Článek shrnuje základní možnosti antikoncepčního zabezpečení dospívajících dívek včetně benefitů a rizik hormonální antikoncepce. Upozorňuje i na širší společenské souvislosti nežádoucích gravidit v této věkové skupině. Probírá hlavní specifika péče o mladistvé a nejčastější zdravotní stavy ovlivňující užívání kontracepce. Ve druhé části se podrobněji zabývá etiopatogenezí tromboembolické nemoci a analyzuje hlavní rizikové mechanismy jejího vzniku. Probírá vztah trombofilních mutací k hormonálním léčbám a uvádí preskripční doporučení pro rizikové skupiny žen. Text především zdůrazňuje multifaktoriálnost vzniku tromboembolických stavů.
Klíčová slova
dospívající dívka • nežádoucí gravidita • hormonální antikoncepce • rizikové faktory trombózy • trombofilní mutace • preskripční doporučení
V posledních zhruba sto letech se stále více rozevírají nůžky mezi biologickou vyspělostí a společenskou zralostí. Sekulární (růstová) akcelerace snižovala průměrný věk menarche o 1 – 3 roku na generaci. V současné době je průměrný věk menarche u českých dívek 12,3 roku (fyziologické rozmezí 10–15 let) a zdá se, že již stagnuje.(1) Cca 1–1,5 roku po menarche převažují anovulační cykly, poté ale nastane převaha cyklů ovulačních a dívka se stává plodnou. Oproti tomu se stále prodlužuje profesní příprava a vybudování alespoň minimálních materiálních podmínek potřebných pro založení rodiny trvá podstatně déle. Interval mezi nástupem plodnosti a sociálněekonomickou zralostí je u vysokoškolaček nejméně 10–12 let, u učnic a středoškolaček je kratší.
Zkracuje se dětské období a od mladého člověka je očekávána stále větší míra zodpovědnosti v nižším věku – včetně zábrany nežádoucího početí. Společenské klima výrazně adoruje (někdy až nekriticky) lidskou sexualitu, aniž o ní poskytuje mladým lidem relevantní informace. Dle dlouhodobých sledování Zvěřiny a Weisse(2, 3) věk koitarche klesal do poloviny 90. let, a poté se stabilizoval okolo 17. roku života. Sexuálně aktivních je 70–80 % mladistvých.
Těhotenství mladistvé dívce (i jejímu okolí) přináší velké dilema – interupce se všemi zdravotními a psychologickými riziky a následky nebo porod nechtěného či nepříliš vítaného dítěte při nedostatečném sociálním zabezpečení a psychologické nepřipravenosti k mateřství. Dojde–li ke sňatku pod vlivem gravidity, pak je možno očekávat brzký rozvod. Jsou-li oba partneři nezletilí, je rozvodovost 96 %, je-li nezletilý pouze jeden, pak 82 %.(4) Životnost neformálních svazků je ještě kratší. Životní perspektivy dětí mladistvých matek jsou problematické – významná část končí v ústavní či jiné náhradní péči, jsou ohroženy syndromem zanedbaného a týraného dítěte, častěji jsou objektem sexuálního násilí, mají menší šanci na plnohodnotné vzdělání apod. Proto jsou v dospívání ve větší míře ohroženy toxikomániemi, kriminalitou a častěji mají děti v mladistvém věku – a společensky nežádoucí kolotoč se roztáčí.
Antikoncepce je řešením, jak překlenout období mezi biologickou a sociální zralostí a hormonální antikoncepce (HA) je nejúčinnějším nástrojem této snahy. Český právní řád povoluje sexuální styk osobám starším 15 let a současně nelimituje přístup k antikoncepčním metodikám včetně HA. Proto se její preskripce řídí pouze medicínskými aspekty a lékař z jiných než odborných důvodů nemá právo ji pacientce odmítnout (ponechme stranou rozporuplnou legislativu ohledně rodičovských souhlasů).
Redukce interupcí je jedním z největších úspěchů české gynekologie v polistopadovém vývoji. V 80. letech bylo prováděno v naší zemi 110–130 000 umělých přerušení těhotenství ročně a patřili jsme k zemím s nejvyšší potratovostí na světě. S nástupem moderních přípravků HA a výrazné osvěty počátkem 90. let došlo k prudkému poklesu interrupcí – v roce 1995 šlo již jen o 50 000 výkonů, v posledních letech se jejich výskyt drží okolo 23–24 000.(4) Na celkovém počtu interupcí se mladistvé podílí zhruba 9 %.
Antikoncepce mladistvých
Od roku 1992 provozuji poradnu pro antikoncepci mladistvých, kterou dodnes prošlo přes 6500 dívek. Adolescentky jsou z velké části zdravou, medicínsky nekomplikovanou částí populace a výskyt závažnějších onemocnění u nich není tak častý jako u starších žen. Složitější je komunikace s nimi – stres spojený s prvními kontakty s gynekologickým oborem v souběhu s emociální nevyvážeností vyžadují citlivý, časově náročný přístup. Je třeba si uvědomit, že první kontakty s gynekologií ovlivní (často celoživotně) postoj k našemu oboru. Samostatnou kapitolou je boj s mediálními pověrami o antikoncepčních metodikách, především o hormonálních se píší neuvěřitelné bludy a nesmysly. Jejich vyvracení a vysvětlování skutečnosti je často hlavní náplní prvních schůzek. Je vhodné si na první návštěvy vyhradit více času, probrat s pacientkou její představy o antikoncepčním zabezpečí a vztáhnout je na její konkrétní zdravotní stav. V současnosti jednoznačně dominuje zájem o HA, ostatní metodiky pacientky vyhledávají minimálně. Osvědčilo se mi velmi podrobně vysvětlit zvolenou metodu, používat jednoduchý, srozumitelný slovník a stěžejní informace zopakovat. Vhodná je brzká následná schůzka (obvykle po měsíci), kde probereme první dojmy z metodiky a repetujeme uživatelské zásady. Další péče o mladistvé uživatelky HA se neliší od péče o dospělé ženy.
Antikoncepční metody
Volba antikoncepční metody by se měla odvíjet od vztahu dívky k případné graviditě. Pokud by případné těhotenství mělo být řešeno interupcí, pak je na místě zvažovat pouze spolehlivé metody, tj. především HA. V případě ambivalentního postoje je možno zvážit celé spektrum metodik, včetně nehormonálních s nižší mírou spolehlivosti (Tab. 1). Pearl index udává procento žen, které otěhotněly během jednoho roku při používání dané metody. Hodnoty se často výrazně liší – především dle míry pečlivosti užívání metody a konstrukce studií.(5) Antikoncepce pro mladistvé by měla splňovat následující kritéria: – účinnost, – bezpečnost, – dosažitelnost, – finančně dostupnost, – akceptovatelnost, – šetrnost k reprodukčnímu zdraví.
Hormonální antikoncepce
Hormonální antikoncepce (za dodržení postupů lege artis) tato kritéria naplňuje, a je proto dominantní antikoncepční metodikou v ČR. HA v současnosti užívá přes milión žen a ve skupině mladistvých ji najdeme u cca 40 % dívek.
Rozlišujeme dva základní typy HA: – kombinovanou (obsahuje estrogenní a gestagenní složku), – gestagenní (obsahuje pouze gestagen). Užívání kombinovaných kontraceptiv, především v tabletové formě, dlouhodobě výrazně převažuje nad čistě gestagenní antikoncepcí. Důvodem jsou lepší subjektivní tolerance a hlavně výrazně vyšší léčebné benefity (viz dále) kombinované HA, především kosmetické a regulace menstruačního cyklu. Proto se v očích laické (i části odborné) veřejnosti kombinovaná antikoncepční pilulka stala synonymem pro celou oblast metod HA. Čistě gestagenní HA nemá výraznější léčebné efekty, vede k dlouhodobé amenoree často provázené nepravidelným špiněním či slabším krvácením. Má však nižší riziko tromboembolické nemoci (TEN) a je vhodná pro dívky s intolerancí estrogenů či s kontraindikací podávání estrogenů. Dominantním estrogenem užívaným v kombinované HA je etinylestradiol (EE) a dle jeho dávky dělíme kombinovanou
HA na:(6)
– vysokodávkovanou (40–50 µg EE), – nízkodávkovanou (30–35 µg EE), – velmi nízkodávkovanou (15–20 µg EE). V posledních letech přišla na trh kontraceptiva s dalšími estrogeny – estradiolvalerátem a estradiol hemihydrátem. Jsou velmi blízká přirozenému estradiolu, a proto se od nich očekávána lepší subjektivní tolerance a pokles estrogen-dependentních vedlejších efektů.
Z hlediska konstrukce preparátu a poměru estrogenní a gestagenní složky můžeme kombinovanou HA dělit na: – monofázickou (všechny tablety mají stejné složení), – bifázickou (konstantní dávka estrogenů, ve druhé polovině balení stoupají gestageny), – kombifázickou (v první i druhé fázi odlišný obsah estrogenů i gestagenů), – trifázickou (proměnlivý obsah estrogenů i gestagenů ve třech krocích), – pentafázickou (analogicky v pěti krocích). Český trh s kontraceptivy byl v minulém režimu výrazně deformován a neodrážel světový vývoj, byť v sousední NDR díky Jenapharmě byly dostupné přípravky korelující se světovým standardem. Na náš trh se dostávaly minimálně a obvykle končily v „podpultovém“ prodeji. Díky přetrvávání kontraceptiv z 60. let s vysokým hormonálním obsahem a staršími komponentami se během 70. a 80. let zafixovala v české odborné i laické veřejnosti řada předsudků a chybných názorů, které jsou často mechanicky přenášeny na soudobé přípravky („všechna kontraceptiva jsou stejná“). V roce 1991 vstoupily na náš trh hlavní světové firmy zabývající se kontracepcí a během krátké doby se nabídka kontraceptiv v ČR srovnala se světem – bohužel část odborné i laické veřejnosti tento posun nezaregistrovala. Tab. 2 shrnuje trendy vývoje estrogenních dávek od 60. let do současnosti.
Na rozdíl od estrogenní složky nemá gestagenní komponenta dominantní látku. V historii bylo užito zhruba 50 druhů gestagenů, v současné době je využíváno cca 10. Dělení gestagenů je možné dle chemického složení (od kterého steroidu je molekula odvozena), ale v praxi je užívanější dělení na generace. Gestageny I. generace se již neužívají, gestageny tzv. II. generace mají reziduální androgenní efekt, ale jsou méně rizikové vůči TEN. Nejvíce homogenní skupinou jsou gestageny III. generace, které mají minimální androgenní aktivitu a pozitivní vliv na metabolismus lipidů, ale jsou mírně rizikovější v etiologii TEN – nárůst relativního rizika je udáván na 1,7–3.(7, 8, 9) Skupina nových gestagenů (termín IV. generace se neujal) se svými vlastnostmi podobá gestagenům III. generace.(10, 11) Řada autorů ale členění na generace zpochybňuje a doporučuje hodnotit každý gestagen zvlášť. Přehled základních gestagenů a jejich vztah k riziku TEN ukazuje Tab. 3. Uváděná rizikovost platí při použití v kombinaci s estrogenem, poslední řádek tabulky uvádí míru rizikovosti čistě gestagenní HA.
V posledních měsících se objevilo několik zpráv (především z Francie) o zvýšeném riziku TEN u cyproteronacetátu a drospirenonu. Relativní riziko vzniku TEN je uváděno 6–8 a tato informace byla významně medializována. Stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv i Evropské lékové agentury doporučují zachovat rozvahu, překotně nepřevádět dlouhodobě spokojené nerizikové pacientky na jiná kontraceptiva, nová preskripce je možná v indikovaných případech, a především vyčkat podrobnější analýzy.
Každá žena je jiná, má odlišné požadavky na svou antikoncepci, a proto každé ženě vyhovuje jiný typ HA – Tab. 4 uvádí přehled základních aplikačních forem hormonální antikoncepce.
Mechanismus účinku HA je komplexní.(5, 6, 9) Stěžejní je blokáda ovulace na centrální i periferní úrovni. HA v nucleus arcuatus mění charakter sekrece GnRH (gonadotropin releasing hormon) z intermitentního na kontinuální, čímž snižuje celkový výdej FSH (folikulostimulační hormon) a LH (luteinizační hormon) z hypofýzy, a především blokuje preovulační vzestup LH. Na ovariální úrovni klesá produkce estrogenů a gestagenů. Tyto změny mají za následek anovulaci. Při ultrazvukovém vyšetření se dají zachytit drobné folikuly, obvykle do průměru 6–7 mm, pouze výjimečně větší. Méně významné jsou změny v hlenu hrdla děložního, který je trvale nepropustný – tím odpadá efekt „otevřených dveří“ v ovulačním období. Vedlejším produktem tohoto antikoncepčního efektu je nižší výskyt děložních a adnexálních zánětů v důsledku omezení ascendentní infekce. Endometrium obvykle zůstává nízké a téměř nikdy nedochází k sekreční transformaci.
BENEFITY A KONTRAINDIKACE HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Benefity
Významná část žen užívá HA nejen z důvodů antikoncepčního zabezpečení, ale čerpá celou řadu jejích benefitů. Část žen – především v adolescenci – často bere HA pouze jako hormonální terapii (především v léčbě akné a poruch menstruačního cyklu) a antikoncepční efekt využívá minimálně či vůbec ne. Tyto pozitivní vlastnosti HA musíme brát v úvahu při rozhodování risk versus benefit léčby. Hlavní benefity HA shrnuje Tab. 5.
Kontraindikace
Riziko užívání moderních antikoncepčních přípravků je velmi nízké a při respektování kontraindikací je možno rizika ještě více minimalizovat.(5, 12) Pacientkám s absolutní kontraindikací by neměla být HA předepsána a měla by být zvolena jiná metodika. U žen s relativní kontraindikací je potřeba postup striktně individuální, pečlivě zvážit přínosy a rizika. Často je vhodná mezioborová spolupráce. Záludným problémem může být souběh více relativních kontraindikací, které v souhrnu mohou dosáhnout váhy absolutní kontraindikace. Tab. 6 a 7 ukazují absolutní a relativní kontraindikace HA. Je třeba konstatovat, že názory (zvláště na relativní kontraindikace) se v čase mění.
DOPORUČENÍ WHO
Alternativou ke klasickému dělením na absolutní a relativní kontraindikace je doporučení WHO (World Health Organization), které člení rizika HA čtyř kategorií.(13) Jejím kladem je rozdělení relativních kontraindikací na dvě pásma dle míry rizikovosti.
1. kategorie: nejsou žádná omezení užívání HA.
2. kategorie: klady užívání HA jednoznačně převažují nad případnými riziky. 3. kategorie: rizika užívání HA významně převažují nad benefity, antikoncepce by neměla být užívána nebo užívána s maximální opatrností ve specifických situacích.
4. kategorie: zdravotní rizika užívání HA jsou nepřijatelná.
DISKUTOVANÉ NEMOCI V ADOLESCENCI
Juvenilní hypertenze je HA ovlivňována minimálně.(12) Preparáty s vysokým hormonálním obsahem zvyšovaly tlak krevní (TK) v systole o 5–10 mm sloupce rtuti a v diastole o 2–5 mm. Středně dávkovaná kontraceptiva zvyšovala TK o 1–3 mm a u přípravků s velmi nízkým obsahem již není popisováno ovlivnění TK. Ojediněle se popisuje potřeba mírně zvýšené medikace antihypertenzívy v prvních 3–6 měsících, poté se většinou dávkování vrací do výchozích hodnot. Na druhou stranu ztráta stresu z nežádoucí gravidity může mít pozitivní vliv na hodnoty TK.
Kardiopatie nemají jednotný vztah k HA, je třeba postupovat individuálně ve spolupráci gynekologa s kardiologem. Infarkt myokardu a centrální mozková příhoda se v tomto věku vyskytují raritně a vliv HA na ně je minimální.(13, 14) Diabetes mellitus I. typu je lehce ovlivněn estrogenní složkou kontracepce (ta mírně zvyšuje inzulínovou rezistenci), proto byl diabetes dlouho považován za relativní kontraindikaci HA. S klesající hormonální dávkou tato obava odpadá, a zvláště přípravky s velmi nízkým obsahem se jeví vhodnými i pro juvenilní diabetičky, především v režimu self-monitoringu. V prvních 2–5 cyklech je někdy potřeba mírné zvýšení dávky inzulínu (do čtyř jednotek za den), poté se dávkování vrací do výchozích hodnot.(12) Současná HA nezvyšuje riziko žádného maligního nádoru, naopak u části redukuje incidenci (Tab. 5) na 1/3–1/2 obecného výskytu. Vztah hormonální léčby ke karcinomu prsu je v této věkové skupině neaktuální – týká se žen po 40. roce života. Klesající hormonální dávky odbouraly i většinu obav z hepatálních nádorů.
Stále se setkáváme s názory na vztah HA a karcinomu čípku děložního. Starší práce s vysokodávkovanými kontraceptivy nepřinesly jednoznačný průkaz vlivu HA na vznik tohoto onemocnění. V etiopatogenezi karcinomu čípku hrají dominantní roli lidské papilomaviry, další rizikové faktory jsou časná koitarche (před 15. rokem), porod před 17. rokem, sexuální promiskuita spojená s pohlavně přenosnými nemocemi (především genitálním oparem) a drogové závislosti (především tabakismus). Lze shrnout, že karcinom čípku je dán životním stylem, a nikoliv užíváním HA. V této souvislosti lze zachytit teorii šířenou bigotními kruhy, že HA dělá ze slušných dívek nemravné. Toto je nutno striktně odmítnout. Snad nejrozšířenějším omylem je tvrzení, že z antikoncepce se tloustne. Estrogenní dávky pod 100 µg EE nemají anabolický efekt. V době braní HA je možno přibrat – stejně jako v jiné životní etapě. Hlavní příčiny změn hmotnosti v době užívání HA:(12) – u části žen stoupá chuť k jídlu (mechanismus není znám), – onemocnění štítné žlázy (v adolescenci velmi časté), – geneticky naprogramovaný růst končí v prostoru 21–23 let, – ztráta stresu z nežádoucí gravidity (stres hormony mají katabolický efekt), – retence tekutin se snadno vyřeší změnou preparátu.
Mezi přípravky HA stále dominují tabletové formy, u nichž je pro značnou část populace problém s pečlivostí jejich užívání. Různé studie udávají 10–75 % chyb na jeden cyklus. Ohromné rozdíly ve výsledcích jsou dány odlišnou skladbou souborů a různými metodikami sběru dat. Klesající hormonální obsah zvyšuje nároky na pravidelnost užívání tablet – u většiny přípravků je třeba dodržovat odchylku od optimální doby ± 1–3 hodiny. Častým argumentem proti užívání HA mladistvými je teze, že nejsou schopny pečlivého užívání. V Tab. 8 uvádím vlastní data – počet zpětně přiznaných uživatelských chyb.(19) Schopnost pečlivého užívání tablet je dána osobností, nikoliv věkem. Vhodným řešením obtíží s pečlivostí užívání je přestup na netabletové formy HA, které jsou podstatně méně uživatelsky náročné.
Tromboembolická nemoc
V současné době nejdiskutovanější problém HA, navíc umocněný značnými mediálními kampaněmi, obvykle velmi pochybné objektivity. Je třeba si uvědomit, že problematika tromboembolické nemoci (TEN) se netýká jen antikoncepce, ale hormonálních terapií obecně: – HA je u mladistvých nejrozšířenější hormonální léčbou, – gestagenní či kombinovaná estrogen-gestagenní léčba ke korekci nepravidelného cyklu je v dětské a dorostové gynekologii hojně využívána, – HRT (hormonal replacement therapy) se užívá v dorostové gynekologii vzácně, především při těžších formách hormonálních deficitů (dysgeneze gonád, předčasné selhání ovariální funkce apod.), – metodiky asistované reprodukce se této věkové skupiny netýkají.
První podrobnější popis tromboembolismu podal v 60. letech 19. století profesor Rudolf Virchow, který její etiopatogenezi popsal jako hemodynamickou poruchu mikrocirkulace v periferních cévách. Připomeňme si, že v té době pohlavní hormony byly prozkoumány minimálně a neexistovaly hormonální terapie. Virchow stanovil dodnes uznávanou (a po autorovi pojmenovanou) trias: – oblenění krevního toku, – poškození cévní stěny, – nadměrná krevní srážlivost.
V posledních dvou dekádách problematika TEN byla bohužel redukována pouze na vztah k HA a trombofilním mutacím, byť se jedná o komplexní multifaktoriální onemocnění.
EPIDEMIOLOGIE A ETIOLOGIE
Frekvence TEN je výrazně vázána na věk – u žen do 45 let je incidence onemocnění 1/10 000 žen, ve vyšším věku 10/10 000. Specifická data pro adolescentky nejsou k dispozici. Nejsou žádná objektivní data, že incidence TEN v ČR narůstá – natož pak v adolescenci.(2, 29) Proto není prokázán vztah mezi nárůstem preskripce HA a hypotetickým vzestupem TEN, kterým ráda operují některá média.
V roce 2012 užívalo HA cca 1,1 miliónu uživatelek, což je téměř 45 % žen ve fertilním věku. Ve věkovém pásmu 15– 49 let je výskyt trombóz cca 30/100 000 žen, tj. cca 350 trombotických příhod za rok. Z nich je cca 90 % vázáno na hormonální terapie – čili jde o zhruba o 310–320 případů TEN spojených s HA. Riziko plicní embolie při hluboké žilní trombóze je 1–2 %, což znamená 3–6 případů ročně. Mladistvé tvoří 6–7 % uživatelek HA. Jde o prvouživatelky s rizikem neodhalených trombofilních mutací, což je ale vyváženo lepším zdravotním stavem oproti dospělým ženám a nižší pravděpodobností TEN v tomto věkovém pásmu.
Po nasazení HA dochází ke komplexním změnám hemostázy:(20) – stoupá aktivita koagulačních faktorů (fibrinogen, FII, F VII, F VIII, F X), – snížení inhibitorů krevního srážení
(protein S, někdy i antitrombin), – změny fibrinolýzy (stoupá trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy TAFI a plazminogen, klesá tkáňový aktivátor plazminogenu tPa a inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu PAI-I). Výsledkem těchto změn je mírné vychýlení hemostázy k většímu trombotickému potenciálu a k nepřiměřeně zvětšené reakci na drobný trombotický podnět. Tyto změny jsou velmi individuální a podílí se na nich estrogenní i gestagenní složka HA. Klesající dávky EE vedly ke klesajícímu výskytu TEN, pokles na 50 µg EE vedl k signifikantnímu poklesu TEN, další pokles byl již méně výrazný. Dávka 30 – 35 µg EE snížila riziko TEN na polovinu. V současné době nejsou jednoznačné důkazy o poklesu výskytu TEN vázaném na snížení estrogenní dávky na 15–20 µg EE. Shoda je na faktu, že gestageny III. generace zvyšují riziko TEN 1,7–3krát oproti II. generaci. Na druhou stranu gestageny III. generace svým pozitivním efektem na aterogenní index více chrání cévní stěnu. Pro zdravou ženu jsou rozdíly mezi gestageny II. a III. generace nevýznamné, u žen rizikovějších je vhodnější volit kontraceptiva s II. generací.(16, 17, 18) Konstrukce konkrétního kontraceptiva (monofázický, bifázický či jiný typ) nemá žádný vliv incidenci TEN.
TROMBOFILNÍ MUTACE
Rozvoj molekulárněgenetických vyšetření v posledních dvou dekádách přinesl zvýšený zájem o vrozené vady ovlivňující hemokoagulační poměry – tzv. trombofilní mutace. Jejich výskyt je udáván 3–8 % u bílé populace, u ostatních ras je významně nižší. Trombofilní mutace se vyskytují v heterozygotní a rizikovější homozygotní formě. Tab. 9 ukazuje nejčastější trombofilní mutace, jejich výskyt v populaci a míru rizikovosti. Izolovaná mutace genu pro enzym MTHFR (metylentetrahydrofolátreduktáza) bez zvýšené hladiny homocysteinu není rizikovým faktorem pro vznik TEN.(20, 21, 22) Trombofilní mutace jsou dobře vystopovatelné v pečlivě odebrané rodinné (až rodové) anamnéze, kde nacházíme zvýšený výskyt samotné TEN či stavů spojených s hyperkoagulací (infarkt myokardu, cévní mozkové příhody apod.), Varovnou známkou jsou tato onemocnění v mladším věku (pod 50 let).
Pro vznik tromboembolických stavů je charakteristický vznik krátce po nasazení HA – vyskytují se obvykle v prvních 3–6 měsících užívání. Zde často nenajdeme výrazný spouštěcí mechanismus trombózy. Pro vznik TEN při dlouhodobějším užívání je třeba masivnější trombogenní podnět (např. úraz dolní končetiny).
RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI
Ženy užívají HA především proto, aby neotěhotněly. Od toho banálního faktu se ale odvíjejí častá nedorozumění mezi gynekology a lékaři jiných oborů, kteří s gravidními ženami přichází do kontaktu podstatně méně či vůbec. Značná část studií je koncipována žena užívající versus neužívající HA a není zahrnuta populace gravidních. Nezapomínejme, že přes všechny pokroky moderní medicíny období gravidity, porodu a šestinedělí představuje pro ženu zdravotně rizikovější životní etapu. Proto v Tab. 10 porovnávám hlavní rizikové faktory vzniku TEN s riziky gravidity a porodu.(5, 21, 22) Z uvedeného jasně vyplývá, že s výjimkou závažných trombofilních mutací a zřejmě i drogového abúzu jsou všechny rizikové faktory (včetně HA) méně rizikové než těhotenství, porod a šestinedělí. Drogová scéna mladistvých v ČR patří mezi nejaktivnější v Evropě a v konzumaci marihuany máme evropský primát. Téma ale není u nás ani ve světě významněji studováno, a je proto málo relevantních dat. Nicméně i z nečetných sdělení se zdá, že drogy (především marihuana a amfetaminy) mají významný protrombotický efekt.(23, 24, 25) U nitrožilních drog hraje významnou roli i znečištění a nedokonalá sterilizace aplikovaného roztoku.
Z klinické praxe bych zdůraznil některé rizikové faktory rozšířené mezi mládeží (a nejen mezi ní). Literárně bývá zdůrazňován syndrom turistické třídy – ale jak často létáme přes Atlantik? Podobný efekt mají každodenní hodiny nehybného sezení ve školách, zaměstnání či u počítačů, obvykle bez racionálního pitného režimu. Není žádným tajemstvím, že značná část mládeže v těchto „disciplínách“ vyniká. Dalším problémem je dlouhé sezení při autokarových zájezdech – prakticky každý podzim mám pacientku s tromboembolií spojenou s tímto typem cestování. Pro mladší generaci je též typická vyšší míra sportovních aktivit přinášejících úrazy dolních končetin.
PRESKRIPČNÍ DOPORUČENÍ
Co tedy učinit pro redukci rizika TEN u ženy s hormonální léčbou? Především začít již zmiňovanou podrobnou anamnézou – během studií medicíny jsme se dozajista setkali s výrokem „anamnéza je polovina diagnózy“. Vhodnou pomůckou mohou být různé dotazníky s výčtem rizikových faktorů, které buď pacientka vyplní sama, či lékař během odebírání anamnézy.(26) Tímto postupem se snižuje pravděpodobnost opomenutí některé z důležitých informací. Tab. 11 přináší příklad možného výčtu rizikových faktorů.
V případě pozitivní rodinné či osobní anamnézy je indikováno molekulárněgenetické vyšetření. Přehledné je doporučení Molekulárněgenetická vyšetření u trombofilních stavů spojených s žilním tromboembolismem a jeho komplikacemi – konsenzus České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP a Společnosti pro lékařskou genetiku ČLS JEP z roku 2010. (27) 1. Tromboembolická nemoc (žilní trombóza a plicní embolie) je multifaktoriální onemocnění, a proto nelze při hodnocení rizika trombofilie v současné době vycházet jen z určení molekulárněgenetických znaků.
2. Z molekulárněgenetických vyšetření mají při pátrání po trombofilním stavu spojeném s TEN za dnešního stavu vědomostí zásadní klinický význam pouze určení mutace FV Leiden (1691 G > A) a mutace genu pro protrombin (20210 G > A).
3. Vyšetření těchto dvou genetických vyšetření doporučujeme zdravotnickým zařízením indikovat pouze selektivně: a) před zahájením kombinované perorální hormonální kontracepce a/nebo hormonální substituční léčby estrogeny (HRT) u žen s pozitivní osobní anamnézou prodělané TEN, nebo s pozitivní rodinnou anamnézou výskytu TEN u blízkých příbuzných (matky, otce, jejich rodičů a u sourozenců); b) u osob se stavem po prodělané idiopatické TEN, při pátrání po vyvolávající příčině a kvůli rozhodování o délce antikoagulační léčby; c) u žen po opakovaných třech potratech v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity; d) u těhotných žen s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézou prodělané TEN (viz 3a), nebo s těmito komplikacemi v graviditě: při těžkých formách preeklampsie, retardaci plodu a po abrupci placenty.
4. Mimo vyšetření FV Leiden (1691 G > A) a mutace genu pro protrombin (20210 G > A) jsou vyšetření jiných polymorfismů spojovaných s TEN indikována ve vybraných případech pouze trombotickými centry nebo Ústavem hematologie a krevní transfúze v Praze. 5. Molekulárněgenetická vyšetření spojovaná s TEN provádějí pouze laboratoře s ověřenou, 1krát ročně konanou externí kontrolou kvality provedenou Referenční laboratoří ÚHKT nebo jinou mezinárodně uznávanou referenční laboratoří, například INSTAND, UKNEQUAS aj. Dalším předpokladem je dokumentovaná pravidelná vnitřní kontrola kvality u každé série vyšetření.
6. Při pozitivním záchytu uvedených mutací je vhodné provést tato vyšetření i u jejich blízkých příbuzných, pokud se u nich vyskytují další rizika spojená s trombofilií. U dětí ale až po 12 letech jejich věku, pokud k tomu nejsou jiné důvody Hojně diskutovanou otázkou je testování na trombofilní mutace. Při počtu cca 1,1 miliónu uživatelek a ceně za vyšetření okolo 2000 Kč by se jednalo o zhruba 2,2 miliardy
Kč. Testování pouze nových uživatelek HA (cca 50 000 žen za rok) by vyšlo na zhruba 100 miliónů Kč. Náklady na léčbu TEN jsou vyčíslovány na zhruba pět miliónů Kč. Z uvedených ekonomických důvodů žádný zdravotní systém nepřistoupil na plošné testování trombofilních mutací.(28) Lékař rozhoduje o medicínsky indikovaném vyšetření při rizikových faktorech. V případě obav nerizikových pacientek je možno doporučit dostupné komerční, pacientkou hrazené testování trombofilních mutací.
Pochopení multifaktoriální etiologie TEN vede k závěru, že prodělaná TEN či trombofilní mutace nejsou jednoznačnou absolutní kontraindikací HA či jiné hormonální léčby, nýbrž důvodem k přísně individuálnímu posouzení stavu pacientky. Je nutno zohlednit následující kritéria: 1. anamnéza a celkový zdravotní stav 2. trombofilie (pokud je prokázána) – typ – homo- či heterozygotní forma 3. prodělaná TEN – vazba na hormonálně změněné situace – obecné vlivy zvyšující riziko TEN Za absolutní kontraindikaci je považována TEN vázaná na hormonálně změněnou situaci (gravidita, HA či jiná hormonální léčba) bez výrazného trombotického podnětu a při homozygotní formě Leidenské mutace a mutace protrombinu.(12, 29, 30) U těchto žen je na místě rozvaha o gestagenní antikoncepci či nehormonálních metodikách (zvláště při souběhu více rizikových faktorů). Diskutabilní je zákaz kombinované HA u dlouhodobé, nerizikové uživatelky, která prodělala TEN ve vazbě na výrazný zevní podnět (např. úraz dolní končetiny). Podobně je sporná i anamnestická TEN bez vazby na hormonální léčbu či graviditu. V těchto situacích je na místě důkladné hematologické vyšetření dalších koagulačních parametrů a vysoce individuální rozvaha.
Heterozygotní formy uvedených mutací jsou dnes chápány jako relativní kontraindikace HA. Její případná preskripce může následovat po vyloučení dalších rizikových faktorů TEN. Je možno použít gestagenní HA a při kombinované HA preferovat přípravky s II. generací gestagenů. V případě jiných trombofilních mutací či při souběhu více mutací je vhodná spolupráce s hematologem. Nasazení HA – a především u mladých prvouživatelek – je vhodné spojit se zdravotní osvětou, především s poučením o nevhodnosti tabakismu a dalších abúzů a propagací zdravého životního stylu (boj proti obezitě, pohybové aktivity, pitný režim apod.). Osvědčilo se mi krátké poučení o příznacích TEN. U rizikových dívek je potřeba poučení podstatně důkladnější.
Závěr
Každá medikace má klady i zápory a obě stránky je třeba hodnotit ve světle medicíny založené na důkazech. Respektování indikací a kontraindikací, dobrá rodová anamnéza, případně doplněná dotazníkem rizikových faktorů, významně snižuje riziko preskripční chyby. Při dodržení těchto pravidel klady hormonální antikoncepce výrazně převyšují nad jejími riziky.
Adolescentkám dává moderní hormonální antikoncepce účinný nástroj ochrany před nežádoucím početím, což ve svém důsledku vede k redukci umělých přerušení těhotenství, a tím i ke zlepšení budoucího reprodukčního zdraví. Celospolečensky přínosný je též pokles porodů mladistvých matek se všemi následnými sociálně-společenskými problémy.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsích nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura:
1. HOŘEJŠÍ, J. Dětská gynekologie. Praha : Avicenum, 1990.
2. WEISS, P., ZVĚŘINA, J. Sexuální chování v ČR. Portal, 2001.
3. WEISS, P., ZVĚŘINA, J. Sexuální chování české populace. Urolog praxi, 2009, 10, s. 160–163.
4. Český statistický úřad.
5. SULTAN, C. Pediatric and Adolescent Gynecology. Karger, 2012.
6. CIBULA, D., HENZL, MR., ŽIVNÝ, J., et al. Základy gynekologické endokrinologie. Grada Publishing, 2002. 7. LIDEGAARD, O. Hormonal contraception and risk of venous tromboembolism: national follow-up study. BMJ, 2009, Aug 13;339:b2890. doi: 10.1136/ bmj.b2890.
8. SCHRAMM, G., SCHRAH, B. The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadiononacetate: result ofpooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception, 2011, 84, p. 390–401.
9. ROZTOČIL, A. Moderní gynekologie. Praha : Grada Publishing, 2011.
10. DINGER, J., ASSMAN, A., MOHNER, S., et al. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogestand drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. J Fam Plann Reprod Health, 2010, 3, p. 123–129.
11. BOTZENHARDT, S., TONI, I., RASCHER, W., NEUBERT, A. Venous thromboembolism in adolescents associated with fourth-generation oral contraceptives. Klin Pediatr, 2013, 225, p. 268–276.
12. UNZEITIG, V., ČEPICKÝ, P., DVOŘÁK, V., et al. Doporučení k předpisu kombinované hormonální antikoncepce. Čes Gynekol, 2012, s. 597–599.
13. Medical eligibility criteria for contraceptive use. WHO, 2010.
14. HAVLÍN, M. Použití nízkodávkované antikoncepce u mladistvých. Lékařské listy, 2001, 32, s. 29–35.
15. KŘEPELKA, P. Hormonální antikoncepce a kardiovaskulární systém. Postgraduální Med, 2012, č. 3, s. 255–260.
16. SIDNEY, S., CHEETHAM, TC., CONNELL, FA., et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception, 2013, 87, p. 93–100. 17. ROTT, H. Contraception, venous thrombosis and biological plausability. Minerva Med, 2013, 104, p. 161–167. 18. ROTT, H. Hormonal contraception in thrombophilic adolescents: risk of thrombosis and recommendations. Hamostaseologie, 2012, 32, p. 15–21.
19. HAVLÍN, M. Prevence chyb při užívání hormonální antikoncepce. Gynekolog, 2004, 6, s. 266–268.
20. KESSLER, P. Trombofilní stavy. Interní Med, 2006, 9, s. 374–379.
21. VERHAEGHE, J. Clinical practice: Contraception in adolescents. Eur J Pediatr, 2012, 171, p. 895–899.
22. PILLAI, P., BONNY, AE., O‘BRIEN, SH. Contraceptionrelated venous thromboembolism in a pediatric institution. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2013, 26, p. 186–188.
23. ELIKOWSKI, W., MAŁEK, M., KUROSZ, J., et al. Severe pulmonary embolism in a young marijuana smoker. Kardiol Pol, 2011, 69, p. 1168–1170.
24. BAILLY, C., MERCERON, O., HAMMOUDI, N., et al. Cannabis induced acute coronary syndrome in a young female. Int J Cardiol, 2010, 6, p. 143.
25. DUCHENE, C., OLINDO, S., CHAUSSON, N., et al. Cannabis-induced cerebral and myocardial infarction in a young woman. Rev Neurol, 2010, 166, p. 438–442. 26. HADAČOVÁ, I. Trombóza a hormonální antikoncepce u mladistvých dívek. Pediatr. Praxi, 2012, 13, s. 225–226.
27. KVASNIČKA, J. Doporučený postup pro indikaci molekulárně genetických vyšetření v rámci diagnostiky trombofilních stavů v žilním systému. Vnitř Lék, 2010, 56, s. 12.
28. MARTÍNEZ, F., AVECILLA, A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2007, 12, p. 97–106. 29. DULÍČEK, P. Riziko venózního tromboembolismu. Modern. gynekol.(Suppl. B), 2010, 19, s. 86–92.
30. Van VLIJMEN, EF., VEEGER, NJ., MIDDELDORP, S., et al. Thrombotic risk during oral contraceptive use and pregnancy in women with factor V Leiden or prothrombin mutation: a rational approach to contraception. Blood, 2011, 25, 118, p. 2055–2061.
e-mail: HavlinM@seznam.cz
Tab. 1 Spolehlivost antikoncepčních metodik
Metoda Pearl index
nechráněný styk 80–85
přerušovaný styk 20–60
výpočty plodných a neplodných dnů 15–40
spermicidy 6–8
kondom 4–6
HA 0,1–0,4
IUD 0,2–1
sterilizace 0–0,3
Tab. 3 Vývoj estrogenní dávky
Estrogenní dávka v ??g EE
60. léta 70.–80. léta 90. léta současnost
svět 150–250 (20)30–50 (15)20–40 15–35(40)
ČSSR (ČR) 150–250 (50)75–150 (15) 20–50 15–35(40)
Tab. 3 Přehled gestagenů
Gestagen Relativní riziko TEN
II. generace levonorgestrel 1,9–2,2
norethisteron 1,9–2,3
III. generace norgestimát 2,3–2,6
chlormadinon 2,3–2,6
desogestrel 3,3–3,7
gestoden 3,4–3,8
cyproteronacetát 3,4–3,8
nové gestageny drospirenon 3,2–3,5
dienogest 3,2–3,5
nomegestrol 2–3,5
čistě gestagenní HA desogestrel 1,1
Tab. 4 Aplikační formy
kombinovaná tableta
vaginální kroužek
náplast
gestagenní tableta
depotní injekce
podkožní implantát
Tab. 5 Léčebné efekty hormonální antikoncepce
léčba akné a mastné pleti
léčba hyperandrogenních stavů vč. hirzutismu
regulace nepravidelného cyklu
léčba nadměrně silných menstruačních krvácení
léčba dysmenorey a premenstruačního syndromu
minimalizace výskytu ovariálních cyst
snížení rizika mimoděložní gravidity
snížení frekvence pánevních zánětů
z předchozích plyne redukce operačních zákroků v malé pánvi
snížení výskytu benigních lézí prsou
redukce incidence karcinomu ovarií, endometria a kolorektálního karcinomu
snížení obtíží u některých forem záchvatovitých onemocnění (epilepsie, migrény)
zlepšení aterogenního indexu (vzestup HDL a pokles LDL)
Tab. 6 Absolutní kontraindikace
hluboká žilní trombóza, embolie plicní a centrální mozková příhoda
estrogen dependentní nádory
nekorigovaná hypertenze s orgánovými změnami
diabetes mellitus s orgánovými změnami
benigní i maligní tumory jater
metabolicky závažné jaterní léze
dlouhodobá imobilizace
gravidita
Tab. 7 Relativní kontraindikace
některé trombofilie
rodinná anamnéza tromboembolické příhody
tabakismus (především u žen nad 35 let)
migrény s aurou
stabilizovaná hypertenze
komplikované chlopenní vady srdeční
kompenzovaný diabetes mellitus
Tab. 8 Přiznané chyby v užívání HA
Cyklů Přiznaných chyb (% cyklů)
adolescentky 41 753 4,3
dospělé ženy 18 531 5,2
Tab. 9 Nejčastější trombofilní mutace
Výskyt v populaci (%) Relativní riziko TEN
Leidenská mutace 3–6 heterozygot 3–7
homozygot 80
mutace protrombinu 1–2 heterozygot 3
homozygot 15–18
deficit antitrombinu 0,002 25–50
deficit proteinu C 0,2 7–10
deficit proteinu S 0,1 12
MTHFR s hyperhomocysteinémii < 0,1 2,5–4
Tab. 10 Rizikové faktory TEN
Relativní riziko
gravidita 7–9
porod a šestinedělí 10–15
hormonální antikoncepce 2,5–4
i. v. aplikace drog 20–40 (?)
tzv. měkké drogy (marihuana, amfetaminy) 5–10 (?)
závažné trombofilie 6–80
tabakismus 3–7
nehybné sezení (cestování, počítače) 2–5
varixy dolních končetin 2–4
deficitní pitný režim 2–4
obezita (BMI > 30) 2–3
úrazy dolních končetin, polytraumata, imobilizace, 2–6
maligní tumory, kardiopatie…
Tab. 11 Anamnestický dotazník
Rodinná anamnéza
žilní trombóza či plicní embolie ano ne
infarkt myokardu či cévní mozková příhoda před 50. rokem ano ne
žilní trombóza/plicní embolie vzniklá u příbuzné pacientky ano ne
ve vztahu k HA
známá trombofilní dispozice u příbuzných v první linii ano ne
(rodiče, sourozenci)
pokud ano, zaškrtni jaká Leidenská mutace
mutace protrombinu
deficit antitrombinu
deficit proteinu C
nebo S
jiná
osobní anamnéza
prodělaná žilní trombóza či plicní embolie ano ne
pokud ano, byla vazba na HA či graviditu ano ne
chronická onemocnění, vývojové vady ano ne
pokud ano, jaká
abúzus (tabakismus, drogy) ano ne
BMI nad 30 ano ne
Summary
Havlin, M. Hormonal contraception used by adolescents and the risk of tromboembolic disease This article summarize the basic options for contraceptive security of adolescent girls, including benefits a risks of hormonal contraception. It also draws attention to the broader social context of unwanted pregnancies in this age group. Points out the main aspects of the care for young people and the most common health problems influencing use of contraceptives. The second part deals in detail with pathogenesis of thromboembolic disease and analyzes
the major risk factors for its occurrence. It discusses the relationship between thrombophilic mutations to hormonal treatment and presents prescribing recommendations for risk groups of women. This text mainly underlines that the emergenceof thromboembolism is multifactorial.
Key words
adolescent girl • unwanted pregnancy • hormonal contraception • risk factors of thromboembolism • prescribing recommendations
O autorovi| MUDr. Miroslav Havlín ADC Sanatorium, Praha
R