Feochromocytomy a funkční paragangliomy jsou vzácné neuroendokrinní nádory s velmi variabilními klinickými projevy, které mohou zůstat přehlédnuty do úmrtí nebo mohou překvapit i život ohrožujícími komplikacemi. Kvůli genetické různorodosti se mohou tyto nádory lišit nejen věkem vzniku, klinickým a biochemickým fenotypem a také rizikem vzniku metastáz. Nejdůležitější částí diagnózy je pomyslet na tento nádor. Odeslání pacienta do specializovaného centra by mělo být bráno v úvahu kdykoliv je to možné. To je zásadní nejen pro biochemickou a morfologickou diagnostiku, ale také pro chirurgickou léčbu a následné pooperační sledování.
Klíčová slova sekundární hypertenze • feochromocytom • katecholaminy
Summary
Zelinka, T., Turkova, H., Hamplova, B., Widimsky, J. Pheochromocytoma Pheochromocytomas and functional paragangliomas are rare neuroendocrine tumours with very variable clinical picture which may remain undiagnosed until death or until they cause life-threatening complications. Due to genetic heterogeneity, these tumours may differ in the age of presentation, clinical and biochemical phenotype and susceptibility to develop metastases. The most important part of correct diagnosis is the awareness of the tumour. Referring the patient to the specialized centres should be taken into consideration whenever possible. This is crucial not only for the biochemical and morphological diagnosis but also for the best surgical management and subsequent follow-up.
Key words secondary hypertension • pheochromocytoma • catecholamines
Klinické projevy
Feochromocytomy (a funkční paragangliomy, tedy dříve označované jako extraadrenální feochromocytomy) (FEO) jsou nádory, pro které jsou typické klinické projevy spojené s nadměrnou produkcí katecholaminů – adrenalinu, noradrenalinu a velmi vzácně i dopaminu. Vlastní produkce katecholaminů může probíhat záchvatovitě a je pak spojena s typickými záchvatovitými projevy, jako jsou bolest hlavy, pocení a palpitace, případně i zblednutí, pocit strachu, bolest břicha a nauzea. Záchvat může trvat jen několik minut nebo i déle, stejně tak může být velmi rozdílná frekvence vlastních záchvatů. Klinické obtíže mohou být vyvolávány různými podněty včetně různých léků (např. anestetika, metoklopramid nebo steroidy podané v rámci hormonálních testů). Trvalá nadprodukce katecholaminů může být spojená s arteriální hypertenzí různé závažnosti (od lehké až po těžkou) nebo s poruchami metabolismu glukózy. FEO ale může probíhat velmi netypicky pod příznaky, jako jsou zácpa, zrudnutí, bolesti na hrudi nebo zcela bez jakýchkoliv příznaků. V některých případech může být komplikován i akutními stavy – akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, multiorgánové selhání vyžadující i přístrojovou podporu oběhu a ventilace nebo také maligní arytmie. Klinický průběh FEO může být také modifikován i současnou produkcí různých látek, například ACTH, kdy může být vedoucím klinickým projevem především rychle progredující Cushingův syndrom. FEO bývá někdy označován jako velký herec, neboť se může v mnoha případech prezentovat pod klinickým obrazem, kdy bychom diagnózu FEO zpočátku vůbec neočekávali. Proto je nejdůležitější částí diagnostiky FEO vůbec na něj pomyslet.(1)
Hypertenze a incidentalom nadledviny
FEO je jako příčina sekundární etiologie arteriální hypertenze velmi vzácný například ve srovnání s primárním hyperaldosteronismem, kdy jeho prevalence mezi hypertoniky může dosahovat jen 0,3 %,(2) což je nejméně o řád méně než v případě primárního hyperaldosteronismu.(3) Toto číslo je ještě velmi pravděpodobně nadhodnocené, neboť prevalence FEO u autopsií je maximálně 0,05 %, kde ještě můžeme předpokládat, že některé tumory nebyly během života diagnostikovány.(4) S ohledem na vzácnost FEO bychom měli pomýšlet na FEO buď v případě rezistentní arteriální hypertenze, nebo jen u těch pacientů, kde je hypertenze modifikována záchvatovitými obtížemi. S rozvojem zobrazovacích technik pak také stoupá frekvence záchytů FEO jako náhodně zjištěného tumoru nadledviny či retroperitonea při vyšetření uvedené oblasti z jiných důvodů, jako jsou například bolesti břicha nebo zad. Takto může být dnes zjištěno více než 25 % všech FEO.(5) Na druhé straně je vlastní pravděpodobnost diagnózy FEO mezi pacienty s náhodně zjištěným tumorem nadledviny cca 4–5%,(6) a vyšší by mohla být, pokud bychom z analýzy vyřadili malé hypodenzní nádory, kde je pravděpodobnost záchytu FEO prakticky nulová.(7) Právě rozvoj zobrazovacích technik nám umožnuje diagnostikovat FEO v časnější fázi a takto předejít riziku orgánových komplikací, které jsou pro FEO typické.(8, 9) Diagnostika Laboratorní diagnostika Základním požadavkem na biochemické screeningové testy u FEO je především požadavek na 100% senzitivitu. Pokud by byl FEO přehlédnut, může to mít nedozírné následky pro pacienta s ohledem na riziko život ohrožujících komplikací, které jsou spojeny s tímto nádorem. Na druhé straně se však jedná o vzácné nádory, a proto může vést nízká specificita použitého testu nejen ke zvýšeným nákladům s ohledem na další vyšetřování, ale také k riziku stigmatizace nemocného.
V dnešní době panuje jednoznačná shoda na tom, že nejlepší senzitivity dosahuje stanovení metabolitů katecholaminů – normetanefrinu jako metabolitu noradrenalinu a metanefrinu jako metabolitu adrenalinu. Jejich senzitivita dosahuje až 96 %(10) a není vyloučeno, že může být až 100%, pokud bychom brali v úvahu jen ty tumory, které mohou být skutečně sekrečně aktivní, neboť dnes víme, že některé nádory vzniklé na podkladě mutace B-podjednotky enzymů sukcinátdehydrogenázy nemusí vůbec katecholaminy produkovat s ohledem na jejich nízký stupeň diferenciace. Metanefriny můžeme stanovit v plazmě jako volné, nebo v moči, kde se stanovují po dekonjugaci. Výhodou volných plazmatických metanefrinů je jejich lepší specificita, velmi pravděpodobně způsobená mnohem větším rizikem dietních interferencí u stanovení metanefrinů v moči.(11) Plazmatické metanefriny mohou být stanoveny třemi způsoby – za referenční bývá považováno stanovení metanefrinů pomocí kapalinové chromatografie s elektrochemickou detekcí, v Evropě je pak nabízena možnost stanovení metanefrinů pomocí imunoanalýzy, to však stále ještě nesplňuje všechny požadavky kladené na screeningové vyšetření pro FEO.(12) V poslední době, především ve Spojených státech, jsou metanefriny stanovovány pomocí kapalinové chromatografie spojené tandemovou hmotovou spektrometrií, jejíž základní nevýhodou je vysoký požadavek na vstupní investici s ohledem na cenu přístroje, výhodou je pak další zlepšení kvality biochemického stanovení.(13)
Dalším požadavkem v brzké budoucnosti bude úprava referenčních hodnot pro pacienty, kteří jsou již po adrenalektomii – ukazuje se totiž, že po ní dochází k poklesu metanefrinu mírnému zvýšení normatenefrinu.(14) Na druhé straně dnes klesá požadavek po dalších doplňujících testech, jako je například klonidinový supresní test, neboť jeho nevýhodou je to, že není validován pro zvýšení metanefrinu.
Morfologická diagnostika
Lokalizace nádorů přichází v úvahu ve valné většině situací až po dokončení biochemické diagnostiky, proto bychom neměli ani CT, ani MR provádět v případě vyšetření zaměřených na screening sekundární etiologie hypertenze, s čímž se ještě dnes můžeme velmi často setkat. V našich podmínkách je dostačující provedení CT břicha a malé pánve, neboť senzitivita CT je pro zachycení tumoru dostatečná. MR v tomto případě neposkytuje výraznější výhody ve srovnání s CT, jedinou výhodou je chybění radiace. Vlastní CT i MR nedokáží rozlišit FEO od jiných patologií, především pak karcinomu nadledviny nebo metastatické postižení. Na druhé straně je diagnóza FEO v případě malých hypodenzních nádorů velmi nepravděpodobná. Velmi důležité je na FEO pomýšlet i v případě diferenciální diagnostiky tumoru nadledviny s již známým nádorovým postižením, kdy bylo CT provedeno v rámci rutinního sledování. I zde může být FEO velkým překvapením, pokud na něj nebylo pomýšleno.(15) Velkou nevýhodou CT a MR je to, že nejsou pro FEO specifické. Proto můžeme u FEO využít velkou škálu vyšetření nukleární medicíny s ohledem na širokou receptorovou výbavu nádorové buňky. Dnes již klasické vyšetření pomocí scintigrafie s 123I-metaiodobenzylguanidinem (MIBG) nebo s 111In-pentetreotidem (octreoscan) je postupně vytlačováno pozitronovou emisní tomografií (PET), jejíž výhodu je jednak rychlost vyšetření (maximálně 2–3 h, u MIBG a octreoscanu se může jednat i o 48 h, které jsou potřebné pro definitivní osnímkování), dále pak výrazně vyšší rozlišovací schopnost, která umožní nalézt nádory menší než 1 cm, a dále možnost i kvalitativního posouzení vychytávání radiofarmaka nádorovou tkání. MIBG a octreoscan mají ve srovnání s PET ještě další nevýhody – jedná se o ovlivnění vyšetření střevní náplní, možnost interference s antihypertenzní medikací nebo také zhoršení hodnocení oblasti nadledvin s ohledem na fyziologické vychytávání MIBG v nadledvinách. Spojení PET s výkonným multidetektorovým CT nebo v blízké budoucnosti MR velmi pravděpodobně umožní používat PET/CT již jako metodu první volby při diagnostice FEO, neboť budeme moci získat prakticky celotělové CT se současným funkčním vyšetřením. Pro vyšetření FEO a také pro afunkční paragangliomy umístěné nejvíce v oblasti hlavy a krku je nejvhodnější použití 18F-dihydroxyfenylalaninu (FDOPA), který je vychytáván receptorovým systém pro L-aminokyseliny a ukazuje se pro neuroendokrinní nádory jako velmi výhodný. Poslední Doporučení pro diagnostiku feochromocytomu a paragangliomu Evropské společnosti pro nukleární medicínu z roku 2012 tuto skutečnost již reflektují a PET s FDOPA se u uvedených nádorů prakticky stává vyšetřením první volby.(16) Jedinou výjimkou je pak použití PET s 18F-fluoroglukózou u nádorů s nižším stupněm diferenciace nádorové buňky, tedy u pacientů s metastatickými nádory a nádory s mutací B-podjednotky sukcinátdehydrogenázy.(16) Scintigrafie s MIBG si ponechává svoji indikaci při rozhodování o strategii léčby pacientů s metastatickým FEO, neboť léčebné podání MIBG může být jednou z možností léčby těchto pacientů.
Ve Všeobecné fakultní nemocnici se nám ve spolupráci s Ústavem nukleární medicíny podařilo zavést vyšetřování pomocí FDOPA – v některých případech byla jeho diagnostická výtěžnost vyšší než u scintigrafie s MIBG – Obr. 1.
Léčba pacientů s diagnostikovaným feochromocytomem Medikamentózní léčba a příprava pacienta k operaci
Pokud je FEO diagnostikován, jediným kurativním opatřením je jeho odstranění. Cílem všech uvedených vyšetření je především správná diagnóza nádoru a vyloučení případného metastatického postižení, neboť pro pacienta může být ohrožením nejen ponechání nediagnostikovaného FEO, ale také operace nádoru nadledviny, který nebyl před operací adekvátně vyšetřen.
Většina autorů se dnes shoduje, že pacient by měl být před operací adekvátně medikamentózně připraven, i když i v tomto směru nepanuje úplná jednota.(17) Při operaci může být pacient ohrožen náhlým a extrémním zvýšením katecholaminů v cirkulaci, které mohou vést jednak ke vzniku maligních arytmií, dále pak k extrémním elevacím hodnot krevního tlaku (Obr. 2), k ischémii myokardu a plicnímu edému.(18) Teoretickým předpokladem medikamentózní přípravy před operací je nejen normalizace krevního tlaku a snížení či zcela vymizení frekvence záchvatů před operací, ale také snížení pravděpodobnosti rizika uvedených život ohrožujících komplikací během operace.
Základní skupinou léků, které používáme k medikamentózní přípravě pacientů před operací, jsou alfablokátory.(19) Celosvětově bývá za lék volby považován fenoxybenzamin, který je neselektivním a nekompetitivním antagonistou ?-adrenergních receptorů. Neselektivita vede při jejich podání k reflexní tachykardii, a proto je nutné je kombinovat s betablokátory; druhá jejich vlastnost je určitou výhodou při operaci, neboť nedochází k vyplavení fenoxybenzaminu během operace z receptorů při nadbytku katecholaminů v cirkulaci, a nesetkáváme se tedy během operace s výrazným zvýšením hodnot krevního tlaku. Tato výhoda ale pomíjí bezprostředně po zaklipování odvodné nádorové žíly, kdy dojde k poklesu katecholaminů v cirkulaci až skoro k nulovým hodnotám a pacient je ohrožen velmi dlouhou a úpornou hypotenzí s nutností podání vazopresorických aminů a velké nálože tekutin. Protože není fenoxybenzamin v České republice k dispozici, využíváme služeb selektivních blokátorů ?1-receptorů, jako je doxazosin. Při jeho podání nedochází k výrazné tachykardii (betablokátory jsou většinou nutné jen u nádorů s nadprodukcí adrenalinu), naopak při operaci nezabrání výrazným vzestupům krevního tlaku navzdory adekvátnímu dávkování před operací (Obr. 2). Naopak pooperační hypotenze nebývá tak úporná jako v případě fenoxybenzaminu. Alfablokátory většinou titrujeme do dávky, která je spojená s mírnou (pro pacienta únosnou) ortostatickou hypotenzí a někdy můžeme dosáhnout až velmi vysokých dávek, jako je například 32 mg doxazosinu denně. Pokud je to nutné, může být terapie doplněna i o další antihypertenzíva, nejlépe pak o blokátory kalciového kanálu.(20) Operace Vlastní operace by měla být provedena na pracovišti, které má dostatečné zkušenosti s operací tohoto typu nádoru. Dnes je metodou volby miniinvazívní chirurgie, většinou v podobě laparoskopického přístupu, v případě menších nádorů pak připadá v úvahu přístup z retroperitonea. Laparoskopicky je možné operovat i větší nádory, a tak způsob operace závisí jen na zkušenosti chirurga.(21) Velkou výzvou je operace FEO i pro anesteziology s ohledem na uvedená rizika, a proto by měli být všichni pacienti hemodynamicky monitorováni – kontinuálně měřený krevní tlak, zavedený centrální žilní katétr s měřením centrálního žilního tlaku. Během operace jsou používány intravenózní léky – na prvním místě fentolamin, který je k dispozici jen na individuální dovoz, dále můžeme použít i nitroprusid sodný, urapidil nebo také krátkodobě působící betablokátor esmolol. V pooperačním průběhu jsou pacienti ohroženi nejen již zmíněnou hypotenzí, ale také hypoglykémií.(22) Zvláštní přístup vyžadují pacienti s bilaterálním postižením nadledvin. V tomto případě je vhodné provést adrenalektomii se zachováním části kůry nadledviny („adrenal sparing surgery“), která může zamezit po operaci nutnosti podávání substituce hormonů kůry nadledvin po provedení adekvátních stimulačních testů. Nevýhodou uvedeného operačního postupu je vyšší riziko rekurence nádoru v oblasti nadledviny.
Pooperační sledování Po provedené operaci je nutné zkontrolovat úspěšnost operace kontrolním biochemickým stanovením, v budoucnosti velmi pravděpodobně s normami upravenými pro pacienty po adrenalektomii. Pokud došlo k očekávané normalizaci metanefrinů po operaci, je možno pacienta považovat za vyléčeného. Na druhé straně si však musíme být vědomi některých omezení, která jsou spojena se sledováním pacientů s FEO – je to jednak možnost recidivy nádoru po mnoha letech (více než 20 let), které je zvýšené u pacientů s prokázanou mutací některého z genů spojeného s rizikem FEO, dále pak i možnost vzniku metastáz také i s velkým časovým odstupem. Z těchto důvodů mají být pacienti pravidelně sledováni, většinou v podobě pravidelných biochemických testů.(23) Úspěšná operace by měla být spojena buď s normalizací krevního tlaku, nebo s výrazným zlepšením kontroly arteriální hypertenze. V některých případech se ale můžeme setkat u nádorů s produkcí adrenalinu i s mírným vzestupem hodnot krevního tlaku po operaci. Po operaci očekáváme také buď normalizaci, nebo zlepšení poruchy glukózového metabolismu. Upozornit bychom měli také pacienta i na riziko hmotnostního vzestupu po operaci, se kterým musíme počítat i u pacientů, u kterých před operací nedošlo k váhovému úbytku. Příčinou je snížení bazálního energického metabolismu po úspěšném odstranění nádoru.(24)
Genetika feochromocytomu
Uplynulo již více než 10 let od okamžiku, kdy byla publikována práce, jež ukázala až 24% pravděpodobnost záchytu mutace genu zodpovědného za vznik FEO u pacientů se sporadickým FEO. Tehdy se jednalo o jen o čtyři vyšetřované geny – RET protoonkogen, VHL gen a podjednotky B a D sukcinátdehydrogenázy.(25) Dodnes bylo určeno již 11 genů spojených s rizikem vzniku FEO – 10 jich je uvedeno v Tab. včetně jejich základního popisu.(26) Poslední gen byl objeven teprve na podzim 2012.(27) Genetické vyšetření u pacientů se sporadickým nádorem má několik významů – FEO může být první manifestací syndromu (např. u VHL je pak nutno vyloučit další postižení v rámci syndromu), může také ukazovat na riziko mnohočetného nebo metastatického postižení. Zajímavostí je pak korelace genetického postižení jak s biochemickým fenotypem nádoru, tak i s citlivostí k různým radiofarmakům. Genetické vyšetření by mělo být nabídnuto všem pacientům s FEO, dnes je již v České republice k dispozici.(28) Zajímavostí je pak i to, že ačkoliv za vznik FEO může být zodpovědné takové množství genů, jedná se přesto vlastně při větším zobecnění jen o dva způsoby vzniku FEO – buď aktivací pseudohypoxické cesty (VHL gen nebo mutace jednotlivých podjednotek sukcinátdehydrogenázy), nebo aktivací receptorových kináz (ostatní geny).(26) V dohledné době se možná dočkáme i zjednodušení genetického vyšetření, neboť již teď je k dispozici imunohistochemické vyšetření na aktivitu sukcinátdehydrogenázy při histopatologickém vyšetření.
Metastatické postižení
Jediným kritériem malignity u FEO je zjištění metastáz – tedy přítomnost chromafinních buněk ve tkáních, kde se normálně nevyskytují. Nejčastěji se jedná o lymfatické uzliny, kosti, játra a plíce.(29) Byť je již mnoho let vyvíjena snaha o nalezení určitého markeru rizika maligního postižení, zatím většího úspěchu nebylo dosaženo i kvůli tomu, že se jedná často o znaky, které jsou hodně založeny na subjektivním hodnocení. Je velmi pravděpodobné, že velkou předpovědní hodnotu má jednak samotná lokalizace nádoru – extraadrenální (to souvisí především s mutací B-podjednotky sukcinátdehydrogenázy), dále pak velikost nádoru (velikost nad 5 cm)(30) a také i biochemický fenotyp – méně metastazují nádory produkující adrenalin (jsou více diferencované) a naopak více produkující noradrenalin nebo dokonce i dopamin (tedy ty méně diferencované z biochemického pohledu). V každém případě je vhodné, aby i tyto nádory popisoval zkušený patolog specializující se na hodnocení tohoto typu nádoru.
Léčba pacientů s maligním FEO zatím není moc úspěšná. Je to především kvůli tomu, že se jedná o velmi vzácné onemocnění, často s velmi různým průběhem onemocnění – můžeme se setkat jak s pacienty s velmi rychle progredujícím onemocněním, kteří umřou během jednoho roku od stanovení diagnózy, tak s pacienty, kteří přežívají více než 10 let. Z tohoto důvodu nemůžeme ani v budoucnu očekávat výraznější pokrok v léčbě tohoto onemocnění. Základním terapeutickým přístupem je především debulking nádorových hmot s cílem co nejvíce snížit expozici katecholaminům, dále pak ozáření terapeutickými dávkami 131I-MIBG u pacientů, kteří dobře akumulují MIBG. Jinou možností je i terapeutické podání [177Lu-DOTA0,Tyr3] octreotátu u pacientů s dobrou akumulací [68Ga-DOTA0,Tyr3] (radiofarmakum pro PET).(31) Chemoterapie zatím není moc úspěšná – klasická kombinace cyklofosfamid, vinkristin a dakarbazin není moc efektivní, v dnešní době se zkouší s různým efektem především velmi moderní inhibitory receptorových kináz nebo jiné terapeutické přístupy v podobě modulace apoptózy.(32) Základní strategií léčby pacientů s inoperabilním FEO je podávání alfablokátorů, které podáváme stejným způsobem jako při přípravě pacientů k operaci. Nejčastější příčinou úmrtí pacientů jsou jednak již zmíněné kardiovaskulární komplikace, často ale dochází také k paralytickému ileu následkem vysokých hladin katecholaminů.
Feochromocytom v těhotenství
Je velmi vzácnou komplikací gravidity a může být velmi snadno zaměněn za preeklampsii, u které se také vyskytuje záchvatovitá hypertenze a bolesti hlavy. Pokud je na FEO pomyšleno, probíhá diagnostika podobným způsobem jako za normálních okolností, jen s tím rozdílem, že se nemůže s ohledem na graviditu použít CT a ani metody nukleární medicíny. Léčba je pak podobná jako za normálních okolností – podávání alfa- a případně i betablokátorů spolu s terapií diabetes mellitus, pokud je přítomen. Velmi důležitým rozhodnutím je, kdy FEO v době gravidity odstranit. Pokud je diagnostikován včas, ideálním časem pro operaci (laparoskopicky) je druhý trimestr gravidity, nejlépe v jeho časné fázi. Pokud je FEO diagnostikován později, je vhodnější nejdříve provést porod císařským řezem v předpokládaném času spontánního porodu, a následně operovat vlastní nádor. Se současným porodem a odstraněním tumoru nejsou zatím dostatečné zkušenosti. I zde je však nejdůležitější vůbec FEO diagnostikovat, neboť přehlédnutí FEO může mít fatální následky jak pro plod, tak i pro matku.(33) V našem centru jsme v roce 2012 spěšně odoperovali pacientku ve 14. týdnu gravidity, u které byl diagnostikován FEO na začátku gravidity a pacientka posléze porodila zdravé dítě v termínu porodu císařským řezem.
Závěr
FEO navzdory všem pokrokům v různých fázích diagnostiky a léčby stále zůstává velkou výzvou pro různé lékařské odbornosti. Nejdůležitější částí terapeutického procesu je však především zavzetí FEO do diferenciálnědiagnostické rozvahy různých patologických stavů, a to i život ohrožujících, neboť i ty mohou být jeho první prezentací.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Tato práce vznikla s podporou výzkumných záměrů Univerzity Karlovy P25/ LF 1/2 a P 27/ LF 1/1, a grantem IGA MZ ČR NT 12336-4/2011.
Literatura
1. Zelinka, T. Feochromocytom. Postgrad Med, 2009, 11, s. 356–364.
2. Anderso n, GH., Jr., Blakeman, N., Streeten, DH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens, 1994, 12, p. 609–615. 3. Štrauch , B., Zelinka, T., Hampf , M., Bernhardt , R., Widims kÝ, J., Jr. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens, 2003, 17, p. 349–352.
4. McNeil, AR., Blok, BH., Koelmeyer, TD., et al. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N Z J Med, 2000, 30, p. 648–652.
5. Amar, L., Servais, A., Gimenez Roqueplo, apod ., et al. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 2110–2116.
6. Mantero, F., Terzo lo, M., Arnaldi, G., et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 637–644.
7. Sane, T., Sch alin-Jantt i, C., Raade, M. Is biochemical screening for pheochromocytoma in adrenal incidentalomas expressing low unenhanced attenuation on computed tomography necessary? J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 2077–2083.
8. Petrášek, J. Feochromocytom. Současné možnosti klinické diagnostiky a léčby. Praha : Avicenum, Zdravotnické nakladatelství, 1976, 160 s.
9. Zelinka, T., Petrák, O., Turková, H., et al. High incidence of cardiovascular complications in pheochromocytoma. Horm Metab Res, 2012, 44, p. 379–384.
10. Lenders, JW., Pacak, K., Walther, MM., et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA, 2002, 287, p. 1427–1434.
11. de Jong, WH., Eisenhof er, G., Post , WJ., et al. Dietary influences on plasma and urinary metanephrines: implications for diagnosis of catecholamine-producing tumors. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94, p. 2841–2849.
12. Mullins, F., O‘Shea, P., Fitzg erald, R., et al. Enzyme-linked immunoassay for plasma-free metanephrines in the biochemical diagnosis of phaeochromocytoma in adults is not ideal. Clin Chem Lab Med, 2012, 50, p. 105–110.
13. Lagerst edt , SA., O‘Kane, DJ., Singh , RJ. Measurement of plasma free metanephrine and normetanephrine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem, 2004, 50, p. 603–611.
14. Osinga, TE., van den Eijnden, MH., Kema, IP., et al. Unilateral and bilateral adrenalectomy for pheochromocytoma requires adjustment of urinary and plasma metanephrine reference ranges. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98, p. 1076-1083.
15. Adler, JT., Mack, E., Chen, H. Isolated adrenal mass in patients with a history of cancer: remember pheochromocytoma. Ann Surg Oncol, 2007, 14, p. 2358–2362. 16. Taieb, D., Timm ers, HJ., Hindie, E., et al. EANM 2012 guidelines for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39, p. 1977–1995.
17. Lentsch ener, C., Gaujou x, S., Tesniere, A., et al. Point of controversy: perioperative care of patients undergoing pheochromocytoma removal-time for a reappraisal? Eur J Endocrinol, 2011, 165, p. 365–373.
18. Prejb isz , A., Lenders, JW., Eisenhof er, G., et al. Cardiovascular manifestations of phaeochromocytoma. J Hypertens, 2011, 29, p. 2049–2060.
19. Pacak, K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 4069–4079.
20. Proye, C., Thevenin, D., Cecat, P., et al. Exclusive use of calcium channel blockers in preoperative and intraoperative control of pheochromocytomas: hemodynamics and free catecholamine assays in ten consecutive patients. Surgery, 1989, 106, p. 1149–1154.
21. Walz, MK. Minimal-invasive Nebennierenchirurgie. Transperitonealer oder retroperitonealer Zugang? Chirurg, 2012, 83, S. 536–545.
22. Zel inka , T., Widimsk ý, J., Jr. Příprava pacienta před operací feochromocytomu. Urolog pro Praxi, 2010, 11, s. 86–89.
23. Plou in, PF., Chatellier, G., Fofo l, I., et al. Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation. Hypertension, 1997, 29, p. 1133–1139.
24. Petrák, O., Haluz íková, D., Kaválková, P., et al. Changes in energy metabolism in pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab, 2013, přijato k otištění.
25. Neumann, HP., Bausch , B., McWhinney, srov., et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1459–1466.
26. Galan, sr., Kann, PH. Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Endocrinol (Oxf), 2013, 78, p. 165–175.
27. Zhu ang, Z., Yang, C., Lorenzo , F., et al. Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med, 2012, 367, 922–930. 28. Mus il, Z., Vích a, A., Zelinka, T., et al. Hereditární feochromocytom a paragangliom. Klin Onkol, 2012, 25(Suppl), s. 21–26.
29. Zelinka, T., Timmmmers, HJ., KozupKozupKozupKozupKozupa, A., et al. Role of positron emission tomography and bone scintigraphy in the evaluation of bone involvement in metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: specific implications for succinate dehydrogenase enzyme subunit B gene mutations. Endocr Relat Cancer, 2008, 15, p. 311–323.
30. Zelinka, T., Mus il, Z., Dušková, J., et al. Metastatic pheochromocytoma: Does the size and age matter? Eur J Clin Invest, 2011, 41, p. 1121–1128.
31. Teunissen, JJM., Kw ekkeboom , DJ., Valkema, R., et al. Nuclear medicine techniques for the imaging and treatment of neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer, 2011, 18(Suppl), p. 27–51.
32. Matro, J., Giub ellino, A., Pacak, K. Current and future therapeutic approaches for metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: focus on SDHB tumors. Horm Metab Res, 2013, 45, p. 147–153.
33. Bigg ar, MA., Lennard, TW. Systematic review of phaeochromocytoma in pregnancy. Br J Surg, 2013, 100, p. 182–190.
34. Darr, R., Lenders, JW., Hofbauer, LC., et al. Pheochromocytoma – update on disease management. Ther Adv Endocrinol Metab, 2012, 3, p. 11–26.
e-mail: tzeli@lf1.cuni.cz
Tab. Charakteristika feochromocytomu a paragangliomu u jednotlivých syndromů
Gen Chromosom Název Začátek Hlava Hrudník
syndromu (roky) a krk
Sporadický 40–50 0 +/-
SDHA 5p15 - ? ++ +/-
SDHB 1p36.13 PGL4 30 + +
SDHC 1q23.3 PGL3 ? ++++
SDHD 11q23 PGL1 30 ++ +
SDHAF2(SDH5) 11q12.2 PGL2 30 ++++ -
RET 10q11.2 MEN2 40 +/- -
VHL 3p25-26 VHL 30 +/- +/-
NF1 17q11.2 NF1 40 - -
TMEM127 2q11.2 - ? - -
MAX 14q23 - ? - -
FEO Bilaterální Břicho Riziko Biochemický PET
metastáz typ
++++ +/- +/- +/- NA/A FDOPA
+ - + +/- ? ?
+ mnohočetný ++ ++ NA/D FDG
+/- +/- +/- ? ?
++ mnohočetný ++ +/- NA/D FDOPA
- - - - ? ?
++++ ++ +/- +/- NA/A FDOPA
++++ ++ + +/- NA FDOPA
++++ +/- +/- + NA/A FDOPA
++++ ++ + - ? ?
++++ - + + ? ?
- nepopsáno, +/- < 10 %, + 10 % < 30 %, ++ 30 < 60 %, +++ 60 < 90 %, ++++ 90–100 %; ? nejsou klinické zkušenosti; A – adrenalin; NA – noradrenalin; D – dopamin;
PET – pozitronová emisní tomografie; FDOPA – 18F-dihydroxyfenylalanin; FDG – 18F-fluoroglukóza;
PGL – syndrom paragangliomu;
MEN 2 – mnohočetná endokrinní neoplazie, většinou předchází nález medulárního karcinomu;
VHL – von Hippel-Lindauův syndrom, jeho součástí jsou i cysty a nádory ledvin a pankreatu (i neuroendokrinní), hemangioblastomy oka a centrálního nervového systému;
NF1 – neurofibromatóza typ 1, zde jsou typicky v popředí mnohočetné neurofibromy, café-au-lait skvrny, Lischovy uzly duhovky(16, 34)
O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc., MUDr. Hana Turková, MUDr. Barbora Hamplová, prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze
Obr. 1 Drobný funkční paragangliom u obézní pacientky (BMI 44 kg/m2), která byla u nás poprvé vyšetřena v roce 1999, tehdy bez nálezu na CT, MIBG a octreoscanu. Při dalších kontrolách zjištěn suspektní tumor za duodenem (CT obrázek – šipka), avšak bez vychytávání při MIBG. K operaci přistoupeno až po potvrzení vychytávání FDOPA při PET vyšetření v roce 2012 (šipka). Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu paragangliomu. Pacientka je po operaci normotenzní a s normálními hodnotami glykémií. Obrázky poskytnuty laskavostí Radiologické kliniky, Ústavu nukleární medicíny a Ústavu patologie 1. LF UK a VFN.
Obr. 2 Záznam krevního tlaku z operace pacienta s feochromocytomem, který byl připraven k operaci 12 mg doxazosinu a 2,5 mg bisoprololu. I přes špatnou kvalitu obrázku je zřejmé, že během operace bylo dosaženo vzestupu krevního tlaku na 303 mmHg systoly a 160 mmHg diastoly.