve
10 % buněk)
ve více řadách (RCMD) blasty
<
1 %
<
5 % blastů
monocyty
<
1x 109/l 15 % prstenčitých sideroblastů
nejsou Auerovy tyče nejsou Auerovy tyče
refrakterní anémie s nadbytkem 1 či více cytopenií dysplazie v jedné či více řadách
blastů-1 (RAEB-1) blasty
<
5 % 5-9 % blastů
monocyty
<
1x 109/l nejsou Auerovy tyče
nejsou Auerovy tyče
refrakterní anémie s nadbytkem 1 či více cytopenií dysplazie v jedné či více řadách
blastů-2 (RAEB-2) blasty 5-19 % 10-19 % blastů
monocyty
<
1x 109/l Auerovy tyče
Auerovy tyče
MDS neklasifikovaný (MDS-U) 1 či více cytopenií dysplazie v
<
10 % v jedné či více řadách
blasty
<
1 % se současnou přítomností cytogenetické
aberace typické pro MDS
blasty
<
5 %
MDS s izolovanou delecí 5q anémie izolovaná cytogenetická abnormalita del(5q)
blasty
<
1 % četnější megakaryocyty s hypolobulovaným jádrem
blasty
<
5 %
nejsou Auerovy tyče
Podle SWERDLOW, SH., CAMPO, E., HARRIS, NL., JAFFE, ES., PILERI, SA., STEIN, H., THIELE, J., WARDIMAN, JW. (Eds).
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Press, International for Research on Cancer, Lyon, France, 2008.
2 Odlišné nálezy v kostní dřeni u myelodysplastického syndromu a aplastické anémie
Nálezy Myelodysplastický syndrom Aplastická anémie
buněčnost většinou normální či zvýšená snížená
erytropoéza:
megaloidie velmi častá může být přítomna
dyserytropoéza velmi častá neobvyklá
poruchy zrání časté nepřítomny
prsténčité sideroblasty časté nepřítomny
myelopoéza:
zmnožení monocytů velmi časté neobvyklé
myelomonocytární dysplazie velmi častá neobvyklá
zmnožení blastů může být přítomno nepřítomno
megakaryocyty:
atypická morfologie velmi častá nepřítomna
Literatura BRUNNING, RD., ORAZI, A., GERMING, A., et al. Myelodysplastic syndromes/ neoplasms, overview. In SWERDLOW, SH., CAMPO,. E., HARRIS, NL., et al. (Eds), WHO classification of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. International Agency of Research of Cancer, Lyon : WHO Press, 2008, p. 88-93. ČERMÁK, J. Anémie. In KLENER, P., at el. Vnitřní lékařství. 4. vydání, Galén, 2011, s. 431-448. GEWIRTZ, A. In Thrombocytopenia due to decreased platelet production. HOFFMAN, R., BENZ, JR.,. EJ,, SHATIL, SJ., FURIE, B., SILBERSTEIN, LE., McGLAVE, P., HESLOP, H. Hematology, basic principles and practice. 5th ed, Philadelphia : Churchill Livingstone Elsevier, 2009, p. 421-426. MACIEJEWSKI, JP., TIU, RV. Acquired disorders of red cell and white cell production. In HOFFMAN, R., BENZ, JR.,. EJ,, SHATIL, SJ., FURIE, B., SILBERSTEIN, LE., McGLAVE, P., HESLOP, H. Hematology, basic principles and practice. 5th ed, Philadelphia : Churchill Livingstone Elsevier, 2009, p. 395-410. MEANS, RJ., GLADER, J. Anemia: general considerations. In GREER, JP., FOERSTER, J., Rodhers, GH., PARASKEVAS, F., GLADER, B., ARBER, DA., MEANS, Jr., RT. Wintrobe,s Clinical Hematology. 12th ed, Philadelphia : Lippincott, Williams
&
Wilkins, 2009, p. 779-809. PARKER, CJ., WARE, RE. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In GREER, JP., FOERSTER, J., RODHERS, GH., PARASKEVAS, F., GLADER, B., ARBER, DA., MEANS, Jr., RT. Wintrobe,s Clinical Hematology. 12th ed, Philadelphia : Walters Kluwer/ Lippincott, Williams
&
Wilkins, 2009, p. 994-1020. SHIMAMURA, A., ALTER, P. Inherited aplastic anemia syndromes. In GREER, JP., FOERSTER, J., RODHERS, GH., PARASKEVAS, F., GLADER, B., ARBER, DA., MEANS, Jr., RT. Wintrobe,s Clinical Hematology. 12th ed, Philadelphia : Walters Kluwer/ Lippincott, Williams
&
Wilkins, 2009, p. 1973-1984. YOUNG, NS., CALADO, RT., SCHEINBERG, P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood, 2006, 108, p. 2511-2521.
O autorovi| 1, 2Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. 1Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Ústav klinické a experimentální hematologie Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: cermak@uhkt.cz