Celosvětový nárůst prevalence diabetu vede k rychlému rozvoji farmakoterapie s antidiabetickými účinky. Devadesát pět procent pacientů má diabetes mellitus 2. typu. Ideální antidiabetická léčba zabezpečí normoglykémii bez hmotnostních přírůstků, bez hypoglykémií a s nízkým kardiovaskulárním rizikem. Inhibitory DPP-4 patří k perorálním antidiabetikům, která splňují tato kritéria. V roce 2013 byly publikovány výsledky dvou studií, které se zabývaly kardiovaskulární bezpečností saxagliptinu a alogliptinu. Studie SAVOR-TIMI 53 se saxagliptinem a studie EXAMINE s alogliptinem prokázaly neutrální vliv na kardiovaskulární výstupy. Význam intenzívní terapie diabetes mellitus 1. typu se snížením HbA1c k 7 % (DCCT, 53 mmol/mol) dokumentovala studie DCCT s následnou studií EDIC nyní už v celkové době sledování 30 let. Studie prokázala významnou redukci rizika retinopatie, mikroalbuminurie, makroalbuminurie, snížení rizika mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací.
Klíčová slova
diabetes mellitus • saxagliptin • alogliptin • studie DCCT/EDIC
Pacienti s diabetem mají obecně větší riziko vývoje kardiovaskulárních onemocnění. Téměř 30leté sledování pacientů s diabetem 1. typu prokázalo ve studii DCCT/EDIC u nemocných, kteří jsou od počátku svého onemocnění intenzívně léčeni, významnou redukci rizika retinopatie, mikroalbuminurie, makroalbuminurie, mikro- i makrovaskulárních komplikací oproti standardně léčeným diabetikům. Pacienti s diabetem kromě intenzívní terapie potřebují i takovou léčbu, která s sebou nese jen nízké riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Inhibitory DPP-4 patří k perorálním antidiabetikům, která je možné použít v terapii diabetu 2. typu, kde nestačí jen léčba dietou, cvičením a metforminem. Dipeptidyl peptidáza 4 pomalu inaktivuje inkretinové hormony GLP-1 (glucagon-like peptide 1) a GIP (gastric inhibitory polypeptide). Výsledkem inhibice je zvýšení aktivních inkretinů schopných ovlivnit pankreatickou, na glukóze závislou sekreci inzulínu, a tím je regulována hladina glykémie. Kardiovaskulární bezpečnost těchto preparátů je při rozhodování o nastavení chronické léčby stěžejní.
Studie SAVOR-TIMI 53
Saxagliptin je selektivní inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Ve studiích fáze 2–3 ve srovnání s placebem zlepšoval kontrolu glykémie a také redukoval riziko větších kardiovaskulárních příhod. Studie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus)-TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 53(1) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze 4; probíhala od května 2010 do prosince 2011. Do studie bylo zařazeno 16 492 pacientů diabetiků 2. typu s trváním diabetu 10,3 roků, HbA1c 8,0 ± 1,4 % (dle DCCT). Průměrný věk v souboru byl 65 let a 14,1 % pacientů bylo starších než ? 75 let. Obdrželi 5 mg saxagliptinu denně (2,5 mg při eGFR (estimated glomerular filtration rate) ? 50ml/min). Pacienti měli prokázané kardiovaskulární onemocnění (KVO) nebo více rizikových faktorů pro KVO. Pacienti s prokázaným KVO ve věku ? 40 let měli ischemickou chorobu srdeční, periferní cévní onemocnění nebo ischemickou chorobu srdeční (většina pacientů n = 12 959), vícečetné rizikové faktory měli pacienti s věkem u mužů ? 55 let nebo ženy ? 60 let s jedním nebo více faktory: dyslipidémie, hypertenze, kouření (n = 3533). Dále byla sledována skupina 2576 nemocných se středním až těžkým poškozením ledvin (eGFR ? 50 ml/min). Primárním sledovaným společným výstupem účinnosti a bezpečnosti byl výskyt nefatálních infarktů myokardu, nefatálních ischemických mozkových příhod a kardiovaskulárních úmrtí, jako první byla testována non-inferiorita a potom superiorita. Sekundární výstup zahrnoval primární společný endpoint plus hospitalizaci pro některou z následujících příčin: srdeční selhání, koronární revaskularizaci nebo nestabilní anginu pectoris. Pro určení kardiovaskulární příhody byly použity standardizované přesné definice. Studie zaznamenávala všechny případy pankreatitid a výskyt hypoglykemických příhod i hospitalizací pro hypoglykemické příhody. Z hlediska současné antidiabetické medikace bylo ve skupině se saxagliptinem 69,9 % pacientů léčeno metforminem, 40,5 % sulfonylureou, 6,2 % thiazolidindiony, 41,6 % inzulínem. Podle kardiovaskulární medikace mělo 75,5 % pacientů aspirin, 78,3 % statin, ACEI (angiotensin-converting-enzyme inhibitor) 53,6 %, blokátory receptoru I pro angiotenzin II (ARB) 28,2 % a betablokátory 61,6 % pacientů. Rozdíly v medikaci oproti placebové skupině nebyly na začátku studie statisticky signifikantně odlišné.
Po stránce metabolických změn hmotnost a BMI na konci studie nevykázaly statisticky významný rozdíl (BMI 31,0 ?? 5,4 vs. 31,1 ?? 5,7, p = 0,62). Při terapii saxagliptinem na konci studie došlo k poklesu HbA1c na 7,7 ?? 1,4 % vs. 7,9 ?? 1,5 %, p ?? 0,001, ve skupině se saxagliptinem bylo více pacientů s HbA1c ?? 7 % (36,2 % vs. 27,9 %, p ?? 0,001) i s HbA1c ?? 6,5 % (17,9 % vs. 12,3 %, p ?? 0,001). V saxagliptinové skupině byla statisticky signifikantně nižší glykémie nalačno i více pacientů s glykémií nalačno ?? 126 mg/dl (6,99 mmol/l). V placebové skupině na konci studie byla lékaři více předepisována další antidiabetická terapie, což zřejmě ovlivnilo i malý rozdíl v HbA1c na konci studie. Více pacientů v saxagliptinové skupině mělo hypoglykemickou příhodu (15,3 % vs. 13,4 %, p ?? 0,001), incidence byla zvýšena při kombinaci saxagliptinu se sulfonylureou nebo inzulínem. Na konci studie se v saxagliptinové skupině vyskytovalo oproti placebu více pacientů, u kterých došlo ke zlepšení mikroalbuminurie (10,7 % vs. 8,7 %, p ?? 0,001).
Riziko pro primární společný výstup – nefatální infarkty myokardu, nefatální mozkové ischemické příhody nebo kardiovaskulární úmrtí – nebylo zvýšeno při terapii saxagliptinem oproti placebu během dvou roků studie (7,3 % tj. 3,7 příhod na 100 osoboroků vs. 7,2 %, tj. 3,7 na 100 osoboroků, HR, 1,00, 95% CI, 0,89–1,12, p= 0,99 pro superioritu a p ?? 0,001 pro non inferioritu). Společné riziko pro srdeční příhodu, CMP nebo kardiovaskulární úmrtí bylo podobné i ve všech předdefinovaných skupinách (dle přítomnosti aterosklerózy, eGFR, věku, rasy, pohlaví, oblasti, BMI, předchozího srdečního selhání, trvání diabetu, bazálního HbA1c, terapie inzulínem, sulfonylureou, metforminem, thiazolidindiony, poměru mikroalbuminurie/ kreatinin, etnika, hmotnosti, hypertenze, kouření, terapie aspirinem, statinem, ACEI/ARB, blokátory Ca kanálu a diuretiky). Jen hospitalizace pro srdeční selhání jako jedna z komponent sekundárního společného endpointu měla vyšší výskyt v saxagliptinové skupině v porovnání s placebem (3,5 % vs. 2,8 %, HR, 1,27, 95 % CI, 1,07–1,51, p = 0,007). Incidence pankreatitidy byla obdobná v obou skupinách, výskyt karcinomu pankreatu byl nižší v saxagliptinové skupině (5 pacientů vs. 12 pacientů, p = 0,095, Fisher’s exact test).
Studie prokázala neutrální vliv terapie DPP-4 inhibitorem saxagliptinem na výskyt kardiovaskulárních endpointů, tedy jeho bezpečnost. Více pozitivní výsledky, tj. redukci KV rizik, by možná prokázalo delší trvání studie. Ve studii UKPDS až 10leté následné sledování prokázalo redukci rizika infarktů myokardu v intenzívně léčené skupině. Větší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání si vyžaduje další podrobnější analýzu.
Studie EXAMINE
Alogliptin patří mezi nové inhibitory DPP-4. Studie EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs. Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) posuzuje kardiovaskulární bezpečnostní profil alogliptinu ve srovnání s placebem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a recentním akutním koronárním syndromem.(2) Výsledky studie umožňují klíčové rozhodnutí pro kliniky při výběru antidiabetické terapie u vysoce rizikových diabetiků s koronárním onemocněním. Velká, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie randomizovala 5380 pacientů pro 40měsíční sledování (průměr 18 měsíců). Primárním kompozitním endpointem byl výskyt kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod. V alogliptinové skupině 71,4 % pacientů obdrželo 25 mg, 25,7 % 12,5 mg a 2,9 % 6,25 mg denně. Dávkování alogliptinu bylo upravována dle renálních funkcí: eGFR (glomerulární filtrace) ? 60 ml/min 25 mg denně, ?? 60 ml/min a < 30 ml/min 12,5 mg denně a ?? 30 ml/min 6,25 mg denně. Předčasné ukončení studie bylo v obou skupinách podobné (20,9 % vs. 22,6 %). Průměrná doba medikace byla 533 dní (280–751 dní). Pacienti měli v anamnéze akutní koronární syndrom během 15–90 dnů před randomizací. Akutní koronární syndrom zahrnoval akutní infarkt myokardu a nestabilní anginu pectoris, které vyžadovaly hospitalizaci. Hodnota glykosylovaného hemoglobinu při screeningu byla 6,5–11 % (dle DCCT), jestliže antidiabetický režim zahrnoval inzulín, tak hodnota HbA1c byla 7–11 %. Inzulín v alogliptinové skupině mělo 29,4 % pacientů, metformin 65 %, 2,5 % thiazolidindiony, sulfonylureu 46,2 %. Dále z hlediska kardiovaskulární medikace mělo 90,6 % aspirin, 79,8 % thienopyridiny, 81,7 % betablokátory, 90,6 % statiny, blokátory kalciového kanálu 21,7 %, diuretika 37,2 % a ACEI 81,5 % pacientů v alogliptinové skupině.
Na konci studie byla průměrná změna HbA1c v alogliptinové skupině -0,33 % a v placebové 0,03 % (95% CI, -0,43, -0,28, p ????0,001). Hmotnost v alogliptinové skupině se snížila o 1,09 kg a v placebové skupině o 1,04 kg, rozdíl 0,06 kg (95% CI, -0,25, 0,36, p = 0,71). Primární společný výstup – úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkty myokardu a nefatální cévní mozkové příhody – byl stejný v obou skupinách (11,3 % v alogliptinové a 11,8 % v placebové (95% CI, 0,96, ? 1,16, p = 0, 32). Hlavní sekundární výstup – úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo urgentní revaskularizace pro nestabilní anginu pectoris během 24 hodin po propuštění z nemocnice – rovněž nevykazoval statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinami a byl 2,7 % v alogliptinové skupině, 13,4 % v placebové skupině (95% CI, 0,95, ???1,14, p = 0,26). Podobně stejný výskyt měla úmrtí z jakékoliv příčiny a úmrtí z kardiovaskulární příčiny, tj. jako v primárním endpointu a úmrtí po nefatální primární endpointové příhodě.
Incidence hypoglykemických příhod byla stejná v obou skupinách. Incidence chronické a akutní pankreatitidy nebyla meziskupinově rozdílná. Rovněž nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl ve výskytu karcinomů a nebyl žádný případ karcinomu pankreatu. Změny v GFR a incidence dialýzy byly podobné, i počet pacientů s elevací transamináz na trojnásobek normy.
Studie prokázala, že terapie alogliptinem u pacientů s recentním akutním koronárním syndromem neovlivňuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin, výskyt nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod. Dokumentovala účinnost i bezpečnost terapie alogliptinem u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Alogliptin je v ČR registrován od roku 2013.
DCCT/EDIC po třiceti letech
Studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) začala v roce 1982 a položila si otázku, proč pacienti s diabetes mellitus 1. typu mají komplikace a jak je možné těmto komplikacím zabránit.(3) Pacienti byli od počátku onemocnění intenzívně léčeni s cílem dosáhnout HbA1c nejblíže normě 6 % nebo méně (< 6,05 %, 42,6 mmol/mol). HbA1c byl sledován každé 2–3 měsíce. Glykémie byly kontrolovány 4krát nebo vícekrát denně, pacienti aplikovali nejméně tři denní dávky inzulínu nebo měli inzulínovou pumpu, upravovali dávky inzulínu podle jídla a cvičení, měli dietní a cvičební plán, 1krát měsíčně navštěvovali ošetřující tým – lékaře, edukační sestru, dietní sestru a behaviorálního terapeuta. Studie zahrnula 1441 pacientů věku 13–39 let s trváním diabetu od 1 do 15 roků. Studie skončila v roce 1993 a po ní následovala od roku 1994 studie EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), která se zabývá incidencí srdečních příhod, cévních mozkových příhod, nutností kardiochirurgického zákroku, očními, ledvinnými a nervovými komplikacemi.(4, 5, 6) Sleduje vliv intenzívní kontroly diabetu oproti standardní na kvalitu života a zabývá se i cost efektivitou. Jedná se o observační studii DCCT kohorty pacientů. Průměr HbA1c v intenzívně léčené skupině byl 7 % na konci DCCT a 9 % ve standardně léčené skupině, v 8. roku sledování se hodnoty srovnaly na 7,98 % vs. 8,07 %. V intenzívní skupině došlo ke snížení rizika vývoje diabetické retinopatie o 76 % na konci DCCT, po 10letém sledování studie EDIC byla pozorována redukce progrese retinopatie o 57 %, těžké retinopatie nebo zhoršení o 58 %, proliferativní retinopatie nebo zhoršení o 58 % (p < 0,001 pro všechny hodnoty), o 38 % snížení rizika klinicky signifikantního makulárního edému (p = 0,009) a o 57 % panretinální laserové fotokoagulace (p < 0,001). Studie demonstrovala fenomén „metabolické paměti“, kdy dobrá kompenzace z úvodu léčby diabetu dlouhodobě ovlivňuje vývoj diabetických komplikací.
Na konci DCCT redukovala intenzívní terapie riziko mikroalbuminurie (? 40 mg/24 h) o 39 %, makroalbuminurie (? 300 mg/24 h) o 54 %. Během EDIC se redukce rizika rovněž prokazovala, o 59 % mikroalbuminurie a 84 % makroalbuminurie. V kombinovaném sledování DCCT/EDIC byl dokumentován přínos intenzívní terapie diabetu na vývoj zhoršené glomerulární filtrace (eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ), redukce o 50 % (18–69 %) a redukce hypertenze o 20 % (6–21 %). Ve studii EDIC vyšší albuminurie a vyšší krevní tlak byly spojeny s větší intimomediální tloušťkou společné a vnitřní karotidy, vyšší prevalencí a závažností přítomností kalcia ve stěně koronárních artérií, větší levou srdeční komorou. V kombinované DCCT/EDIC byly mikroalbuminurie a makroalbuminurie spojeny se zvýšením rizika klinických kardiovaskulárních příhod (HR 2,93 [95%CI 1,85–4,65] a 2,57 [1,36–4,88]). Studie prokázala důležitou úlohu hyperglykémie v patofyziologii ledvinného onemocnění u diabetiků 1. typu a primární roli pro kontrolu glykémie v prevenci a manifestaci diabetické nefropatie.
Intenzívní terapie diabetu na konci DCCT redukovala riziko diabetické distální polyneuropatie o 64 % a autonomní kardiovaskulární neuropatie o 45 % (p < 0,01). Tyto rozdíly bylo možné sledovat i v 13/14 roku sledování EDIC, když již byla podobná hladina kontroly glykémie.
Pokud se týká kardiovaskulárních komplikací, iniciální nálezy DCCT v roce 1993 nedetekovaly vliv intenzívní terapie na kardiovaskulární onemocnění, protože pacienti byli mladí. V roce 2005 však EDIC již prokázala v intenzívně léčené skupině snížení rizika jakéhokoliv KV příhody o 42 % (95 % CI 9-63 %, p = 0,016) a snížení rizika nefatálních srdečních příhod, cévních mozkových příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 57 % (95 % CI 12–79 %, p = 0,018). Tyto dlouhodobé přínosy jsou statisticky vysvětlovány rozdílem v průměru HbA1c mezi skupinami během DCCT. Ve studii po 30 letech přežívá 95 % pacientů. Byla také získána některá nová data o muskuloskeletálních komplikacích, které vznikají z akumulace pozdních produktů glykace v kolagenu. Třicet tři procent pacientů mělo nejméně jednu z komplikací – nejvíce adhezívní kapsulitidu, následovanou karpálním tunelem nebo syndromem „modlících se rukou“. Okolo 20 % pacientů mělo dvě a 10 % tři komplikace. Tři procenta pacientů měla čtyři a více komplikací. Jenom 34 % pacientů tyto komplikace nemělo. Sledování pacientů s diabetes mellitus 1. typu by se mělo zaměřovat i na tyto komplikace.(7, 8, 9, 10) Studie DCCT/EDIC prokázala pozitivní vliv intenzívní terapie diabetu 1. typu na vývoj mikrovaskulárních i kardiovaskulárních komplikací. Využití těchto poznatků v klinické praxi zlepší dlouhodobou péči o pacienty s diabetem 1. typu.(11) Další sledování se zaměří na progresi mikrovaskulárních onemocnění, evidence base screening retinopatie, nefropatie, vliv glykemické variability a neglykemických rizikových faktorů na výstupy, dlouhodobý vliv intenzívní terapie na kognitivní funkce a hodnocení gastrointestinální dysfunkce.
Závěr
Diabetes mellitus 2. typu je progredující onemocnění. Chronická antidiabetická terapie má zabezpečit dobrou kontrolu glykémie, bez rizika hypoglykemických příhod, zvyšování hmotnosti a má být bezpečná z kardiovaskulárního hlediska. V současné době splňují tato kritéria inhibitory DPP-4. Diabetes mellitus 1. typu vyžaduje od počátku diagnózy kompenzaci s hodnotou HbA1c nejblíže normě. Pak je možné dlouhodobě pozitivně ovlivnit prevenci a manifestaci pozdních diabetických komplikací.
Pro klinickou praxi
• Diabetes mellitus je chronické progredující onemocnění, které ve svém průběhu vyžaduje včasnou změnu antidiabetické terapie.
• Správná terapie diabetu od počátku diagnózy onemocnění nezvyšuje riziko hypoglykemických příhod, nezvyšuje hmotnost pacienta a nezvyšuje kardiovaskulární riziko.
• Inhibitory DPP-4 jsou účinná perorální antidiabetika s velmi dobrým bezpečnostním profilem.
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autorka nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. SCIRICA BM., DEEPAK, LB., BRAUNWALD, E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369, 14, p. 1317–1326.
2. WHITE, WB., CANNON, CHP., HELLER, SR., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 39, 14, p. 1327–1335. 3. GENUTH, SM. DCCT/EDIC 30th Anniversary symposium – contributions and progress. Prezentováno na ADA Scientific Sessions, June 21–25, 2013, Chicago.
4. CEFALU WT, RATNER RE. The diabetes control complications trial/Epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: the „gift“that keks on giving! Diabetes Care, 2014, 37, p. 5–7. DOI: 10.2337/dc13-2369.
5. ZINMAN, B., GENUTH, S., NATHAN, DM. The diabetes control complications trial/ Epidemiology of diabetes interventions and complications study: 30th anniversary presentations. Diabetes Care, 2014, 37, p. 8. DOI:10.2337/dc13-2111.
6. NATHAN, DM. The diabetes control complications trial/Epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care, 2014, 37, p. 9–16. DOI: 10.2337/dc13-2112.
7. AIELLOR, LP. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and complications trial/Epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care, 2014, 37, p. 17–23. DOI:10.2337/dc13-2251.
8. BOER, HI. Kidney disease and related findings in the diabetes control and complications trial/Epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care, 2014, 37, p. 24–30 . DOI:10.2337/dc13-2113.
9. MARTIN, CL., ALBERS, JW., POP-BUSUI, R. Neuropathy and related findindgs in the Diabetes control and complications trial/ Epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care 2014, 37, p. 31-38. DOI:10.2337/dc13-2114. 10. LACHIN, JM., ORCHARD, TJ., NATHAN, DM. Update on cardiovascular outcomes at 30 yeras of the diabetes control and complications trial/ Epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care, 2014, 37, p. 39-43. DOI: 10.2337/dc13-2116.
11. GUBITOSI-KLUG, RA. The diabetes control complications trial/Epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care 2014, 37, p. 44–49. DOI: 10.2337/dc13-2148.
e-mail: adamikova@bnzlin.cz
Summary
Adamikova, A. The most significant finished studies in diabetology in 2013 The world-wide growth of the prevalence of diabetes leads to the rapid development of pharmacotherapy with antidiabetic effects. 95 % of diabetic patients suffer from type 2 diabetes mellitus. An ideal antidiabetic therapy ensures normoglycaemia without an increase in weight, without hypoglycaemia and with low cardiovascular risk. The inhibitors DPP-4 belong to those peroral antidiabetics which fulfil those criteria. The year 2013 saw the publication of two studies which were concerned with the cardiovascular safety of saxagliptin and alogliptin. Study SAVOR-TIMI 53 with saxagliptin and study EXAMINE with alogliptin gave proof of the neutral effect on cardiovascular outputs. The significance of intensive therapy of type 1 diabetes
mellitus with reduction of HbA1c to 7 % (DCCT, 53 mmol/mol) was documented by study DCCT and the subsequent study EDIC now over an observation period of 30 years. The study has provided proof of significant reduction of the risk of retinopathy, microalbuminuria, macroalbuminuria, lowering of the risks of microvascular and macrovascular complications.
Key words
diabetes mellitus • saxagliptin • alogliptin • DCCT/EDIC Study
O autorovi| MUDr. Alena Adamíková, Ph. D. Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, Interní klinika, Diabetologické centrum
R