Prof. MUDr. Jan Bureš, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Katedra interních oborů
Fakultní nemocnice v Hradci Králové, II. interní klinika, Komplementární centrum vnitřního lékařství
Klíčová slova
medicína založená na důkazech • evidence-based medicine • gastroenterologie založená na důkazech • evidence-based gastroenterology • refluxní choroba jícnu • vředová choroba gastroduodena
V současné době jsme svědky vzrůstajícího zájmu o tzv. „medicínu založenou na důkazech“ (evidence-based medicine v anglosaské literatuře). Stoupá také počet publikací na toto téma. V roce 1992 byla k této problematice uveřejněna jediná práce: publikace skupiny vedené Gordonem Guyattem z McMaster University v Kanadě(1), v roce 1998 bylo otištěno již kolem jednoho tisíce publikací(2). Jsme svědky určité módní vlny, patří jaksi k dobrému mravu „zaklínat se“ medicínou založenou na důkazech při každé vhodné příležitosti. Avšak někteří autoři používají termín „evidence-based medicine“, aniž by vlastně měli jasnou představu, co tato koncepce konkrétně znamená. Snahou tohoto přehledného článku je problematiku medicíny založené na důkazech čtenáři přiblížit a nabídnout další informační zdroje. Na příkladech refluxní choroby jícnu a vředové choroby žaludku a dvanáctníku je ukázáno, jak gastroenterologie založená na důkazech (evidence-based gastroenterology) ovlivňuje (může ovlivňovat) naše každodenní rozhodování v „běžné“ klinické praxi. Ve skvěle koncipované monografii(2), základním díle této problematiky, autoři připomínají, že koncepce medicíny založené na důkazech není novou metodou. Kořeny pocházejí pravděpodobně ze středověké Číny a tkví v učení „kao-ženg“ (zkoumání založené na důkazech) z období vlády císaře Čchien-lung (1735–1796) z dynastie Čching. Prvním lékařem, používajícím medicínu založenou na důkazech, byl pravděpodobně Pierre Louis v porevoluční Paříži (1794), který na základě systematického klinického pozorování veřejně odmítl tvrzení tehdejších autorit, že venepunkce je prospěšná metoda v léčbě cholery(2). Podle současně definice představuje medicína založená na důkazech (evidence-based medicine) integraci klinicky relevantního výzkumu (best research evidence), klinických odborných znalostí, dovedností a zkušeností (clinical expertise) se zohledněním prospěchu nemocného s cílem optimalizovat klinický výsledek a kvalitu života pacienta(2). Koncepce je vybudována na základech klinické epidemiologie a biostatistiky. Medicína založená na důkazech není omezena pouze na meta-analýzy klinických studií, jak se část lékařů mylně domnívá, ale zahrnuje diagnostiku a screening, určování prognózy, terapii, rizika pro nemocného v nejširším slova smyslu, směrnice a závazné doporučené postupy, ale také metodiku výuky, hodnocení a kontrolu kvality(2). Medicína založená na důkazech má být zdrojem validních odpovědí (informací) na každodenní otázky klinické praxe, týkající se především diagnostiky, prognózy, terapie a prevence. Má překonat nedostatky tradičních informačních zdrojů, které mohou být zastaralé (monografie), nesprávné (názory expertů), příliš objemné, proměnlivé nebo roztříštěné (odborné časopisy) k tomu, aby byly validní pro praktické klinické použití. Refluxní choroba jícnu i vředová choroba žaludku a dvanáctníku jsou jasně definované nozologické jednotky. Pro většinu aspektů obou těchto onemocnění jsou jasně formulovaná stanoviska anebo doporučení na základě vědeckých důkazů. Přesto v běžné klinické praxi nejsou vždy dodržována. Naproti tomu některé otázky dořešeny nejsou a právě v tomto kontextu jsme svědky některých autoritativních stanovisek, která oporu ve vědeckých důkazech nemají. Obě jednotky jsou vhodným příkladem pro ilustraci koncepce medicíny založené na důkazech v gastroenterologii. Refluxní choroba jícnu Refluxní choroba jícnu je onemocnění (nozologická jednotka) způsobené patologickým gastroezofageálním refluxem. Gastroezofageální reflux je opakovaný zpětný tok žaludečního (popřípadě současně i duodenálního) obsahu ze žaludku do jícnu. Patologický gastroezofageální reflux je takový typ refluxu, který vyvolá soustavnou symptomatologii. Refluxní ezofagitida je poměrně častým projevem refluxní choroby jícnu, může být makroskopicky zjevná (při endoskopickém vyšetření) nebo prokazatelná histologicky (tzv. mikroskopická ezofagitida). Existují však i refluxní ezofagitidy, které nejsou projevem refluxní choroby jícnu (například při achalazii, po totální gastrektomii apod.). Refluxní choroba jícnu a refluxní ezofagitida tedy nejsou synonyma(3–6). Prevalence refluxní choroby jícnu v České republice není známa. Ve všeobecné populaci Západní Evropy a USA je odhadována na 5–10 %, prevalence refluxní ezofagitidy na 2–4 % (5 % u osob starších 55 let). Incidence těžké ezofagitidy je 4,5100 000 obyvatel, roční mortalita 0,1100 000 obyvatel. Každodenní těžkou pyrózou trpí 4–7 % osob, 35–45 % dospělé populace má pyrózu nejméně jednou za měsíc. Výskyt Barrettova jícnu je odhadován na 10–20 % nemocných s dlouhodobou anamnézou refluxní choroby jícnu(6–7). Refluxní choroba jícnu vznikne, když dojde k nepoměru mezi agresívními faktory a obrannými mechanismy v jícnu. V etiopatogenezi se uplatňuje agresivita refluxátu (HCl, pepsin, soli žlučových kyselin), anatomické prvky (mechanický defekt dolního jícnového svěrače, Hissův úhel, krátký jícen, hiátová hernie), funkční dysmotilitní faktory (snížený tonus dolního jícnového svěrače, tranzientní relaxace dolního jícnového svěrače, poruchy peristaltiky jícnu, porucha relaxace žaludečního fundu a opožděná evakuace žaludku), narušení obranných mechanismů jícnu: porucha antirefluxních bariér, porucha luminální očisty (samoočišťovací schopnost jícnu, slizniční jícnová sekrece), tkáňová rezistence (pre-epiteliální a epiteliální ochranný mechanismus) a snížený práh senzorického vnímání nociceptivních podnětů z jícnu. Přídatným mechanismem mohou být faktory zevního prostředí, jako jsou léky (nitráty, antagonisté kalciového kanálu, aminofyliny, beta-blokátory, opiáty a jiné), potraviny a pochutiny (čerstvé pečivo, čokoláda, mák, máta, cibule, česnek, cola a mnoho dalších), kouření, obezita, úpolová práce, těhotenství (hormonální a mechanické vlivy)(6–9). Hlavními příznaky refluxní choroby jícnu je pálení žáhy (pyróza) a regurgitace žaludečního obsahu do jícnu. Prediktivní hodnoty frekventní pyrózy (dvakrát týdně nebo častěji) a regurgitace pro správnou diagnózu refluxní choroby jícnu jsou 89 %, resp. 95 %. Kombinace těchto dvou hlavních symptomů v kombinaci s pozitivním endoskopickým nálezem refluxní ezofagitidy jsou pro refluxní chorobu vysoce specifické (97 %)(6–9). Normální endoskopický nález však refluxní chorobu jícnu nevylučuje, endoskopie je normální u poloviny nemocných s refluxní chorobou jícnu(6). Dalšími příznaky refluxní choroby jícnu jsou dysfagie a odynofagie. Tyto jsou zpravidla spojeny s komplikovanými formami onemocnění (a vždy vyžadují zevrubné vyšetření). V některých případech může pacient dále trpět říháním, záchvatovitým sliněním, globem, nevolností, zvracením a bolestí na hrudi (která je po vyšetřeních uzavřena jako „nekardiální“). U těchto symptomů není vždy jasná příčinná souvislost s refluxní chorobou jícnu, mohou ale být jejím průvodním jevem. Vzácně se refluxní choroba jícnu může manifestovat izolovaně mimojícnovými projevy (častěji u dětí): recidivující infekce horních cest dýchacích, asthma bronchiale, chrapot, laryngitidy, chronický kašel, recidivující záněty středouší, zvýšená kazivost zubů, halitóza (zápach z úst)(6–9). V převážné většině případů onemocnění diagnostikuje praktický lékař (na základě subjektivních příznaků pyrózy a regurgitace) a praktický lékař většinu nemocných také léčí. Ke specialistovi (ke gastroenterologovi nebo gastroenterologicky specializovanému pediatrovi) jsou odesíláni pacienti nejasní, složití a komplikovaní, dále osoby neodpovídající na adekvátní léčbu, nemocní s alarmujícími příznaky (dysfagie a odynofagie, mikrocytární hypochromní anémie, zjevné nebo okultní krvácení do trávicího ústrojí, nechtěné zhubnutí o více než 10 % hmotnosti za 6 měsíců, nemocní se souvisejícím patologickým nálezem při fyzikálním vyšetření), osoby starší 45 let, u kterých se refluxní potíže objevily jako nový příznak, a pacienti starší 50 let, kteří mají refluxní potíže déle než 20 roků a dosud nebyli gastroenterologem vyšetřeni(3–5, 9). Důležitou součástí správného rozpoznání refluxní choroby jícnu je provedení terapeutického testu. Diagnózu podporuje pozitivní výsledek tohoto testu, při kterém dojde ke snížení frekvence refluxních potíží alespoň o 75 % (při podávání omeprazolu 20 mg dvakrát denně dva týdny nebo ranitidinu 300 mg dvakrát denně šest týdnů)(6). Na pozitivní terapeutický test navazuje další léčba. Na úrovni specialisty (gastroenterologa) je po výše uvedených krocích dalším vyšetřením esofagogastroduodenoskopie. Jak již bylo řečeno, normální výsledek endoskopie refluxní chorobu jícnu nevylučuje, až 50 % osob s refluxní chorobou má normální endoskopický nález. Hlavní význam endoskopie je v upřesnění manifestace choroby (přítomnost refluxní ezofagitidy a její stupeň), rozpoznání dalších komplikací (Barrettův jícen, vřed, striktura) a vyloučení jiného závažného organického onemocnění jícnu (především nádoru)(3, 4, 6, 9). Jícnová pH-metrie je zlatým standardem diagnostiky refluxní choroby jícnu. Ve většině případů ji však není třeba provádět. Toto vyšetření je indikováno jen u malé části pacientů (nejasné případy, refrakterní na léčbu, mimojícnové projevy refluxní choroby). Jícnová manometrie je důležitým vyšetřením před chirurgickou léčbou (antirefluxní operací), indikuje ji specialista. Ostatní vyšetření mají doplňkový charakter a zpravidla o jejich indikaci rozhodne gastroenterolog (Bernsteinův perfúzní test, rentgenová vyšetření, scintigrafie jícnu, testy rychlosti evakuace žaludku aj.)(3, 5, 6). Přestože terapeutický efekt režimových opatření není exaktně prokázán(3), jsou logickým krokem v úvodu léčby a součástí psychologické motivace nemocného na léčbě. Zahrnují úpravu životosprávy (vyřazení potravin a pochutin vyvolávajících refluxní symptomatologii), redukci nadváhy a ukončení kouření(4, 6, 9, 10). Hlavní principy farmakologické léčby refluxní choroby jícnu zahrnují potlačení žaludeční sekrece (blokátory H2-receptorů, inhibitory protonové pumpy) a úpravu poruchy motility (prokinetika). Antacida a léky s cytoprotektivními účinky (sukralfát) mají doplňkový význam. Léčba se zahajuje H2-blokátory samotnými (ranitidin, famotidin) nebo v kombinaci s prokinetiky (cisaprid, itoprid) anebo inhibitory protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol). Při nedostatečném léčebném efektu (u těžkých forem anebo komplikací) je možno blokátory H2-receptorů nahradit inhibitory protonové pumpy nebo prokinetika kombinovat s inhibitory protonové pumpy. Při dobrém terapeutickém efektu se po 6–12 týdnech přechází na udržovací léčbu. Pro udržovací terapii se používají dávky léků zpravidla poloviční(3–6, 9, 10). Otázka vztahu refluxní choroby jícnu a infekce Helicobacter pylori není definitivně objasněna, názory v literatuře jsou kontroverzní(11). Maastrichtská konference (z roku 2000)(12) doporučuje infekci Helicobacter pylori eradikovat u osob, které budou v budoucnu vyžadovat dlouhodobou léčbu k potlačení žaludeční sekrece. Konference ve svých závěrech konstatuje, že eradikace Helicobacter pylori u většiny pacientů nevede ke vzniku refluxní choroby jícnu ani existující onemocnění nezhoršuje(12). Terapeutický efekt farmakologické léčby je posuzován podle ústupu subjektivních potíží nebo endoskopické kontroly hojení refluxní ezofagitidy a podle schopnosti zabránit symptomatické nebo endoskopické rekurenci(3–6, 9, 10). Dlouhodobá udržovací farmakologická terapie je indikována u recidivujících nebo refrakterních ezofagitid a při komplikacích (včetně mimojícnových). Zahrnuje buď kontinuální farmakoterapii, nebo podání léku při potížích (on demand). Endoskopická terapie je vyhrazena pro léčbu komplikací (kontrola krvácení, dilatace stenóz, slizniční ablace). Chirurgická léčba je indikována u osob, u kterých selhala maximální kombinovaná farmakologická léčba (a které chirurgickou léčbu upřednostňují), u pacientů se soustavnou mimojícnovou symptomatologií a u nemocných, kteří mají vedle refluxní choroby jícnu chirurgicky korigovatelné anatomické odchylky (například smíšenou brániční kýlu)(3–6, 9, 10). Barrettův jícen je závažnou komplikací refluxní choroby, protože je spojen s rizikem vzniku adenokarcinomu jícnu. Žádná spolehlivá, důkazy ověřená léčba není dosud k dispozici. Různé terapeutické přístupy jsou předmětem studií(7, 13, 14). Refluxní choroba jícnu je recidivující onemocnění s nejistou prognózou pro individuálního pacienta. Rekurence refluxní ezofagitidy u pacientů bez udržovací léčby je popisována u 36–82% osob. Roční mortalita závažné refluxní ezofagitidy je 0,1100000 obyvatel. Prognóza adenokarcinomu komplikujícího Barrettův jícen je nepříznivá. Symptomatická refluxní choroba jícnu významně snižuje kvalitu života nemocných. Úroveň tohoto zhoršení se přirovnává ke středně závažné formě městnavé srdeční slabosti. Nemocné s nekomplikovanou refluxní chorobou jícnu není třeba dispenzarizovat. Osoby starší 50 let s refluxními potížemi trvajícími déle než 20 let a dosud nevyšetřené gastroenterologem je třeba odeslat k endoskopickému vyšetření. Pacienty s pozitivním nálezem Barrettovova jícnu je třeba dispenzarizovat, protože se jedná o prekancerózu. Pokud nebyly při histologickém vyšetření u Barrettova jícnu zjištěny žádné dysplastické změny, pak je třeba následující dvě endoskopické kontroly provést vždy za 1–2 roky a při opětovně negativním nálezu dysplazií další kontroly organizovat jednou za tři roky celoživotně. Při nálezu Barrettova jícnu s dysplastickými změnami nízkého stupně mají být první dvě endoskopické kontroly provedeny po 6 měsících a při stacionárním nálezu další endoskopie vždy po 1 roce celoživotně. Při vysokém stupni dysplazie by měl být nemocný vyšetřen jiným endoskopistou a bioptické vzorky pak jiným patologem. Poté je třeba zvážit preventivní chirurgickou resekci jícnu nebo slizniční ablaci (endoskopická mukosektomie, argonová plazmakoagulace). Při nechirurgické léčbě by měl být takovýto pacient endoskopicky kontrolován v tříměsíčních intervalech(5–7, 13, 14). Vředová choroba žaludku a dvanáctníku Termínem peptický vřed se označuje slizniční poškození přesahující lamina muscularis mucosae, které vzniklo v místě působení žaludeční šťávy. Termínem vředová choroba se označuje onemocnění, kdy peptický vřed vznikl v místě přirozené odolnosti sliznice trávicího ústrojí vůči žaludeční šťávě, tedy v žaludku anebo v bulbu dvanáctníku. U nemocných s vředovou chorobou žaludku a dvanáctníku je těsný jednosměrný vztah mezi infekcí Helicobacter pylori a vředovou chorobou. Termín „jednosměrný vztah“ znamená, že většina nositelů helikobakterové infekce (80–95 %) v průběhu svého života vředovou chorobou neonemocní, naproti tomu u žaludečního vředu je infekce Helicobacter pylori pozitivní v 50–75 % případů a u duodenálního vředu je pozitivní u 80–95 % nemocných (v posledních letech zastoupení helikobakterové infekce u vředové choroby postupně klesá). Druhým nejčastějším etiologickým faktorem u vředové choroby gastroduodena jsou nesteroidní antiflogistika. Ostatní příčiny jsou vzácné (vliv jiných léků, Zollingerův-Ellisonův syndrom, primární hyperparatyreóza, akutní stresové vředy, virové infekce aj.). „Idiopatický“ peptický vřed se v současné době prakticky nevyskytuje(15–20). Část peptických vředů se zhojí spontánně, bez léčby. Podle některých studií až 30 % žaludečních a 40 % duodenálních vředů se zhojí čtyřtýdenní terapií placebem. U většiny nemocných je však třeba vřed léčit a provést opatření k prevenci rekurence vředové choroby (ke které bez léčebné intervence dojde až u 75 % pacientů v průběhu jednoho roku). Terapii je třeba vždy přísně individualizovat(16–17). V minulosti byla dieta považována za důležitou součást léčby vředové choroby. V současné době, kdy má být terapie založena na důkazech (evidence-based gastroenterology), nenajdeme v literatuře doloženo, že by určitá dieta zlepšovala hojení nebo snižovala riziko rekurence vředu. Častější příjem malých dávek potravy v průběhu dne působí jako „přirozené antacidum“. Nemocné je však třeba varovat před jídlem na noc a před pitím větších objemů mléka (které stimulují noční nadprodukci kyseliny chlorovodíkové v žaludku). Kuřáci mají vyšší riziko vzniku vředu než nekuřáci a také hojení vředové léze je pomalejší. Proto je třeba nemocným kuřákům doporučit, aby přestali kouřit. Nicméně kouření není signifikantním rizikovým faktorem rekurence vředové choroby. Alkohol je považován většinou autorů za mírný rizikový faktor pro vznik peptického vředu, konzumace velkého množství alkoholu je spojena s nízkou compliance nemocných. Podle některých autorů malá množství kvalitního alkoholu (whisky, koňak) mohou mít dokonce protektivní efekt stimulací lokální tvorby prostaglandinů v gastrické sliznici. Káva zvyšuje žaludeční sekreci a stimuluje uvolňování gastrinu, proto se pacientům s floridním onemocněním nedoporučuje. V minulosti uznávaný ulcerogenní efekt některých koření (chilli, pepř) není doložen. Jiná koření (curry) mohou mít podle některých autorů dokonce ochranný vliv stimulací místní slizniční produkce prostaglandinů. U osob se soustavným psychickým stresem je hojení vředové léze pomalejší. Pokud možno je třeba vysadit nesteroidní antiflogistika nebo je nahradit selektivními COX-2 inhibitory. Základem protivředové léčby je v současnosti antisekretorická terapie, a to buď blokátory H2-receptorů (ranitidin, famotidin), nebo inhibitory protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol). U Helicobacter pylori pozitivních osob je indikována současně eradikační protihelikobakterová terapie. Jako eradikační léčba první řady byla určena trojkombinace: inhibitor protonové pumpy nebo ranitidin-vizmut-citrát v kombinaci se dvěma antibiotiky (klaritromycin + amoxicilin nebo metronidazol) po dobu jednoho týdne (ve dvou denních dávkách). Jako terapie druhé řady byla doporučena kombinace: inhibitor protonové pumpy + koloidní vizmut + metronidazol + tetracyklin po dobu alespoň jednoho týdne. Úspěšnost eradikace by měla být vždy ověřena. U osob s nekomplikovanou vředovou chorobu duodena není třeba, aby po eradikační léčbě následovala antisekretorická terapie. Úspěšná eradikace helikobakterové infekce je současně i efektivní prevencí komplikací vředové choroby a rekurence onemocnění (reinfekce je menší než 0,5 % ročně, rekurence vředové choroby kolem 1 % za rok)(12, 15, 16, 18, 20). U vředů vzniklých v příčinné souvislosti s léčbou nesteroidními antiflogistiky se v terapii, v primární a sekundární prevenci uplatňují blokátory H2-receptorů, inhibitory protonové pumpy, misoprostol. Inhibitory protonové pumpy a sukralfát jsou účinné v prevenci a léčbě akutních stresových vředů. Endoskopická a chirurgická léčba jsou v dnešní době vyhrazeny téměř výhradně k léčbě komplikací vředové choroby (krvácení, perforace)(17–19). Další informační zdroje pro medicínu založenou na důkazech: Časopisy ACP Journal Club, Evidence-Based Medicine, Evidence-Based Nursing, Journal of Evidence-Based Healthcare Počítačové programy a databáze MEDLINE, Cochrane Library, Best Evidence, UpToDate, Clinical Evidence, Scientific American Medicine, Evidence-based Medicine Reviews Webové stránky internetu http:www.guideline.gov http:www.library.utoronto.camedicineebm http:www.ovid.com http:update.cochrane.co.uk http:www.acponline.org 1. EVIDENCE-BASED MEDICINE WORKING GROUP. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of Medicine. J Amer Med Assoc, 1992, 268, p. 2420–2425. 2. SACKETT, DL., STRAUS, SE., RICHARDSON, WS., et al. Evidence-Based Medicine. How to Practice and Teach EBM. 2nd ed., Edinburgh : Churchill Livingstone, 2000, 261 p. 3. DENT, J., BRUN, J., FENDRICH, AM., et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management – the Genval Workshop Report. Gut, 1999, 44, Suppl. 2, p. S1–S16. 4. LUKÁŠ, K., BUREŠ, J., DRAHOŇOVSKÝ, V., et al. Refluxní choroba jícnu. Standardy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP. Česká gastroenterologická společnost, Praha, 2000. 5. HIRANO, I., KAHRILAS, PJ. Gastroesophageal reflux disease. In ERVINE, EJ., HUNT, RH. (Eds), Evidence-Based Gastroenterology. BC Decker, Hamilton, 2001, p. 28–39. 6. CHIBA, N., HUNT, RH. Gastroesophageal reflux disease treatment. In MCDONALD, J., BURROUGHS, A., FEAGAN, B. (Eds), Evidence Based Gastroenterology and Hepatology. London : BMJ Books, 1999, p. 16–65. 7. SHAHEEN, N., RANSOHOFF, DF. Gastroesophageal reflux, Barrett esophagus, and esophageal cancer. Scientific review. J Amer Med Assoc, 2002, 287, p. 1972–1986. 8. VANDENPLAS, Y., HASSALL, E. Mechanisms of gastroesophageal reflux and gastroesophageal reflux disease. J Pediat Gastroent Nutr, 2002, 35, p. 119–136. 9. DEVAULT, KR., CASTELL, DO., et al. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Amer J Gastroenterol, 1999, 94, p. 1434–1442 10. KAHRILAS, PJ. Medical management of gastroesophageal reflux disease. UpToDate in Gastroenterology and Hepatology. Wellesley, vol. 9.1, 2001, http:www.uptodate.com. 11. MALFERTHEINER, P. (Ed.), Helicobacter pylori and clinical risks – Focus on gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16, Suppl. 3, p. 1–10. 12. MALFERTHEINER, P., et al. Current concepts in tile management of Helicobacter infection – The Maastricht 2-2000 Concensus Report. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16, p. 167–180. 13. LIN, OS., MANNAVA, S., HWANG, KL., et al. Reasons for current practices in managing Barrett’s esophagus. Dis Esophagus, 2002, 15, p. 39–45 14. SAMPLINER, RE., et al. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus. Amer J Gastroenterol, 2002, 97, p. 1888–1895. 15. HOWDEN, CW. Helicobacter pylori-related ulcer disease: causation, diagnosis, treatment, and complications. In IRVINE, EJ., HUNT, RH. (Eds), Evidence-Based Gastroenterology. BC Decker, Hamilton, 2001, p. 79–88. 16. CHIBA, N., HUNT, RH. Ulcer disease and Helicobacter pylori infection: etiology and treatmentIn MCDONALD, J., BURROUGHS, A., FEAGAN, B., (Eds), Evidence Based Gastroenterology and Hepatology. London : BMJ Books, 1999, p. 66–90. 17. ROSTOM, A., MAETZEL, A., TUGWELL, P., et al. Ulcer disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs: etiology and treatment. In McDonald, J., Burroughs, A., Feagan, B. (Eds), Evidence Based Gastroenterology and Hepatology. London : BMJ Books, 1999, p. 91–117. 18. SOLL, AH. Overview of the natural history and treatment of peptic ulcer disease. UpToDate in Gastroenterology and Hepatology. Wellesley, 2002, vol. 9, no. 1. http:www.uptodate.com 19. WIGHT, NJD., HAWKEY, CJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related peptic ulcer disease. In IRVINE, EJ., HUNT, RH. (Eds), Evidence-Based Gastroenterology. BC Decker, Hamilton, 2001, p. 102–118. 20. VAKIL, NB. (Ed.) Helicobacter pylori infection: challenges for the future. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16, Suppl. 1, p. 1–78. Další rozsáhlá literatura u autora.
e-mail: bures@lfhk.cuni.cz