Hormony a růstové faktory mohou působit pleotropním mechanismem, tedy komplexně na různých úrovních v organismu a v rámci různých systémů. O erytropoetinu se předpokládalo, ze působí pouze na úrovni buněk červené krevní řady tím, že se váže na specifický membránový receptor a ovlivňuje jejich proliferaci a diferenciaci buněk.
Později se ukázalo, že erytropoetin působí jako multifunkční trofický faktor, který má odlišné regulační účinky v případě různých orgánových systémů a také několik mechanismů účinku.
Vedle jater a ledvin, které jsou hlavním místem, kde se erytropoetin vytváří ve fetálním stadiu i následně, byly identifikovány další dvě místa, a to děloha a mozek.
Receptory pro erytropoetin byly nalezeny i mimo buňky červené krevní řady, např. v lymfocytech, megakaryocytech, endoteliálních buňkách, buňkách mezangia, myokardu nebo buňkách nervového systému.
Proto lze předpokládat, že ledviny a mozek, i když topograficky vzdálené, se vzájemně ovlivňují. Oba tyto orgány mají svůj vlastní regulační systém pro erytropoetin.
V případě mozku neurony i astrocyty jsou schopny sekrece erytropoetinu a jsou také vybaveny příslušnými receptory. Lze předpokládat, že erytropoetin může na mozkové funkce působit parakrinním mechanismem účinku.
Receptory pro erytropoetin byly rovněž nalezeny v endoteliálních buňkách mozkových cév, ale není ještě známo, jestli erytropoetin může mít roli v komunikaci mezi ledvinami a mozkem.
Autoři článku se pokusili shrnout mechanismy působení erytropoetinu v obou systémech, a najít možné vzájemné interakce a prostor pro možné léčebné postupy.
Erytropoetin a jeho role v mozkové tkáni
Několik studií z nedávné doby si dalo za cíl objasnit roli erytropoetinu v mozku. Míra výskytu hormonu a jeho receptorů se během života významně mění a je tak signálem důležitosti tohoto hormonu ve vývoji nervové soustavy.
Vysoká míra exprese receptorů pro erytropoetin byla nalezena v nervové tkáni a mozku u myších embryí, a to v té míře, v jaké se vyskytuje v kostní dřeni dospělých jedinců. Postupem vývoje však toto množství významně klesá.
U člověka byly receptory pro erytropoetin identifikovány během vývoje mozku, a to v různých lokalizacích během intrauterinního vývoje i následně. Lze se domnívat, že několik faktorů jako anémie, hypoglykémie, nebo přítomnost insulinu reguluje aktivitu erytropoetinu.
Erytropoetin se v mozku dospělého vytváří také jako reakce na hypoxii, kdy působí neurotroficky a neuroprotektivně. Hormon působí také na uvolňování neurotransmiterů a ovlivňuje pochody neurotransmise.
Erytropoetin a mozkomíšní mok
Hormon byl detekován v mozkomíšním moku u novorozenců. Nebyly shledány rozdíly v koncentraci erytropoetinu v mozkomíšním moku u novorozenců, kterým byl podáván erytropoetin, a u kontrol, a to navzdory významně vyšší plazmatické hladině hormonu.
Toto zjištění by dokládalo, že erytropoetin neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Nízké koncentrace se nachází také v mozkomíšním moku dospělých.
Sporné výsledky ze studií jednoznačně neprokazují, zda se koncentrace erytropoetinu v mozkomíšním moku může měnit v důsledku např. poškození mozku, hypoxie nebo meningitidy.
Např. Brines se domnívá, že rekombinantní lidský erytropoetin může procházet hematoencefalickou bariérou, přičemž tento přechod se zintenzivňuje při mozkovém poškození.
Studie z poslední doby doložily existenci specifického mechanismu transportu přes kapilární endotel, a to vazbou na receptory endotelu, následnou endocytózou a přenosem do mozku.
Podávání hormonu by tak umožnilo jeho průnik do mozkové tkáně, kde by sehrál neuroprotektivní roli při jejím poškození.
Erytropoetin jako neuroprotektivní a neurotrofický faktor
Je známo, že u uremických pacientů erytropoetin příznivě ovlivňuje kvalitu života, umožňuje normalizaci hematokritu, menstruačního cyklu a snižuje prurigo.
Zlepšuje i činnost mozku, což souvisí s postupným zvyšováním hematokritu a v důsledku toho se zmírněním mozkové hypoxie.
Mnoho experimentálních studií z nedávné doby prokázalo neuroprotektivní účinek erytropoetinu při mozkové ischemii. Glutamát je hlavní faktor odpovědný za neuronální smrt v důsledku hypoxie nebo hypoglykémie.
Míra extracelulární koncentrace glutamátu je závislá na závažnosti ischemie. Glutamát spouští enzymatickou kaskádu která vede k odúmrtí buněk. Studie prokázaly, že erytropoetin působí neuroprotektivně a snižuje toxicitu glutamátu.
Neuroprotektivní role hormonu se potvrdila i u neuronálních lézí vyvolaných subarachnoideálním krvácením, které vyvolává akutní vasokonstrikci, která posléze vede k cerebrální ischemii a k časnému odúmrtí buněk.
U zvířat erytropoetin podaný ihned po experimentálně vyvolaném subarachnoideálním krvácení účinně snížil mortalitu a urychlil obnovení funkcí. Erytropoetin tak zmírněním akutní vasokonstrikce umožňuje předejít ischemickému poškození mozkové tkáně.
Erytropoetin a nádorová onemocnění
Další znalosti o patofyziologickém mechanismu působení erytropoetinu umožňují jeho lepší využití k efektivnější substituční léčbě u anemických onkologických pacientů.
Samotná přítomnost nádoru může ovlivnit syntézu a účinnost erytropoetinu. Léčba cytostatiky poškozuje erytropoezu. Následná anemie vyvolává u pacientů únavu (až 70% onkologických pacientů) a další příznaky. Léčba erytropoetinem tak umožňuje zvýšit kvalitu života, normalizovat asthenický stav, zlepšit náladu i kognitivní funkce.
Výsledky výzkumů ukazují, že podání erytropoetinu by mohlo přinést výsledky v léčbě lymfo-proliferativních onemocnění, thalassemie, aplastické anemie a při transplantacích kostní dřeně. Hormon vedle ovlivnění proliferace červené krevní řady zasahuje i do proliferace jiných buněčných řad a ovlivňuje i pluripotentní kmenové buňky.
Při léčbě nádorů je ale třeba mít na paměti, že erytropoetin vykazuje angioproliferační efekt, když stimuluje proliferaci endotelu a neovaskularizaci.
Zlepšuje se tak hojení, snižuje se intenzita zánětu zvyšuje se hustota kapilár. Kolem oblastí, které nejsou dostatečně vaskularizovány se vytváří kolaterální vaskularizace.
Obecně je možné říct, že nejsou ještě dostatečně objasněny všechny mechanismy působení erytropoetinu u onkologických pacientů a jeho podání musí být zvažováno velmi opatrně.
Závěr:
Výzkum prokázal vliv erytropoetinu na patofyziologické pochody v mozku. Jeho neurotrofní a neuroprotektivní účinky otevírají do budoucna nové možnosti v léčbě onemocnění CNS. V případě onkologických pacientů hlavní využití erytropoetinu je k léčbě anemie. Jiné možné využití účinků tohoto hormonu budou vyžadovat další výzkum.
ZDROJ:
Brain and cancer: The protective role of erythropoetin
Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G.
Medicinal Research Reviews 2005 Mar;25(2):245-59.
(jha), www.Zdravi.Euro.cz