50x 109/l v den 43 studie dosáhlo 59 % pacientů léčených eltrombopagem ve srovnání s 16 % pacientů léčenými placebem.(23) Hlavní nevýhodou agonistů TPO je, s ohledem na mechanismus jejich působení, znovuobjevení trombocytopenie po vysazení léčby, asi u 10 % dokonce s nižšími hodnotami trombocytů než na začátku terapie. Obě dvě látky jsou dobře tolerovány, nejčastějším nežádoucím účinkem je mírná až středně silná bolest hlavy. Trombotické komplikace nebyly ve srovnání s placebem signifikantně zvýšeny. V souvislosti s eltrombopagem byly popisovány abnormality jaterních testů a rozvoj či zhoršení katarakty. Zmnožení retikulinu v kostní dřeni je identifikovaným rizikem, důsledky a potřeba rutinního monitorování jsou předmětem dalších dlouhodobých studií. Doporučenou indikací agonistů TPO jsou pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi po splenektomii a jsou refrakterní k první a druhé linii terapie. Dalšími potencionálními indikacemi je použití u pacientů ve 2. linii, u kterých vzhledem ke komorbiditám či jiným faktorům není splenektomie možná.
Většina dalších látek použitelných v terapii 2. linie patří mezi imunosupresiva – jsou to azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin A, mykofenolát mofetil, dále androgen danazol a dapson.
Největší terapeutický problém představují pacienti s refrakterní ITP, kteří tvoří 11–35 % pacientů s ITP. Nejnovější terapeutickou možností pro tyto pacienty jsou agonisté trombopoetinového receptoru s dokumentovaným dobrým efektem při minimu nežádoucích účinků. Další možností je použití imunosupresiv, resp. jejich kombinace. Minimum dat a vysoký potenciál nežádoucích účinků je u dalších možných terapeutických postupů, jako jsou alemtuzumab, kombinovaná chemoterapie a autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk. U těchto pacientů je nutno klást ještě větší důraz na přísnou individualizaci terapie a zvažování benefitu vs. rizik léčby.
Hodnocení léčebné odpovědi
K hodnocení léčebné odpovědi lze použít doporučení IWG (International Working Group). Z hlediska kvality odpovědi lze dosáhnout kompletní odpovědi (CR) (počet trombocytů ? 100x 109/l a nepřítomnost krvácení), odpovědi (R) (počet trombocytů ? 30x 109/l a alespoň dvojnásobný vzestup počtu trombocytů od zahájení léčby a nepřítomnost krvácení). Při poklesu pod tyto hodnoty či recidivě krvácení mluvíme o ztrátě kompletní odpovědi či odpovědi. Tam, kde nedosáhne odpověď daných parametrů (počet trombocytů
<
30x 109/l nebo méně než dvojnásobný vzestup počtu trombocytů od zahájení léčby nebo přítomnost krvácení), hodnotíme jako bez odpovědi (NR). Z časového hlediska je důležitá doba do odpovědi (tj. doba od zahájení léčby do dosažení kompletní odpovědi nebo odpovědi) a trvání odpovědi (měří se od dosažení kompletní odpovědi či odpovědi do její ztráty). Specifickou situací je závislost na terapii kortikosteroidy, hodnocená jako potřeba opakované aplikace kortikosteroidů minimálně dva měsíce na udržení počtu trombocytů ? 30x 109/l, aby se zabránilo krvácení, pacienti se závislostí na terapii kortikosteroidy jsou hodnoceni jako bez odpovědi.(1) Závěr
Imunitní trombocytopenie představuje značně heterogenní onemocnění jak z hlediska etiopatogeneze, tak klinických projevů a odpovědi na léčbu; specifickou problematiku představuje refrakterní ITP. Změna náhledu a lepší pochopení patofyziologie ITP vedlo k zavedení nových terapeutických postupů. Stále více je kladen důraz na individuální posouzení každého pacienta, pečlivé zvážení indikace zahájení léčby a volby léčebného postupu, při posouzení benefitů a rizik konkrétní terapie a z toho vyplývající kvality života pacienta.
**
Tab. 1 Diferenciální diagnostika trombocytopenie
pseudotrombocytopenie
snížená tvorba destiček aplastická anémie
toxická myelosuprese
trombocytopenie při sepsi
polékové trombocytopenie
cyklická trombocytopenie
myelodysplastický syndrom
paroxyzmální noční hemoglobinurie
megaloblastové anémie
chronický abúzus alkoholu
infiltrace kostní dřeně
myelofibróza
zvýšená destrukce imunitní trombocytopenie (ITP)
destiček – imunitní heparinem indukovaná
trombocytopenie (HIT)
postransfúzní purpura
neonatální aloimunitní
trombocytopenie
zvýšená destrukce diseminovaná intravaskulární
destiček – neimunitní koagulace (DIC)
trombotické mikroangiopatie
– trombotická trombocytopenická
purpura (TTP)
– hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
– HELLP syndrom
Kasabachův-Merrittové syndrom
umělé srdeční chlopně, mimotělní oběh
systémové vaskulitidy
sekvestrace destiček hypersplenismus
vrozené Fanconiho anémie
trombocytopenie familiární amegakaryocytární
trombocytopenie
Bernardův-Soulierův syndrom
Mayova-Hegglinova anomálie
Wiskottův-Aldrichův syndrom
Von Willebrandova choroba typ IIb
Tab. 2 Doporučené hodnoty pro některé intervence
Intervence Potřebné počty trombocytů
stomatologie
20x 109/l
extrakce zubu jednoduchá/
30/50x 109/l
komplikovaná
lokální zubní blok
30x 109/l
malý chirurgický výkon
50x 109/l
velký chirurgický výkon
80x 109/l
velký neurochirurgický výkon
100x 109/l
porod, císařský řez/
50,75x 109/l
epidurální anestézie
Podle Provan et al., Blood, 2010
Literatura 1. RODEGHIERO, F., STASI, R., GERNSHEIMER, T., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009, 113, p. 2386–2393. 2. FREDERIKSEN, H., SCHMIDT, K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood, 1999, 94, p. 909–913. 3. GEORGE, JN., el HARAKE, MA., ASTER, RH. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. Williams hematology. 5th ed, New York : McGraw-Hill, 1995, p. 1315–1355. 4. LI, J., XIA, Y., KUTER, DJ. Interaction of thrombopoietin with the platelet c-Mpl receptor in plasma: binding, internalization, stability and pharmacokinetics. Br J Haematol, 1999, 106, p. 345–356. 5. CINES, DB., et al. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood, 2009, 113, p. 6511–6521. 6. CINES, DB., BLANCHETTE, VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 2002, 346, p. 995–1008. 7. STASI, R., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost, 2008, 99, p. 4–13. 8. ZHOU, B., et al. Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP. Crit Rev Oncol Hematol, 2005, 54, p. 107–116. 9. HOUWERZIJL, EJ., BLOM, NR., van der WANT, JJ., et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 2004, 103, p. 500–506. 10. McMILLAN, R., WANG L., TOMER, A., et al. Supression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood, 2004, 103, p. 1364–1369. Epub 2003 Oct 23.
11. KUTER, DJ., PHIL, D., GERNSHEIMER, TB. Thrombopoietin and platelet production in chronic immune thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am, 2009, 23, p. 1193–1211. 12. NICHOL, JL. Endo Endogenous TPO (eTPO) levels in health and disease: possible clues for therapeutic intervention. Stem Cells, 1998, 16(Suppl 2), p. 165–175. 13. COHEN, YC., DJULBEGOVIC, B., SHAMAI-LUBOVITZ, O., et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patiens with persistent low platelet counts. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 1630–1638. 14. PROVAN, D., STASI, R., NEWLAND, AC., et al. International consensus report on the investigation and managment of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115, p. 168–186. 15. WHIPPLE, AO. Splenectomy as a therapeutic measure in thrombocytopenic purpura haemorrhagica. Surg Gynecol Obstet, 42, 29, p. 1926. 16. KOJOURI, K., et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood, 2004, 104, p. 2623–2634. 17. VIANELLI, N., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica, 2005, 90, p. 72–77. 18. ZAJA, F., et al. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol, 2010, 85, p. 329–334. 19. ARNOLD, DM., DENTALI, F., CROWTHER, MA., et al. Systematic review: Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Int Med, 2007, 146, p. 25–33. 20. GODEAU, B., et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood, 2008, 112, p. 999–1004. Epub 2008 May 7. 21. BUSSEL, JB., et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1672–1681. 22. KUTER, DJ., BUSSEL, JB., LYONS, RM., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371, p. 395–403. 23. BUSSEL, JB., PROVAN, D., SHAMSI, T., at al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 373, p. 641–648 . 24. KUTER, DJ. Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia. Annu Rev Med, 2009, 60, p. 193–206. 25. RODEGHIERO, F., RUGGERI, M. Chronic immune thrombocytopenic purpura. New agents. Hamostaseologie, 2009, 29, p. 76–79. 26. NURDEN, AT., VIALLARD, JF., NURDEN, P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet, 2009, 373, p. 1562–1569. 27. LAM, MSH. Second-generation thrombopoietin agents for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. J Oncol Pharm Practice, 2009, 10, p. 1–12.
O autorovi| 1MUDr. Eva Konířová, 1, 2prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie 2Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Prohlášení: autorka článku během posledních 12 měsíců v souvislosti s tématem uvedeným v článku poskytla placenou přednášku pro Amgen, placenou konzultaci pro Amgen, spolupráci jako zkoušející pro Amgen, GlaxoSmithKline, Eisai, Octapharma. e-mail: eva.konirova@vfn.cz