Individualizace hormonální substituční terapie

4. 4. 2003 0:00

V průběhu dvacátého století se průměrná délka života ženy prodloužila o 30 let při zachování doby, po kterou je organismus dostatečně saturován estrogeny...

MUDr. Tomáš Fait

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Gynekologicko-porodnická klinika

Klíčová slova

klimakterium • hormonální substituční terapie • individualizace terapie

V průběhu dvacátého století se průměrná délka života ženy prodloužila o 30 let při zachování doby, po kterou je organismus dostatečně saturován estrogeny (Obr. 1). Reakcí na společenskou potřebu specializované péče o stárnoucí ženu byl vznik multidisciplinárního oboru klimakterické medicíny.

Definice pojmů

Perimenopauza (přechod, klimakterium) je období přechodu mezi plodným věkem ženy a začátkem senia, ve kterém dochází k fyziologickému poklesu funkce ovarií a k následným endokrinním, somatickým a psychickým změnám. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO, 1981) je definována jako období přibližně 1 rok před a 1 rok po poslední menstruační periodě. Fyziologicky se vyskytuje mezi 45. a 60. rokem věku, nástup tohoto procesu před 40. rokem označujeme jako předčasné ovariální selhání.

Menopauza byla dříve chápána jako synonymum klimakteria. V roce 1976 (I. světový kongres o menopauze) byla definována jako určitá fáze stárnutí ženy ohraničující přechod z reprodukčního do nereprodukčního stadia života nebo poslední menstruační perioda, tedy krvácení řízené ještě ovariální funkcí.

Postmenopauza začíná 12 měsíců po menopauze a je charakterizována trvale zvýšenými hladinami FSH (folikulostimulační hormon) a minimální produkcí estradiolu v ovariu.

Premenopauza je období klimakterických potíží a nepravidelného menstruačního krvácení, tedy přibližně od 45 let do poslední menstruace.

HRT (hormonální substituční terapie, hormone replacement therapy) je skupina léků, které mají nahradit funkci vaječníků. Estrogenní substituční terapie (ERT) obsahuje pouze estrogen, a to převážně 17beta-estradiol nebo konjugované equinní estrogeny (CEE). Výraz HRT je pak rezervován pro estrogen-gestagenní kombinace, kde je estrogen doplňován gestagenem sekvenčně nebo kontinuálně. Další skupinou je substituce tibolonem, který díky své tkáňové specificitě nemá vliv na endometrium a prsní tkáň.

Fyziologie klimakteria

Za klíčovou příčinu nástupu klimakteria se považuje úbytek ovariálních folikulů. Následným snížením produkce ovariálních steroidů a inhibinů dochází k zpětnovazebnému vyplavení hypotalamických a hypofyzárních hormonů. K tomu se přidávají též primární hypotalamické neuronální změny.

První laboratorní známkou perimenopauzy je zvýšení FSH při ještě normální hladině luteinizačního hormonu (LH) a estradiolu v důsledku poklesu hladin inhibinu (glykoprotein granulózových a luteálních buněk s hladinou odpovídající počtu rekrutovaných folikulů v cyklu). S dalším snižováním počtu folikulů dochází k poklesu tvorby estradiolu a progesteronu. V důsledku toho se cyklus prodlužuje až zcela ustává. Dochází ke zvýšení plazmatické hladiny LH 3–7krát a FSH 4–10krát ve smyslu hypergonadotropního hypogonadismu. Zdrojem estrogenů u postmenopauzálních žen je periferní konverze androgenů stromálních a hilových buněk ovaria a aromatizace adrenálních devatenáctiuhlíkových steroidů.

Laboratorním kritériem klimakteria je sérová hladina FSH > 40 IU/l, 17-beta estradiolu

Klinické příznaky

Pouze u malého procenta žen v premenopauze nastává náhlá zástava cyklického menstruačního krvácení. Obvykle se cykly zkracují v důsledku zkrácení délky folikulární fáze.

Symptomatologie klimakteria je dělena na syndromy: vegetativní (poruchy vazomotorické, psychické), organický (změny kožní, urogenitální, tělesné hmotnosti) a metabolický (ovlivnění lipidového spektra, aterosklerózy, osteoporózy).

Vegetativní symptomy snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví ženy. Jsou též označovány jako akutní symptomy nebo klimakterický syndrom. Organické (subakutní) a metabolické (chronické) změny mohou již vést k poškození zdraví. Označují se též jako estrogen-deficitní metabolický syndrom.

Vazomotorické příznaky.Návaly horka (Obr. 2, 3) pozoruje 70 % žen. Začínají pocitem horka nebo pálení a šíří se z oblasti hlavy kaudálně, následuje zách-vat pocení, někdy se přidávají bolesti hlavy či palpitace. Potíže nejsou úměrné absolutní hladině estrogenů v krvi, které jsou zde však přesto velmi účinným lékem.

Osteoporóza (Obr. 4) je nejdůležitější dlouhodobou změnou spojenou s menopauzou. Svými důsledky ovlivňuje morbiditu a mortalitu žen vyšší věkové kategorie. Estrogen je významným faktorem řízení kostního metabolismu. Po menopauze se metabolismus kosti zrychluje, zvyšuje se novotvorba, ale mnohem více se zvyšuje resorpce kosti a vzniká klimakterická osteoporóza – typ I. Postihuje převážně trabekulární kost žen s maximem ztráty v prvních 5–7 letech po menopauze. Při osteoporóze typu I ztrácí 75 % žen 2 % kostní hmoty za rok, zbývajících 25 % ztrácí až 6 % (fast losers). Senilní osteoporóza typu II postihuje stejným poměrem ženy i muže s rychlostí ztráty 1 % ročně. Osteoporóza je spojována s věkem vyvolanou ztrátou zubů. HRT je lékem a prevencí osteoporózy u žen v perimenopauze a postmenopauze.

Kardiovaskulární choroby, zejména ischemická choroba srdeční (ICHS), jsou ve vyspělých státech nejčastější příčinou úmrtí. Incidence u žen významně stoupá po 55. roku věku. Exogenně podávané estrogeny jsou schopny pozitivně ovlivnit aterogenezi, agregaci destiček i tonus cévní (Tab. 1). Studie připisují 30–50 % z kardioprotektivního vlivu estrogenů pozitivnímu ovlivnění lipidového spektra. Estrogeny snižují hladinu LDL-cholesterolu (low density lipoprotein) zvýšením jeho jaterní clearence cestou zvýšení počtu LDL receptorů na povrchu hepatocytu, zvyšují koncentraci apolipoproteinu A1 a HDL-cholesterolu (high density lipoprotein) a ovlivňují aktivitu hepatální lipázy. Perorální estrogeny vyvolávají zvýšení syntézy VLDL triglyceridů indukcí syntézy apolipoproteinu B-100 v játrech. Byly popsány případy akutní pankreatitidy u žen s hypertriglyceridémií, kterým byly podány perorálně CEE. Transdermální estrogeny snižují hladiny triglyceridů (TG) nebo jsou k nim neutrální. Androgeny, tibolon a gestageny s androgenní aktivitou snižují hladiny TG zvýšením katabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Užívání progestinů vede k útlumu pozitivního efektu estrogenů na lipidový profil úměrně androgenicitě daného preparátu (Obr. 5, 6).

Inzulínová rezistence. U postmenopauzálních žen se objevují signifikantní změny v metabolismu inzulínu – pokles inzulínové citlivosti se vzestupem non-inzulín-dependentního vychytávání glukózy a pokles pankreatické sekrece inzulínu. CEE neovlivňují významně metabolismus cukrů. Substituce transdermálními estrogeny zvyšuje jaterní clearance inzulínu. Perorální preparáty vedou k vysoké koncentraci steroidů v játrech. Protože játra jsou též důležitým místem metabolismu inzulínu, zdá se, že neperorální aplikace je pro glukózový a inzulínový metabolismus vhodnější.

Tělesný tuk.Premenopauzální ženy mají tendenci k periferní (gynoidní) distribuci tělesného tuku, zatímco centrální (androidní) distribuce tuku je nalézána převážně u mužů a postmenopauzálních žen. Estrogenní léčba upřednostňuje typ gynoidní distribuce tuku, který je spojen se sníženým rizikem ICHS.

Cévní rezistence. Estrogeny způsobují rychlé uvolnění oxidu dusnatého (NO) aktivací NO syntázy prostřednictvím estrogenových receptorů, inhibují průnik kalciových iontů do hladkých svalových buněk přímým působením na membránu nebo L-typ kalciových kanálů, ovlivňují expresi genů prostacyklin syntázy a NO syntázy. Tyto efekty se projevují snížením krevního tlaku u postmenopauzálních žen s mírnou hypertenzí, která se objevila v menopauze, snížením vaskulární rezistence a zvýšením koronárního průtoku ovlivněním mikrocirkulace.

Ridkerv prospektivní studii 28 263 zdravých postmenopauzálních žen dokázal signifikantní závislost některých markerů zánětu a relativního rizika (RR) kardiovaskulárních chorob. RR ve srovnání nejvyššího a nejnižšího kvartilu pro hs-CRP (high sensitive C-reaktivní protein) bylo 4,4, pro sérový amyloid A 3,0, pro sICAM-1 (solubile intracelular adhesion molekule type 1) 2,6, pro interleukin IL-6 2,2. Z dalších sledovaných znaků potvrdil RR pro homocystein 2,0, pro celkový cholesterol 2,4, pro LDL 2,4, pro apolipoprotein B-100 3,4 a pro HDL 0,3.

V přehledu populačních studií ERT a ICHS Colditz vypočítal, že celkové RR ICHS ve spojení s ERT klesá na 0,56. Považuje za jasné, jak z klinických výzkumů, tak z epidemiologických studií, že ERT má schopnost významně snížit riziko ICHS. Stejně v metaanalýze epidemiologických studií provedených do roku 1995 Grodsteinová a Stampferzjišťují RR pro uživatelky HRT 0,65 a pro současné uživatelky dokonce 0,49 oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly.

Grodsteinová v prospektivní studii 121 700 vdaných zdravotních sester (Nurses’ Health Study) zjistila, že HRT snižuje riziko ICHS u zdravých žen nezávisle na délce podávání nebo dávce estrogenu. U žen s ICHS krátkodobá HRT zvyšuje riziko a teprve dlouhodobé užívání přináší s sebou snížení rizika.

Nedostatkem observačních epidemiologických studií je jejich zatížení tzv. selekčním bias. Ženy užívající HRT mají obvykle vyšší vzdělání, pocházejí z vyšší sociální třídy a vykazují obecně nižší výskyt rizikových faktorů.

Studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) měla ověřit účinek HRT v sekundární prevenci ICHS. Šlo o randomizovanou dvojitě slepou prospektivní studii, do které bylo zařazeno 2x 1380 žen s ICHS a poměrně vysokým průměrným věkem 67 let. Jedné skupině bylo podáváno 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA (medroxyprogesteronacetát) kontinuálně, druhé skupině placebo. Během 4,1 roku trvání studie se nesnížil výskyt koronárních příhod (Obr. 7). V prvním roce trvání studie bylo dokonce v léčené skupině pozorováno více koronárních příhod než ve skupině placebové. Méně koronárních příhod se objevilo až ve 4. roce sledování. Navíc se zvýšilo RR tromboembolické nemoci (TEN) na 2,89, onemocnění žlučníku na 1,38 a karcinomu prsu na 1,3. Nulový až negativní efekt HRT v sekundární prevenci ICHS kontrastuje s příznivým ovlivněním lipidového spektra (snížení LDL-C o 11 % a vzestup HDL-C o 10 %). Na základě výsledků autoři nedoporučují zahajovat HRT v rámci sekundární prevence ICHS, nepovažují však za nutné přerušení léčby při manifestaci ICHS u uživatelek HRT.

Urogenitální obtíže.Nedostatkem estrogenů způsobená atrofie kůže a kožních adnex, vulvy a sliznice poševní tvoří obraz atrofické vulvovaginitidy spojené s dyspareunií, pruritem a chronickou vaginitidou. Deficit estrogenů prohlubuje morfologické změny pánevního dna, které jsou příčinou stresové inkontinence. Nižší prokrvení urogenitálního traktu a degenerace sliznice snižují uzávěrový uretrální tlak i odolnost vůči uroinfekcím. Z toho vyplývá nykturie, dysurie a urgentní inkontinence.

HRT zlepšuje urgenci a frekvenci mikce, nykturii, dysurii a brání vzniku a recidivám infekcí močového traktu. V léčbě urogenitální estrogenní insuficience je vhodné kombinovat systémovou HRT s lokálními estrogeny ve formě globulí, krémů, čípků nebo estrogeny nasycených pesarů. Lokální terapii lze užít samostatně i u žen, pro které není systémová HRT vhodná.

Kůže obsahuje estrogenové receptory a její stav je ovlivňován hladinou těchto hormonů. Nedostatek estrogenů zrychluje stárnutí kůže, které je charakterizováno jejím postupným ztenčováním, atrofií epidermis, zvláště v místech exponovaných světlu. Elastická a kolagenní vlákna degenerují, kůže je svraštělá, suchá, snadno zranitelná a cévy jeví známky sklerózy. Mění se lokalizace ochlupení na kůži. Klesající hladina estradiolu způsobuje snížení sex hormon binding globulinu (SHBG) v séru a v důsledku toho zvýšení hladiny volného testosteronu s příslušnými klinickými projevy (hirzutismus).

Psychické změny. Změny nálady, deprese, úzkost, vyčerpání, osamělost, podrážděnost, ztráta libida, bolesti hlavy, insomnie a ztráta energie jsou projevy klimakterického syndromu. Substituce estrogeny případně androgeny řeší tyto problémy klinicky velmi dobře. V případě antidepresívní terapie estrogeny zrychlují nástup účinku a snižují potřebnou dávku.

Onemocnění CNS. Alzheimerova choroba je onemocnění pozdějšího věku a vyskytuje se 2–3krát častěji u žen než u mužů. Estrogeny chrání nervové buňky před toxickým účinkem b-amyloidu supresí apolipoproteinu E, potencují růst a větvení neuronů, zvyšují průtok krve mozkovým řečištěm, stimulují tvorbu synapsí a tvorbu acetylcholinu a serotoninu. Původně bylo na estrogeny pohlíženo jako na možnost léčby, tento názor je opouštěn a je sledován preventivní vliv estrogenů na oddálení nástupu a zpomalení progrese choroby. Z re-centních studií vyplývá pozitivní vliv estrogenů na riziko, nástup, průběh a účinnost medikace též pro Parkinsonovu chorobu.Teoretický pozitivní vliv estrogenů na riziko rozvoje senilní makulární degenerace sítnice je spojován s ovlivněním cév sítnice i s obecným neuroprotektivním vlivem. V roce 1992 byly publikovány výsledky Eye Disease Case-Control Study, které prokazovaly významnou protektivní úlohu HRT. RR pro bývalé uživatelky kleslo na 0,6, pro současné pak na 0,3.

Podle populačních studií HRT snižuje riziko vzniku karcinomu tlustého střeva. Zatímco pro karcinom vzestupného tračníku je dominantní riziko dědičných faktorů, pro ostatní části tlustého střeva jsou významnými rizikovými faktory vlivy civilizační. Hypotetickým mechanismem vlivu HRT na snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu je snížení sekrece žlučových kyselin a přímé ovlivnění estrogenních a gestagenních receptorů.

Cancer Prevention Study IIv souboru 422 373 postmenopauzálních žen zjistila RR pro úmrtí na kolorektální karcinom pro uživatelky ERT 0,71 a pro současné uživatelky RR = 0,55. Prokázáno bylo i signifikantní (p = 0,0001) zvýšení ochrany před kolorektálním karcinomem. Snížení rizika je úměrné délce užívání ERT s poklesem RR od 0,81 pro ženy užívající ERT méně než l rok, přes 0,76 při užívání 2–5 let až po 0,54 pro 6–10 let.

V roce 1999 provedl Nanda metaanalýzu 42 studií zabývajících se problematikou HRT a rizika kolorektálního karcinomu. Z metaanalýzy vyplynul nulový vliv HRT na karcinom rekta, a to jak pro incidenci, tak pro mortalitu, bez rozdílu mezi současnými a bývalými uživatelkami. Riziko vzniku karcinomu tlustého střeva vlivem HRT se snížilo na 67 % u současných uživatelek a na 92 % u uživatelek bývalých se snížením mortality o 28 %. Překvapivě nebyl prokázán význam délky užívání HRT.

Zatímco v ovlivnění kancerogeneze kolorektálního karcinomu se jednotlivé studie liší, údaje o ovlivnění výskytu benigních adenomů tlustého střeva jsou vzácně jednotné. Nejvýznamnější snížení rizika vzniku adenomů tlustého střeva při užívání HRT prokázal Poter s RR = 0,46. V nejstarší studii Jacobsonově bylo stanoveno RR = 0,70. Grodsteinová udává RR = 0,74 a Peipins RR = 0,78.

Management klimakteria

Klimakterické obtíže lze léčit hormonálně nebo nehormonálně. Prevence dlouhodobých organických změn je však prokázána pouze u hormonální terapie.

Terapeutické podávání estrogenů vede k odstranění prakticky všech syndromů menopauzy. Nejdůležitější je jejich vliv na kostní metabolismus. Výsledky profylaxe osteoporózy jsou výrazně lepší než výsledky jakékoli její léčby. Estrogenní substituční terapie má být zahájena co nejdříve po menopauze.

Estrogeny mohou být podávány perorálně, transdermálně, perkutánně, intranazálně, subkutánně nebo lokálně (vaginálně). Terapeutická dávka je 1–2–4 mg estradiolu (estradiolvalerát, 17beta-estradiol) nebo 0,30–0,625–1,25 mg konjugovaného estrogenu denně podávaná perorálně. Ekvivalentní je transdermální forma aplikovaná jednou nebo dvakrát týdně ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS) uvolňujícího podle preparátu 25–50–75–100 mg estradiolu denně nebo jedenkrát denně ve formě gelu (dávka obsahuje 1,5 mg estradiolu). Intranazálně se bolusově aplikuje dávka 300 mg denně. Subkutánní depotní aplikace 25 mg estrogenu zajišťuje po dobu 6 měsíců kontinuální uvolňování dávky odpovídající 50 mg transdermální aplikace. Dávce 2 mg estradiolu perorálně odpovídá 0,625 mg konjugovaného estrogenu perorálně nebo 50 mg estradiolu transdermálně.

Nízkodávkovaná HRT obsahuje poloviční dávky a je jedním z trendů současné klimakterické medicíny. Obecně při terapii začínáme nízkými dávkami.

Aplikační režimy spočívají v podávání estrogenů kontinuálně nebo cyklicky po 21–25 dnů se 7denní přestávkou. Estrogeny mají mitogenní aktivitu pro buňky endometria, proto u žen s dělohou musí být podávány v kombinaci s gestageny. Podávání neoponovaných estrogenů je spojeno s vyšším rizikem vzniku karcinomu endometria. Gestageny jsou podávány kontinuálně nebo sekvenčně 10–12 dní v druhé polovině cyklu.

Volba preparátu by měla brát v úvahu interní stav pacientky. Za nezbytné je považováno mamografické vyšetření před nasazením léčby. Samozřejmostí je gynekologické vyšetření, cytologie hrdla děložního, ultrazvuk malé pánve.

Zcela specifický přístup vyžadují pacientky s anamnézou nádorového onemocnění. IMS (International Menopause Society) nedoporučuje HRT u pacientek, které přežily karcinom prsu a endometria, ale pokud nereaguje klimakterický syndrom u těchto žen na alternativní léčbu, není HRT kontraindikována. Pro podávání HRT u žen s karcinomem ovaria není dosud dostatek informací. Ostatní nádory nejsou ani relativní kontraindikací HRT.

V hormonální terapii pro premenopauzální ženy volíme substituci gestageny, intrauterinní hormonální systém a nízkodávkovou monofázickou kontracepci.

V perimenopauze přecházíme nejprve na gestagenně dominantní kombinovanou sekvenční HRT. Sekvenční podávání gestagenů je spojeno s pravidelným menstruačním krvácením. Při snaze o zachování cyklu se řídíme přáním pacientky, dobou podávání substituční terapie a věkem pacientky. Někdy je za hraniční pro podávání sekvenčních preparátů udáván věk 54 let.

Později, v postmenopauze, přecházíme na kombinovanou kontinuální terapii estrogeny i gestageny. Ta je též lékem volby u postmenopauzálních žen, které dosud HRT neužívaly.

U postmenopauzálních žen, kde již nehrozí projevy akutního klimakterického syndromu, je místo též pro léčbu novým selektivním modulátorem estrogenních receptorů (SERM) raloxifenem, který je užíván k léčbě osteoporózy pro svůj signifikantní pozitivní vliv na kostní denzitu. Má prokazatelný pozitivní vliv na lipidové spektrum a protektivní vliv na tkáň prsní žlázy.

U žen bez dělohy volíme čistě estrogenní preparáty.

Transdermální podání preferujeme při nesnášenlivosti perorální formy, alteraci jaterních funkcí, hypertriglyceridémii, diabetes mellitus, u kuřaček a při stavech po trombózách. Preference je dána vynecháním first-pass efektu perorálního podání a z toho vyplývajícího zatížení jaterní buňky, vyšší biologickou dostupností účinné látky, dosažením dlouhodobě vyrovnaných hladin estrogenů a fyziologického poměru estradiol/estron (1 : 1).

===== Substituce gestageny =====
Perimenopauza je charakterizována relativním nebo absolutním nedostatkem progesteronu. Podáváním gestagenů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu a kontrolovat menstruační cyklus.

Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát, hydroxyprogesteron, dydrogesteron, trimegeston, nomegestrel) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (noretisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron lze užívat v dávce 100 mg 2–3krát denně, dydrogesteron 5–10 mg 2x denně od 17. do 26. dne cyklu, respektive od 11. do 25. dne cyklu. Nejdéle používaný syntetický čistý progestin medroxyprogesteronacetát má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně jedenkrát za 3 měsíce s využitím jeho antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5–10 mg denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2krát denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron nebo lynestrenol, je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů.

Žádoucího antikoncepčního účinku za současné substituce gestagenů lze dosáhnout i denním podáním lynestrenolu nebo aplikací podkožního depotního levonorgestrelu či etenogestrelu.

Nitroděložní hormonální systém

Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem LNG IUS. Klasický antikoncepční účinek nitroděložního tělíska tvaru T je zde obohacen o uvolňování 20 mg levonorgestrelu denně z 19 mm dlouhého rezervoáru ve svislém raménku tělíska. Jeho obsah je 52 mg, což je dávka na 5 let. Levonorgestrel zahušťuje cervikální hlen, snižuje jeho produkci, tím snižuje riziko ascendentně vzniklého pánevního zánětu a zvyšuje antikoncepční účinek. Dále je prokázáno snížení rizika extrauterinní gravidity na 0,02 a snížení výskytu dysmenorey. Z atrofizace endometria logicky vyplývá zkrácení a oslabení menstruace. Pro perimenopauzální ženy je podstatné, že k supresi ovulace by u většiny z nich došlo až od dávky 50 mg levonorgestrelu denně. Z nežádoucích účinků je nutno zmínit přechodné špinění, edémy, bolesti hlavy, citlivost prsů a bolest v podbřišku. Mohou se objevit funkční ovariální cysty, které jsou také kontraindikací užití systému.

===== Nízkodávkovaná hormonální antikoncepce =====
U perimenopauzálních žen bez kontraindikace k podání antikoncepce (kouření, obezita, hypertenze, vrozená prokoagulační porucha) je vhodné použít nízkodávkované monofázické kontracepční preparáty s gestagenní složkou tvořenou gestagenem III. generace (analoga 13-etyl-18,19-dinortestosteronu: desogestrel, gestoden, norgestimát). Tyto preparáty udržují pravidelný cyklus se slabými pseudomenstruacemi, zlepšují projevy klimakterického syndromu a mají protektivní vliv na kostní hmotu.

===== Tibolon =====
Tibolon je syntetický analog steroidů označovaný jako gonadomimetikum nebo tkáňově specifická HRT. V doporučované dávce 2,5 mg denně potlačuje vazomotorické obtíže. Zlepšuje náladu a snižuje míru vaginální atrofie. Působí protektivně na kostní hmotu, a to i v dávce 1,25 mg denně. Neovlivňuje endometrium a redukuje proliferaci epiteliálních buněk prsu. Je lékem volby pro ženy s anamnézou endometriózy a nežádoucích účinků konvenční HRT.

===== Nehormonální terapie =====
Klimakterický syndrom lze léčit i nehormonálně. Užívané prostředky různou měrou zlepšují projevy akutního nedostatku estrogenů, ale nemají většinou vliv na dlouhodobé změny z estrogenního deficitu.

Antihypertenzíva klonidin, metyldopamin a vazodilatans vinpocetin lze úspěšně použít v případech klimakterického syndromu spojeného s hypertenzí a migrenózními bolestmi.

Včelí produkty prokazatelně zlepšují symptomy akutního klimakterického syndromu. Jisté zlepšení přináší též sojové proteiny nebo fytoestrogeny (izoflavonoidy) izolované z ploštičníku nebo červeného jetele.

Reflexní elektroanalgezie, lázeňská léčba a psychofarmaka jsou možnými terapeutickými prvky, které napravují nedostatky v životosprávě a životním stylu bez dostatečné tělesné aktivity.

Rizika a kontraindikace HRT

Jako každý exogenně podávaný prostředek přináší s sebou i HRT jistá rizika a nežádoucí účinky, se kterými je nutno počítat.

Při užívání HRT se může objevit mastodynie a retence tekutin, s estrogeny spojujeme nežádoucí krvácení ze spádu hormonálních hladin, nauzeu, křeče dolních končetin a bolesti hlavy, s gestagenní složkou deprese, anxietu, nadýmání a zvýšení chuti k jídlu.

Dříve uváděné relativní kontraindikace HRT (hypertenze, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, migréna, benigní onemocnění prsu, uterus myomatosus, endometrióza) jsou dnes považovány za obsolentní.

Zůstává pouze několik stavů, kdy je HRT kontraindikována (neléčený karcinom prsu a endometria, aktivní hepatopatie, akutní žilní trombóza a tromboembolizace, krvácení z dělohy nejasného původu), ale po jejich řádném zaléčení nejsou důvodem k odmítnutí substituční terapie, je-li tato indikována.

Karcinom prsu je nejčastější karcinom žen (20 % všech nádorových onemocnění žen), hlavní příčina úmrtí žen středního věku a druhá obecně. Odhad rizika je obtížný vyjma přítomnosti specifických genů (BRCA 1,2). Celoživotní riziko postižení je 8 %. Riziko je přímo úměrné věku, od 1 : 20 000 ve 20 letech k 1 : 26 v 60 letech. Významné je působení estrogenů zejména na nezralou tkáň prsu, která zjednodušeně řečeno dozrává těhotenstvím.

Dlouhodobé užívání HRT (nad 10 let) zvyšuje riziko karcinomu prsu o 10–30 %. Estrogeny zcela jistě nejsou příčinou karcinomu prsu ve smyslu onkogenu, ale mohou být promotorem jeho růstu. Ženy s HRT vykazují poloviční úmrtnost na karcinom prsu oproti neuživatelkám. Je to dáno včasným záchytem nádoru a jeho menší agresivitou.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Brest Cancer uveřejnila v roce 1997 reanalýzu 51 epidemiologických studií. Zjistila RR při užívání do 5 let 1,023/rok užívání, nad 5 let pak RR 1,35. Za 5 let po vysazení HRT nezávisle na délce užívání je RR 1,0. Vliv HRT se snižuje s rostoucím body mass indexem.

Jisté nebezpečí tkví ve snížení senzitivity mamografie uživatelek HRT díky zvýšení denzity prsní tkáně přibližně o 8 %.

Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou je relativní riziko vzniku karcinomu endometria 2,3. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Opozice gestageny a ultrazvukové vyšetření vedou naopak k dokonalé kontrole endometria.

Přes názor, že absolutní čísla případů tromboembolické nemoci(TEN) jsou zanedbatelná, je nutno brát na vědomí studie uvádějící RR od 1,4 do 4,0. Ze studie HERS vyplývá RR 2,89. RR pro TEN při léčbě raloxifenem je 2,49 oproti placebu a 1,00 ve srovnání s ERT či HRT. U pacientek s trombózou v anamnéze je doporučována transdermální HRT.

===== Závěr =====
Při dodržování všech pravidel terapie jednoznačně převažuje profit pacientky z léčby nad případnými vedlejšími účinky. Široká paleta dostupných přípravků HRT (Tab. 2) umožňuje dokonale přizpůsobit terapii individuálním potřebám každé ženy. Důležitá je správná volba dávky estrogenu, typu gestagenu i cesty aplikace. Důraz musí být kladen na dokonalé poučení pacientky, které stejně jako preference její subjektivní spokojenosti před minimálními odlišnostmi metabolických vlivů, vede k dosažení výborné compliance. Ta je cestou k dlouhodobému bezpečnému podávání terapie, které podle současných názorů s sebou přináší další prospěch pro zdraví ženy.

Literatura

1. CALLE, EE., et al. ERT and risk of fatal colon cancer in prospective cohort of postmenopausal women. J National Cancer Institute, 1995, 87, p. 517–523.

2. CARDOZO, L. Urogynecology. London : Churchil Livingstone, 1997, p. 729

3. COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER: Breast cancer and HRT. Lancet, 1997, 350, p. 1047–1059.

4. COLDITZ, GA., et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med, 1987, 316, p. 1105–1110.

5. COLLINS, R., BEALE, CM. The cardioprotective role of HRT – a clinical update. London : Partheon Publishing, 1996, p. 60.

6. DONÁT, J. Hormonální substituční terapie. Hradec Králové : DoMeNa, 1999, s. 192.

7. GRODSTEIN, F., et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996, 335, p. 453–461.

8. GRODSTEIN, F. HRT and cardiovascular risk: the Nurses Health Study. FEMS, Prague 2000.

9. GRODSTEIN, F., STAMPFER, MJ. Selection bias and studies of HRT. European consensus development conference, Montreux, 1996.

10. HERRINGTON, D., et al. Effects of ERT on progression of coronary-artery atherosclerosis. N England J Med, 2000, 343, p. 522–529.

11. HULLEY, S., et al. Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart desease in postmenopausal women. JAMA, 1998, 280, p. 605–613.

12. NANDA, K., et al. HRT and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. 0bstet Gynecol, 1999, 93, p. 880–888.

13. PAGANINI-HILL, A. ERT and Alzheimer disease. BJOG 103, Suppl. 13, 1996, p. 80–86.

14. RIDKER, PM., et al. C-reaktive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med, 2000, 342, p. 836–843.

15. SPEROFF, L., GLASS, HR., KASE, NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Baltimore : Williams and Wilkins, 1994, p. 1029.

16. WHITEHEAD, MI., WHITCROFT, SIJ., HILLARD, TC. An atlas of the Menopause. New York : Partheon Publishing, 1993, p. 93.

e-mail: tfait@vfn.cz